Allergie respiratorie. GESTIONE del paziente

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1 Allergie respiratorie GESTIONE del paziente

2 L allergia respiratoria può essere controllata: Educando il paziente Con programmi educazionali Evitando l allergene Con la profilassi Trattando i sintomi Con i farmaci Modificando la risposta immunologica Con l immunoterapia

3 Allergia respiratoria: gestione integata Allontanamento dell allergene indicato quando possibile Immunoterapia specifica efficacia sicurezza può modificare la storia naturale Farmacoterapia sicurezza efficacia facilità di somministrazione Educazione del paziente sempre indicata 2010 PROGETTO LIBRA 3

4 RAZIONALE SCIENTIFICO DELL APPROCCIO ALLE ALLERGIE RESPIRATORIE Allontanamento dell allergene Allergene A P P R O C C I O IMMUNOTERAPIA SPECIFICA Anti-IgE Linfocita B IL-4 IL-13 IgE IL-5 Linfocita Th2 Eosinofilo A T T O R I Farmacoterapia antistaminici anti leucotrienici, corticosteroidi locali Mastocito Liberazione di mediatori SINTOMI Reference Douglass and O Hehir. Med J Aust 2006; 185:

5 Allergia respiratoria : gestione integrata Allontanamento dell allergene indicato quando possibile Immunoterapia specifica efficacia sicurezza può modificare la storia naturale Farmacoterapia sicurezza efficacia facilità di somministrazione Educazione del paziente sempre indicata 2010 PROGETTO LIBRA 5

6 LA TERAPIA FARMACOLOGICA DELLA RINITE 2010 PROGETTO LIBRA 6

7 FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI PER ALCUNI FARMACI PER LA RINITE ALLERGICA RINITE STAGIONALE RINITE PERENNE** FARMACO ADULTI BAMBINI ADULTI BAMBINI Antistaminico orale A A A A Antistaminico nasale A A A A Antistaminico oculare A A B B Steroide nasale A A A A Steroide orale A B B B Steroide i.m. A B B B Cromone nasale A A A B Cromone oculare A A B B NAAGA oculare B C C C Decongestionante nasale C C* C C* Decongestionante orale A Decongestionante orale + antih1 A B* B B* Anticolinergico A A * > 12 ANNI ** Generalmente studi < 4 settimane ARIA PROGETTO LIBRA 7

8 Terapia farmacologica RACCOMANDAZIONI GENERALI Nel trattamento della rinite allergica occorre tenere conto della severità e durata dei sintomi, delle preferenze del paziente, dell efficacia e dei costi dei trattamenti disponibili. Si consiglia sempre una strategia di trattamento a gradini, basata sulla severità e durata del disturbo. Non tutti i pazienti con rinite moderata/severa raggiungono il controllo dei sintomi, nonostante la terapia ottimale. La rinite allergica non completamente controllabile dalla terapia rientra nelle Severe Chronic Upper Airways Disease(SCUAD). Il trattamento deve essere personalizzato per ogni singolo paziente. ARIA, Allergy PROGETTO LIBRA

9 Trattamento della rinite allergica ARIA -Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma Lieve intermittente Moderatagrave intermittente Lieve persistente Moderatagrave persistente Antileucotrienico(se coesiste asma) Steroide nasale Cromoni Antistaminico non sedativo orale o locale Decongestionante nasale (<10 giorni e sopra i 12 anni) (o decongestionante orale) Allontanamento di allergeni e irritanti Immunoterapia

10 Terapia farmacologica RACCOMANDAZIONI GENERALI Gli antistaminici orali o topici di seconda generazione sono raccomandati per il trattamento della rinite e della congiuntivite in adulti e bambini. Gli antistaminici di prima generazione non sono raccomandati. Gli antistaminici topici sono raccomandati per il trattamento della congiuntivite allergica. Gli steroidi nasali sono raccomandati per il trattamento della rinite allergica in adulti e bambini; sono i farmaci più efficaci nella rinite allergica. ARIA, PROGETTO LIBRA 10

11 Terapia farmacologica RACCOMANDAZIONI GENERALI Gli steroidi depot non sono raccomandati. Gli steroidi sistemici non devono essere utilizzati per periodi lunghi per motivi di sicurezza. I cromoni possono essere usati per il trattamento della rinite e della congiuntivite allergica, ma la loro efficacia è modesta. Gli antileucotrienici sono efficaci nella rinite allergica. L ipratropio può essere utilizzato per trattare la rinorrea, se questa è importante. I decongestionanti topici possono essere usati (sopra i 12 anni), solo per brevi periodi, se l ostruzione nasale è molto severa ARIA, PROGETTO LIBRA 11

12 TRATTAMENTI FARMACOLOGICI Gli antistaminici di II generazione sono efficaci su rinorrea, starnuti e prurito. Alcuni di essi possiedono attività antinfiammatorie e agiscono in parte anche sull ostruzione. Nayak, Allergy 2001; Wilson, Allergy 2002; Simons, JACI 2003; Potter, Allergy 2003; Hore, Clin Exp Allergy 2005 I corticosteroidi nasali sono efficaci sull ostruzione. Il massimo effetto richiede ore, ma possono agire sui sintomi già a partire dalle 12 ore circa. Jen, Ann Allergy Asthma Immunol 2000; Denkewicz, JACI 2003 I più recenti corticosteroidi nasali (mometasone furoato e fluticasone furoato) hanno mostrato di poter migliorare anche gli eventuali sintomi oculari concomitanti. Kaiser et al. JACI 2007;119. Bielory Ann Allergy PROGETTO LIBRA 12

13 LAVAGGIO NASALE Le irrigazioni nasali saline svolgono un importante ruolo nel ridurre l ostruzione nasale, le secrezioni muco-purulente e, grazie al meccanismo di detersione, facilitano il ripristino della clearance muco-ciliare. La detersione delle cavità nasali rappresenta un punto fondamentale nell iter terapeutico della patologia nasale ed in particolare nelle EAACI Position Paper on Rhinosinusitis 2008 forme infettive (rinoadenoiditi, rinosinusiti, poliposi nasale con sovrapposizione batterica o micotica ecc.), allergiche, vasomotorie (NARES NARESMA ecc), atrofiche e nel postoperatorio Attualmente svariati sono i sistemi utilizzati in ambito terapeutico con lo scopo di detergere le cavità nasali (gocce, spray, nebulizzazioni mediante l utilizzo di appositi devices, irrigazioni-docce nasali, ecc), così come varie sono le soluzioni utilizzate per tale trattamento (saline isotoniche, ipertoniche, con aggiunta di rame, manganese, zolfo, acido ialuronico, ecc). Gelardi M et al. J Biol Regul Homeost Agents PROGETTO LIBRA 13

14 Raccomandazioni 1- I pazienti con rinite persistente dovrebbero essere studiati dal punto di vista asmatico 2- Nei pazienti con asma persistente dovrebbe essere valutata la eventuale rinite concomitante 3- La strategia ideale dovrebbe associare il trattamento delle vie aeree superiori e inferiori cercando di ottimizzare efficacia e sicurezza

15 LA TERAPIA FARMACOLOGICA DELL ASMA 2010 PROGETTO LIBRA 15

16 APPROCCIO PROGRESSIVO ALLA TERAPIA DELL ASMA STEP 1 STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5 Opzione principale Altre opzioni (in ordine decrescente di efficacia) β 2 -agonisti a breve azione al bisogno Scegliere uno: CSI a bassa dose Anti-leucotrieni * Cromoni Scegliere uno: CSI a bassa dose + LABA CSI a bassa dose + anti-leucotrieni * CSI a dose medio-alta Aggiungere 1 o più: CSI a media dose + LABA Anti-leucotrieni Teofilline-LR Aggiungere in progressione: CSI a alta dose + LABA Anti-leucotrieni Anti-IgE (omalizumab)** Teofilline-LR CS orali β 2 -agonisti a rapida azione al bisogno *** Programma personalizzato di educazione Controllo ambientale, Immunoterapia specifica, Trattamento delle comorbilità CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β 2 -agonisti; LR = a lento rilascio * i pazienti con asma e rinite rispondono bene agli anti-leucotrieni ** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 30 e 1300 U/ml *** la combinazione Budesonide/Formoterolo al bisogno può essere usata nell ambito della strategia SMART 2010 PROGETTO LIBRA 16

17 Stabilire piani per il trattamento a lungo termine dell asma La scelta del trattamento nel paziente alla prima osservazione dovrebbe essere guidata da: Gravità dell asma è suggerito di iniziare con lo step 2 o 3: mentre il controllo a lungo termine può non essere differente iniziando la terapia con step 2 o 3, si può ottenere un più rapido raggiungimento del controllo iniziando con lo step 3 Considerazioni relative all efficacia e agli effetti collaterali Valutazione della aderenza del paziente al piano di trattamento Valutazione e trattamento delle comorbilità e/o fattori aggravanti 2010 PROGETTO LIBRA 17

18 Stabilire piani per il trattamento a lungo termine dell asma La revisione del trattamento nel paziente già in terapia dovrebbe: Essere guidata dal livello di controllo ottenuto Essere condotta cambiando step (sia in step-up che in step-down) o scegliendo opzioni diverse all interno dello stesso step Rivalutare le comorbilità e/o i fattori aggravanti Considerare l aderenza del paziente al piano di trattamento e la modalità di assunzione dei farmaci 2010 PROGETTO LIBRA 18

19 Steroidi nell asma L efficacia terapeutica degli steroidi inalatori è relativa al periodo d uso, non esiste un documentato effetto long lasting

20 Allergia respiratoria : gestione integrata Allontanamento dell allergene indicato quando possibile Immunoterapia specifica efficacia sicurezza può modificare la storia naturale Farmacoterapia sicurezza efficacia facilità di somministrazione Educazione del paziente sempre indicata 2010 PROGETTO LIBRA 20

21 Immunoterapia specifica Allergen ImmunoTherapy (AIT) È una terapia preparata con estratti allergenici che vengono somministrati, per via iniettivaonon iniettiva, a dosi scalari progressivamente crescenti, al fine di ottenere una riduzione della sensibilità del paziente verso uno specifico allergene

22 VIE DI SOMMINISTRAZIONE DELL ITS INIETTIVA (SCIT) NON INIETTIVA NASALE BRONCHIALE ORALE TRANSDERMICA SUBLINGUALE (SLIT)

23 INDICAZIONI AIT Sindromi allergiche respiratorie da allergeni inalatori sostenute da reazioni IgE mediate (Rinite ed Asma) Allergia veleno di imenotteri Diagnosi eziologica certa documentata con test cutanei e/o sierologici Severità dei sintomi

24 Indicazioni dell Immunoterapia? Lieve Intermittente Moderata/Grave intermittente Lieve persistente Moderata/Grave persistente RINITE ALLERGICA IMMUNOTERAPIA ASMA Intermittente Lieve Moderato X Severo

25 INDICAZIONE AIT Individuazione di altri fattori scatenanti Correlazione clinica tra sensibilizzazione allergica, esposizione e comparsa dei sintomi Risposta alla terapia farmacologica e alla prevenzione ambientale Disponibilità di estratti di elevata qualità e standardizzati

26 INDICAZIONE AIT Allergeni per i quali sia stata riconosciuta l efficacia dei vaccini ( pollini, acari, gatto, alternaria) Fattori socio - economici Assenza di controindicazioni

27 Valle D Aosta Indiretto Parziale 50 % adulti 100% bambini Piemonte Diretto Parziale 50 % Lombardia e Trentino Diretto 100 % Veneto e Campania in discussione Friuli rimborso indiretto di 50,00 Emilia diretto: Piacenza 100% solo x asma Modena 50% Toscana Diretto 100 % Solo per Grazax e Latex Puglia Indiretto 100 % solo x redditi < Basilicata indiretto Attraverso modulo speciale Calabria indiretto 100% solo le asl di Crotone Sicilia Indiretto 100 % Palermo solo per l asma Altre province anche rinite

28 CONTROINDICAZIONI AIT Gravi malattie a patogenesi immunologica Asma grave o non controllato Trattamento con beta bloccanti (solo per la SCIT) Gravi malattie a patogenesi extraimmunologica Precedenti reazioni sistemiche in seguito alla somministrazione di vaccino

29 CRITERI GENERALI AIT Età superiore ai 5 anni Fase iniziale di insorgenza dei sintomi (i benefici dell AIT sono tanto maggiori e duraturi quanto prima viene istituita) L AIT deve essere protratta per più anni consecutivi ( almeno 3-4 anni )

30 ... Prima si inizia Età della collaborazione!! Capacità di trattenere le gocce in bocca per almeno 2 minuti per la SLIT Accettazione della iniezione per la SCIT

31 CRITERI GENERALI AIT La prescrizione dell ITS deve essere sempre fatta da uno specialista allergologo o da un medico esperto in allergologia ITS preparata con estratti allergenici singoli Miscele consentite solo per allergeni appartenenti ad una stessa famiglia In caso di sensibilizzazioni multiple possono essere somministrati due diversi estratti

32 Modalità di somministrazione PRESTAGIONALE PRECOSTAGIONALE PERENNE SCHEMA NORMALE SCHEMI RAPIDI SCHEMI ULTRA RAPIDI Per la SLIT SWALLOW SPIT

33 Quali Consigli pratici -SLIT Applicare le gocce direttamente sotto la lingua Assumere il vaccino lontano dai pasti Dopo l assunzione, non mangiare, bere, masticare gomme o lavare i denti per almeno 30 minuti Trattenere l estratto sotto la lingua per almeno 2-3 minuti Non assumere temporaneamente se lesioni orali Realizzare un filo diretto con il paziente Programmare dei controlli periodici Informare sulla comparsa di eventuali effetti collaterali locali

34 EFFETTI COLLATERALI SLIT Prurito nella sede di applicazione Edema sottolinguale Edema del labbro e della lingua Prurito in gola Disturbi gastroenterici Cefalea Riacutizzazione della sintomatologia Sintomi sistemici

35 CONTROINDICAZIONI MOMENTANEE MALATTIE FEBBRILI INTERCORRENTI SINTOMI GASTROENTERICI (VOMITO e/o DIARREA) ESTRAZIONI DENTARIE O ALTRI INTERVENTI AL CAVO ORALE STOMATITI ESTESE ASMA NON CONTROLLATA VACCINAZIONI OBBLIGATORIE O FACOLTATIVE

36 Gestione degli effetti collaterali in corso di SLIT

37 SINTOMI ORALI MIGLIORAMENTO SPONTANEO DISTURBI ALL AUMENTO DELLA DOSE CONTINUA SLIT SENZA CAMBIAMENTI VALUTARE LA GRAVITA DEI SINTOMI ED IL TEMPO DI COMPARSA RISPETTO ALLA SOMMINISTRAZIONE DELL ESTRATTO SE SINTOMI LIEVO O DI BREVE DURATA CONTINUARE CON LO SCHEMA STANDARD SE I SINTOMI SONO INTENSI CONTINUARE CON LA DOSE PRECEDENTEMENTE TOLLERATA PER ALCUNI GIORNI ED IN SEGUITO INCREMENTARE LENTAMENTE SE NON APPAIONO UTERIORI REAZIONI CONTINUARE CON LO SCHEMA STANDARD SE ULTERIORI REAZIONI PROCEDERE AL MANTENIMENTO CON LA DOSE PRECEDENTEMENTE TOLLERATA

38 SINTOMI GASTROINTESTINALI DISTURBI ALL AUMENTARE DELLA DOSE MIGLIORAMENTO SPONTANEO CONTINUARE SLIT SENZA MODIFICHE DI SCHEMA VALUTARE LA SEVERITA DEI SINTOMI ED IL TEMPO DI COMPARSA RISPETTO ALLA DOSE SOMMINISTRATA SE SINTOMI DURANTE LA FASE INIZIALE TORNARE ALLA DOSE PRECEDENTEMENTE TOLLERATA,IN SEGUITO INCREMENTARE MOLTO LENTAMENTE SE SINTOMI DURANTE LA FASE DI MANTENIMENTO FRAZIONARE LA DOSE IN 2 VOLTE MATTINA E SERA IN ASSENZA DI SINTOMI CONTINUARE CON LO SCHEMA ABITUALE SE REAZIONI FRAZIONARE LA DOSE MATTINA E SERA IN ASSENZA DI SINTOMI CONTINUARE CON LO SCHEMA FRAZIONATO SE REAZIONI PASSARE A SCHEMA SPIT IN ASSENZA DI SINTOMI CONTINUARE CON LO SCHEMA FRAZIONATO SE REAZIONI PASSARE A SCHEMA SPIT

39 SINTOMI SISTEMICI RINITE - ASMA MIGLIORAMENTO SPONTANEO DISTURBI ALL AUMENTO DELLA DOSE CONTINUA SLIT RIPETENDO LA DOSE PRECEDENTEMENTE TOLLERATA E POI PROCEDERE CON LO SCHEMA NORMALE SE NON SI RIPRESENTANO ULTERIORI SINTOMI CONTINUARE CON LO SCHEMA STANDARD VALUTARE LA GRAVITA DEI SINTOMI ED IL TEMPO DI COMPARSA RISPETTO ALLA SOMMINISTRAZIONE DELL ESTRATTO SE SINTOMI DI NUOVO RIVEDERE SE LA TERAPIA FARMACOLOGICA IN ATTO E ADEGUATA ALLO STADIO DI MALATTIA SE NON APPAIONO UTERIORI REAZIONI CONTINUARE CON LO SCHEMA STANDARD SE ULTERIORI REAZIONI PROCEDERE AL MANTENIMENTO CON LA DOSE PRECEDENTEMENTE TOLLERATA ED AUMENTARE DOPO UN ADEGUATO PERIODO DI CURA N.B. SE ASMA INTERROMPERE MOMENTANEAMENTE LA SLIT TERAPIA FARMACOLOGICA

40 AIT : QUESTIONI APERTE Estratti allergenici Meccanismo d azione Formulazioni Dosaggio Efficacia Capacità di modificare la storia naturale Sicurezza

41 Estratti allergenici Sono ottenuti dalle fonti allergeniche (pollini, acari, insetti, alimenti, ecc.) mediante procedure di estrazione in tamponi acquosi. Tali fonti devono essere certificate e valutate come riproducibili nel tempo

42 Estratti allergenici Gli estratti allergenici sono miscele complesse di molecole, principalmente proteine e glicoproteine, la cui attività biologica può dipendere dalla varietà o ceppo dell organismo utilizzato come materia prima, dalle parti strutturali di esso utilizzate per preparare l estratto, nonché da diversi parametri che ne condizionano lo sviluppo e la crescita: condizioni climatologiche e pedologiche durante la crescita della pianta, condizioni di coltura dell acaro o del fungo, eccetera.

43 Estratti allergenici È molto importante portare a termine un rigoroso processo di produzione standardizzata degli estratti utilizzati a fini della diagnosi e terapia, per poter così garantire un attività biologica uniforme nei diversi lotti di estratto che derivino dalla stessa materia prima e conoscere con esattezza, in ogni momento, l attività biologica utilizzata nella pratica clinica.

44 Estratti Allergenici Caratteristiche degli Estatti Allergenici: Gli Estratti Allergenici Grezzi contengono: > gli allergeni responsabili della sensibilizzazione, > sostanze dotate di attività irritante primaria

45 Estratti Allergenici I componenti allergenici di un estratto vengono distinti in: Allergeni Maggiori (quelli verso i quali >50% dei pazienti presenta IgE specifiche leganti), Allergeni minori

46 Regolamentazione degli estratti allergenici: stato dell arte Linee guida: Note for guidance on allergen products (EMA) 1 under revision 2 Monograph on allergen products (European Pharmacopoeia) 3 under revision 1 European Medicines Evaluation Agency. Note for guidance on allergen products.1996, London, CPMP/BWP/243/96 2 European Medicines Evaluation Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). EMEA/CHMP/BWP/304831/2007 for approval 3 Monograph on allergen products. In: European Pharmacopoeia, 3rd ed. Strasbourg: Council of Europe 1997.p.1063

47 Nella Comunità Europea gli allergeni sono stati definiti immunological medicinal products (Directive 2001/83/EC, medicinal product for human use) Il decreto legislativo del 24 aprile 2006, n. 219-attuazione della direttiva 2001/83/EC (e successive modifiche) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonché della direttiva 2003/94/EC (GU n.142 del 21/6/2006- Suppl Ordinario n.153) -definisce gli allergeni medicinali Tutti i prodotti per la diagnosi in vivoe per l immunoterapia specifica dovrebbero pertanto essere soggetti a procedure di autorizzazione per l immissione in commercio

48 Estratti Allergenici La Standardizzazione può essere fatta: Biologicamente : la potenza dell estratto è comparata alla risposta cutanea ottenuta in una popolazione di controllo; Immunologicamente : la potenza dell estratto è basata sulla RAST-inibizione usando un pool di sieri standard.

49 Estratti Allergenici Sono in uso diverse unità di misura: Protein nitrogen units(pnu- world wide) Allergy unit(au-u.s.fda) Bioequivalent allergy unit(bau) Biologic units(bu- Europe) International unit (IU- WHO) Index of reactivity (IR- Europe) Specific treatment unit (STU) Activity Units by RAST (AUR- Europe)

50 In -House Reference Preparation (IHRP) É uno standard interno (specifico di ciascuna Azienda) verso il quale tutti i lotti dello stesso estratto allergenico dovrebbero essere confrontati e standardizzati Deve essere preparata con lo stesso processo di produzione correntemente in uso La stabilità e le condizioni di conservazione devono essere state definite mediante test sperimentali Deve essere titolata in Unità di Attività Biologica

51 Estratti Allergenici Gli estratti allergenici : Possono essere usati come estratti nativi o modificati chimicamente (allergoidi) Possono essere o meno adsorbiti su diversi carrier Possono essere usati da soli o come miscele di allergeni Possono contenere diversi eccipienti

52 Estratti Allergenici vengono preparati dalle varie industrie con procedure differenti, per cui tra essi non vi è uniformità qualitativa e quantitativa; la misurazione della loro potenza (titolazione) è propria di ciascuna ditta produttrice e non può essere comparabile con quella di estratti dello stesso allergene prodotti da altre industrie;

53 Estratti Allergenici The quality of the allergen vaccine is critical for both diagnosis and treatment. Where possible, standardized vaccines of known potency and shelf-life should be used. ARIA 2008

54 Estratti Allergenici The major allergen(s) content in micrograms per ml (μg/ml) is provided for most products. Standardized allergen extracts should be preferred for allergy diagnosis and therapy.

55 European allergen extract units and potency: review of available information Larenas, Cox L et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2008 the quality of allergen extracts depend on antigen composition, allergen extract purification, stability and overall potency.. As a consequence, the comparison of allergen extracts of different companies is of limited use

56 Prodotti per AIT Per AIT i prodotti possono essere estratti naturali non modificati o prodotti modificati chimicamente (allergoidi) e/o adsorbiti su differenti carriers:» Vaccini Acquosi» Vaccini Depot (Tirosina, idrossido di alluminio)» Vaccini modificati (Allergoidi)» Vaccini contenenti miscele di estratti

57 AIT : QUESTIONI APERTE Estratti allergenici Meccanismo d azione Formulazioni Dosaggio Efficacia Capacità di modificare la storia naturale Sicurezza

58 Meccanismo di azione dell ITS I meccanismi d azione si esplicano essenzialmente mediante l interazione e l influenza su tre elementi della cascata allergica: 1 Gli anticorpi circolanti: 2 Le cellule effettrici infiammatorie 3 I linfociti

59 Anticorpi circolanti Durante un ciclo di ITS sottocutanea la concentrazione di IgE specifiche presenta un iniziale aumento, per poi decrescere a valori prossimi a quelli basali. Questi effetti sono accompagnatidaunincrementodiigg 4 eiga. È stato dimostrato che l ITS per pollini provoca una diminuzione delle IgE durante la stagione pollinica (quando cioè, questi anticorpi, raggiungono il picco di produzione nei soggetti allergici non trattati).

60 MODIFICAZIONI IgE Inizio ITS: incremento IgE specifiche(effetto booster ) Dopo 6 mesi: rinormalizzazione valori IgE specifiche Dopo periodo > 1 anno: calo (non sempre presente) delle IgE specifiche Questo meccanismo ha perso di considerazione negli ultimi anni perché la riduzione delle IgE è tardiva, contenuta e non sempre presente

61 MODIFICAZIONI IgG I fase: incremento dei livelli di tutte le sottoclassi II fase: riduzione delle IgG2, IgG3 ed aumento dei livelli delle IgG4 specifiche ed in parte delle IgG1 L incremento dei livelli sierici di IgG4 ( Ab bloccanti ) è correlato con il miglioramento clinico Wachholz PA, et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol L incremento dei livelli sierici di IgG4 ( Ab bloccanti ) : è soprattuttoil-10-dipendente -blocca il rilascio di istamina allergene-dipendente ed IgE-indotto dai basofili - IgG4 per il veleno di imenotteri correla con la protezione da successive punture Nouri- Aria KT et al. J Immunol et al. Allergy 1989 Muller UR

62 MODIFICAZIONI IgA Nei soggetti sani la risposta immune a Der p1 provoca l incremento dei livelli di IgA specifiche (insieme alle IgG4 e meno alle IgG1) dopo ITS con acari si osserva un aumento dei livelli di IgA specifiche (con IgG4 e IgG1) e il TGF-betaad indurre la produzione di IgA (prodotto soprattutto dalle cosiddette cellule Th3) Jutel M et al. Eur J Immunol 2003

63 Le cellule effettrici infiammatorie In numerosi studi è stato dimostrato che l ITS praticata per via sottocutanea agisce riducendo il reclutamento ed inibendo l attivazione, di mastociti, basofili ed eosinofili Riduzione delle molecole di adesione VCAM-4 sulle mucose accompagnato da una riduzione diil-4eil-13

64 Basofili, mastcellule, eosinofili Grass pollen immunotherapy inhibits seasonal increases in basophilsin the nasal epithelium Wilson et al.clin Exp All 2001 Dopo ITS: decremento della migrazione transepiteliale delle mastcellule durante la rinite solo nei pazienti responders al trattamento -la loro riduzione è proporzionale al miglioramento dei parametri clinici In modelli murini, l iniezione sottocutanea di peptidi allergenici down-regola le risposte delle mast-cellule BentleyAMetal.JACI1992;TreterSetal.CellImmunol2003 Dopo ITS: minore incremento del numero di eosinofili nel liquido di lavaggio nasale dopo test di scatenamento nasale e la riduzione del numero di eosinofili proporzionale alla dose di mantenimento raggiunta - minore incremento della reattività bronchiale all istamina e del numero di eosinofili ed ECP nel BAL durante il picco pollinico nei pollinosici L ITS previene il priming della adesione eosinofila durante la stagione pollinica negli asmatici allergici alla betulla FurinMJetal.JACI1991; RakSetal.JACI1988;Hakanssonetal.JACI1997

65 Linfociti Switch del profilo citochinico da T H 2 CD4 + a T H1 CD4 + con riduzione di IL-4,IL-13, IL-5 e IL-9ed incremento di IF-γe IL-12(forti induttori di risposte T H1 ) Emergenza di una popolazione linfocitaria di linfociti T- regcd4 + CD25 + che producono IL-10, TGF-beta La IL-10 e il TGF-beta hanno molteplici azioni:

66 IL-10: azioni sulle cellule del S.I. APC T Reg cells Eosinophil B cell Switch isotipico rapporto IgG4/IgE IL-10 Mast cell Th2-Th1 Induce la proliferazione delle T reg (loop autocrino) T Reg cells Basophils

67 TGF-beta: azioni sulle cellule del S.I. T Reg cells Cellule B Langerhans TGF-beta Th2-Th1 Induce la proliferazione delle T reg T Reg cells Th17

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70 Modificazioni immunologiche in corso di ITS: Una visione di insieme Akdis

71 SLIT: meccanismo d azione Frati F et al 2007 Moingeon P. et al 2006

72 Anatomia area orale:stazioni linfatiche

73 Anatomia area orale:stazioni linfatiche

74 Mucosa Orale & SLIT Immune mechanisms of allergen specific sublingual immunotherapy P.Moingeon, T.Batard, R.Fadel, F.Frati, J.Sieberg, L.Van Overtvelt Rationale of T reg effect

75 Presentazione dell allergene al linfonodo area periorale

76 Presentazione dell allergene al linfonodo area periorale

77 Immune mechanisms of allergen specific sublingual immunotherapy P.Moingeon, T.Batard, R.Fadel, F.Frati, et al Allergy 2006 IL-4 IL-13 B cell IgE IL-3 / IL-4 IL-5 Mastocita Eosinofilo Istamina Triptase PGD2 Citochine Leucotrieni Th2 Inibizione IL-5 / IL-13 IL-4 / IL-13 Basofilo Proteine Basiche Citochine Leucotrieni MCH TCR Th0 TReg IL-10 Istamina Citochine Leucotrieni Th1 Inibizione TGF b B cell IgG IgA

78 La mucosa orale una sede idonea per attivare meccanismi di desensibilizzazione No Mastociti & Eosinofili > durante i sintomi a livello della mucosa orale. Sintomo orale = No reazione allergica

79 IMMUNODEVIATION Allergen From SLIT or SCIT Allergen IMMUNOTOLERANCE CD 8 IL 12 IL 18 Th3 TR1 Treg Th1 TGF-b NK B cell IL 4 IL 13 Th2 IL 10 IL 10 IgE IL 3 IL 4 IL 5 IL 5 IL 13 IL 4 IL 13 B cell Mastcell Eosinophil Basophil Allergic diseases IgG4 IgA

80 Meccanismo d azione La patogenesi delle allergie coinvolge tutte le cellule del Sistema Immune con la contemporanea cooperazione di più meccanismi Ruolo centrale delle alterazioni della tolleranza periferica nei soggetti atopici L ITS agisce attraverso un complesso network di modificazioni delle risposte immunologiche Maggiori conoscenze sulla flogosi allergica potranno fornire nuovi target e strategie terapeutiche per la cura delle patologie allergiche

81 AIT : QUESTIONI APERTE Estratti allergenici Meccanismo d azione Formulazioni Dosaggio Efficacia Capacità di modificare la storia naturale Sicurezza

82 Formulazioni SLIT

83 I prodotti per la AIT si differenziano: Per formulazione farmaceutica Gocce (contagocce o dosatore) Compresse (diverse per solubilità) Flaconi multidose o monodose Per gli eccipienti Per gli adiuvanti Per la manipolazione chimica degli allergeni (estratti nativi o allergoidi) Per il carrier Per il contenuto di allergeni

84 Le diverse formulazioni di SLIT possono avere influenze diverse sull assorbimento dell allergene per via sublinguale

85 AIT : QUESTIONI APERTE Estratti allergenici Meccanismo d azione Formulazioni Dosaggio Efficacia Capacità di modificare la storia naturale Sicurezza

86 Dosaggio SLIT? 86

87 E razionale parlare di alte e basse dosi e confrontare prodotti così diversi?

88 E razionale parlare di alte e basse dosi e confrontare prodotti così diversi? Vaccini Formulazione Confezione Eccipienti Induzione SLITone Flaconcini monodose Flaconi in materiale plastico Glicerina Cloruro di sodio Disodio difosfato Monosodio fosfato Idrossido di sodio Cloruro di idrogeno Aqua Cloruro di sodio Staloral Spray Flacone in SI Allergovac Sublingual Lais dosatore Flacone multidose con contagogge Compresse O gocce vetro Flacone in vetro Compresse o gocce in flaconi vetro Glicerolo Aqua Cloruro di sodio Glicerolo Fenolo Acqua Lattosio Cellulosa Silicio magnesio Grazax Oral tablet liofilizzato Gelatina Mannitolo Sodio idrossido NO Si SI SI

89 E razionale parlare di alte e basse dosi? SI!! Ma solo nell ambito dello stesso prodotto NON tra prodotti differenti

90 Studi registrativi Tipo di Studio Obiettivo dello studio Esempio Fase 1 Farmacologia nell uomo Fase 2 Studi terapeutici esplorativi Fase 3 Studi confirmatori Farmacodinamica Farmacocinetica Metabilisma Interazioni Prima stima attività Attività farmacologica sulla principale indicazione Dose ranging Approcci metodologici per studi successivi Efficacia clinica (conferma) Sicurezza Rapporto rischio benefici a fini regolatori Conferma su ampi numeri del rapporto dose / effetto Dose Tollerabilità Studi di farmacocinetica / dinamica studi su pochi pazienti ben selezionati Cicli terapeutici brevi Uso markers surrogati Studi dose risposta Efficacia su grandi numeri Sicurezza su grandi numeri DBPCs / Randomizzazione Studi di mortalità / morbilità Fase 4 Fase terapeutica valutazioni rischio / beneficio su particolari popolazioni Ampi profili sicurezza Studio delle rare reazioni avverse Efficacia a confronto Ricerca altri end points Studi su larga scala Studi Mortalità Morbilità Farmacoeconomia

91 SLIT efficacia dose dipendente 25 μg Miglioramento rispetto al placebo % p IR 300 IR 500 IR

92 SLIT efficacia dose dipendente 15 μg Fase II dose ranging

93 Parlare di alte e basse dosi ha poco senso per Motivazioni Tecnico-Farmaceutiche I vaccini estrattivi differiscono tra loro per procedura di preparazione, purificazione e standardizzazione Motivazione Farmacocinetica I vaccini estrattivi sublinguali differiscono per formulazione, composizione e veicolazione Motivazione clinica La meta-analisi più recente sulla SLIT (Radulovic, Calderon) dimostra che NON esiste una correlazione tra dose dichiarata di allergene maggioritario standardizzato ed entità dell efficacia clinica.

94 I prodotti per la SLIT si differenziano : Per formulazione farmaceutica Per gli eccipienti Per le modalità estrattive degli allergeni Per la manipolazione chimica degli allergeni Per le modalità di standardizzazione Il concetto di dose-risposta è valido nell ambito di uno specifico prodotto non tra prodotti diversi

95 Più che di alte o basse dosi si dovrebbe parlare di : Dose efficace

96 AIT : QUESTIONI APERTE Estratti allergenici Meccanismo d azione Formulazioni Dosaggio Efficacia Capacità di modificare la storia naturale Sicurezza

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98 SLIT : Efficacia Opinioni di esperti Position Paper OMS Medicina basata Sulla EBM Studi Registrativi Position Paper WAO LINEE GUIDA GINA ARIA PRACTALL

99 Efficacia 1998 L Immunoterapia Specifica consiste nella somministrazione al soggetto allergico di dosi crescenti di allergene,fino a raggiungere una dose tale da ridurre i sintomi dovuti alla esposizione con l allergene causale E efficace (SCIT e SLIT) nella patologia respiratoria di tipo allergico (Asma e Rinite) La risposta e specifica nei confronti dell allergene somministrato L immunoterapia specifica puo essere associata a tutti i farmaci per la cura di dette patologie

100 SLIT : Efficacia Opinioni di esperti Position Paper OMS Medicina basata Sulla EBM Studi Registrativi Position Paper WAO LINEE GUIDA GINA ARIA PRACTALL