FARMACODINAMICA. L'effetto del farmaco è la conseguenza della sua interazione con il proprio bersaglio molecolare meccanismo d'azione specifico

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1 FARMACODINAMICA L'effetto del farmaco è la conseguenza della sua interazione con il proprio bersaglio molecolare meccanismo d'azione specifico L'effetto può essere studiato in vitro o in vivo

2 Relazione dose-risposta

3 FARMACODINAMICA L effetto del farmaco dipende dalla dose In generale all aumentare della dose aumenta l effetto fino a raggiungere un massimo

4 Necessità di stabilire la dose che dà l effetto terapeutico senza produrre effetti tossici collaterali Si metteno in relazione le dosi con le risposte creando delle curve Queste permettono di identificare la dose soglia, le dosi che danno l effetto massimo, le dosi comprese tra questi due intervalli e la ED50, la dose che da il 50% dell'effetto massimo

5 Relazione dose-risposta Gli effetti dei farmaci sono variabili La risposta si basa su parametri statistici 2 tipi di curve dose risposta Graduali Quantali (tutto o nulla)

6 Endpoint dell Effetto Graduali Quantali scala continua ( dose, effetto) si misura una singola risposta biologica mette in relazione la dose con l intensità dell effetto effetto farmacologico tutto o nulla si misura su popolazioni mette in relazione la dose con la frequenza dell effetto

7 Curve Graduali misurano l entità media della risposta in funzione della dose

8 Curve graduali Effetto massimo % dell effetto massimo EC 50 Concentrazione del farmaco che elicita il 50% dell'effetto massimo EC 50 [farmaco mg]

9 Curva Log dose-effetto in grafico semi-logaritmico % dell effetto massimo EC 50 [farmaco]

10 Metodo per determinare EC 50 Grafico semi-logaritmico % dell effetto massimo 50 Lineare tra 16 e 84% 16

11 L analisi delle curve dose-risposta permette di: Identificare la dose terapeutica Paragonare la potenza relativa e l efficacia di farmaci che danno lo stesso effetto farmacologico

12 Curve quantali tutto o nulla misurano la percentuale degli individui di una popolazione che rispondono al farmaco > dose soglia In funzione della dose e NON della grandezza dell effetto

13 I modelli dose-risposta quantali si basano sulla distribuzione normale delle variabili biologiche Distribuzione del peso nella popolazione Numero di pazienti Peso

14 Distribuzioni gaussiane di valori di popolazioni che differiscono per media (µ) e deviazione standard (σ)

15 I modelli dose-risposta quantali si basano sulla distribuzione normale delle variabili biologiche media Risposta media Frequenza/ score Parametro (es. peso corporeo, risposta al farmaco)

16 Curve quantali - cumulative Dose Responder Cumulativo %

17 Curve quantali Curve dose-effetto normali ED 50 % dei soggetti Dose soglia a cui rispondono i soggetti

18 Curve quantali - cumulative Dose Responder Cumulativo %

19 Curve quantali Curve dose-effetto cumulative % cumulativa Dose

20 IN UN GRAFICO SEMI- LOGARITMICO Effetto terapeutico % degli individui che rispondono Dose necessaria per produrre l'effetto terapeutico nel 50% della popolazione EC50 Log della concentrazione plasmatica

21 I modelli dose-risposta quantali si basano sulla distribuzione normale delle variabili biologiche

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23 Probit (probability unit) la risposta sull asse delle ordinate viene posta in termini di unità di deviazioni standard + o - la ED 50 o NED (Normal Equivalent Deviates) Le risposte che corrispondono al valore di ED 50 hanno valore di NED pari a 0 le risposte che corrispondono al valore di ED 16 hanno valore di NED pari a -1 Le risposte che corrispondono al valore di ED 84, hanno valore di NED pari a +1 Probit (P) = NED (P)+5

24 L asse della % della risposta viene trasformata in probit

25 Tabella per la trasformazione delle percentuali in probit

26 Effetti collaterali - tossici I farmaci possono avere, oltre all effetto desiderato, effetti collaterali o effetti tossici I farmaci possono essere considerati sicuri se la curva dose-effetto tossico si pone a destra e lontano dalla curva dose-effetto desiderato La sicurezza si esprime in termini di Indice Terapeutico (IT)

27 Effetto terapeutico 100 ED Indice terapeutico Effetto LD tossico X DOSE

28 Indice terapeutico ED 50 IT = TD 50 ED 50 effetto tossico effetto desiderato TD 50 : dose tossica LD 50 : dose letale

29 L IT non caratterizza adeguatamente la sicurezza relativa di farmaci A e B hanno la stessa EC50 ma le due curve hanno diversa pendenza (A è più sicuro di B)

30 Parallelismo delle curve

31 Margine di sicurezza Effetto terapeutico Effetto tossico % Responding ED 99 TD TD ED Dose

32 Margine di sicurezza ED 1 MS = TD1 ED 99 effetto tossico effetto desiderato