DULOXETINA per l'indicazione: trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico. ( )

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1 DULOXETINA per l'indicazione: trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico. ( ) Specialità: Cymbalta, Xeristar (Eli lilly italia, Boehringer Ingelheim) Forma farmaceutica: ATC: N06AX21 Categoria terapeutica: Altri antidepressivi Fascia di rimborsabilità: Indicazioni ministeriali: Trattamento degli episodi di depressione maggiore. Trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico negli adulti Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: La Commissione ritiene, in conclusione, di inserire il farmaco in equivalenza terapeutica con gabapentin e pregabalin nel trattamento del dolore neuropatico in seconda linea rispetto agli antidepressivi triciclici. Caratteristiche del prodotto Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Duloxetina inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina con nessuna affinità significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici ed adrenergici. Duloxetina aumenta in maniera dosedipendente i livelli extracellulari di serotonina e noradrenalina in varie aree cerebrali degli animali [1]. Inquadramento della patologia Il dolore neuropatico è la conseguenza di un danno al sistema nervoso centrale (ad esempio dovuto ad un incidente cardiovascolare, a sclerosi multipla o ad una lesione spinale) o al sistema nervoso periferico (causato ad esempio da neuropatia diabetica periferica, chirurgia o nevralgia post erpetica) [2]. Questo tipo di dolore ha un impatto molto negativo nella qualità della vita e viene descritto come un dolore urente, folgorante o lancinante alle estremità inferiori [3]. Il diabete è la causa principale di neuropatia nel mondo occidentale e la neuropatia è la più comune causa di complicazioni e la maggior fonte di morbilità e mortalità nei pazienti diabetici. Il principale fattore di rischio della neuropatia diabetica è l'iperglicemia. Anche la durata del diabete fa aumentare il rischio di neuropatia, così come l'età del paziente. Il fumo di sigaretta, il consumo di alcol, l'ipertensione e l'ipercolesterolemia sono considerati tutti fattori di rischio indipendenti per la neuropatia diabetica [4]. Il dolore neuropatico può essere definito come un dolore iniziato o causato da una lesione primaria o da una disfunzione del sistema nervoso. Negli USA si stimano circa 21 milioni di persone con diabete mellito e 6 milioni a cui non è ancora stato diagnosticato: ciò significa che circa il 7% della popolazione americana è a rischio di neuropatia periferica e dolore neuropatico. Circa la metà di questi diabetici presentano neuropatia periferica e l'11% di questi riportano dolore neuropatico [5]. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida dell'european Federation of Neurological Societies del 2006 per il trattamento farmacologico del dolore neuropatico non trattano in maniera specifica la neuropatia diabetica [6]. Secondo tali linee guida i farmaci che hanno dimostrato una maggiore efficacia in diverse condizioni neuropatiche e raccomandati per il trattamento di prima linea sono: gli antidepressivi triciclici, il gabapentin ed il pregabalin (livello di raccomandazione A, livello di evidenza I). La duloxetina è raccomandata solo nel trattamento di seconda linea, così come la lidocaina topica, la venlafaxina, la lamotrigina e il tramadolo, in quanto tali farmaci presenterebbero minori dati di efficacia per l'indicazione in esame. La duloxetina, il gabapentin ed il pregabalin sono invece da preferire in quei pazienti che presentino comorbilità significative o in coloro in cui il dolore interferisca significativamente con la qualità della vita, in quanto sono farmaci che presentano minori effetti collaterali (livello di raccomandazione A).

2 I report dell'has francese e dello Scottish Medicine Consortium [7,8] concordano nel suggerire come terapia di prima linea nel dolore neuropatico diabetico gli antidepressivi triciclici, da usarsi dopo fallimento delle terapie analgesiche e trattamenti topici. Come trattamento di seconda linea viene consigliato l'uso del gabapentin, mentre il pregabalin viene sconsigliato dallo Scottish Medicine Consortium [8]. Trattamenti alternativi I trattamenti alternativi comprendono varie classi di farmaci tra cui i principali sono le seguenti: - antidepressivi triciclici; si segnala che l'agenzia Italiana del Farmaco ha inserito negli allargamenti della 648 l'indicazione dolore neuropatico per i farmaci Carbamazepina e Amitriptilina. I dosaggi utilizzati in letteratura (banca dati Drugdex - Micromedex) sono rispettivamente di 200 mg fino a 1200mg/die per Carbamazepina e 10-25mg fino a 200 mg/die per Amitriptilina. - anticonvulsivanti : gabapentin e pregabalin sono gli unici farmaci oltre alla duloxetina ad essere approvati per tale indicazione. Pregabalin è somministrato al dosaggio di mg/die e gabapentin al dosaggio di mg/die (dosaggio da scheda tecnica). - analgesici oppioidi: ossicodone. Dati di efficacia L'efficacia di Duloxetina nel trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico è stata valutata principalmente in 3 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, di fase III, che hanno confrontato l'efficacia del farmaco vs placebo [9,10,11]. Gli studi hanno arruolato pazienti adulti, non malati di depressione, con dolore dovuto a neuropatia periferica bilaterale causata da diabete mellito di tipo 1 o 2, iniziata dai piedi, con andamento simmetrico, che si manifestava quotidianamente da almeno 6 mesi. La diagnosi era stata confermata da un punteggio di almeno 3 nel "Michigan Neuropathy Screening Instrument"; inoltre i pazienti dovevano presentare una media settimanale di almeno 4 nel punteggio medio del dolore delle 24 ore, che era registrato quotidianamente negli 11 punti della scala Likert, dove 0 significava nessun dolore e 10 il peggior dolore possibile. L'end-point primario di tutti gli studi era la variazione dal baseline alla settimana 12 (o all'ultima visita) della media settimanale del punteggio medio del dolore delle 24 ore, raccolto quotidianamente negli 11 punti della scala Likert (una delle scale validate secondo le linee guida EMEA per la conduzione degli studi sul dolore neuropatico). Gli end-point secondari comprendevano: il punteggio del dolore più severo e del dolore medio riportato nella notte nella scala Likert; punteggio della scala PGI-Improvement registrato alle sett. 4, 8 e 12; punteggio della scala BPI registrato alla randomizzazione, alla sett 4, 8 e 12. La porzione riguardante la qualità sensoriale della Short Form del McGillian Questionnaire, i 17 punti della scala HAMD e l'allodinia dinamica registrata alla randomizzazione e alla settimana 12. Il primo studio ha randomizzato 334 pazienti ad assumere: duloxetina 60 mg una volta al giorno, duloxetina 60 mg due volte al giorno o placebo, per un trattamento di 12 settimane [9]. I risultati riguardanti il primo end-point hanno dimostrato che duloxetina in entrambi i dosaggi ha apportato un significativo miglioramento nel trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico, dimostrando una maggior efficacia vs placebo già dopo la prima settimana di trattamento (vedere dettagli in tabella). In tutti gli end-point secondari (eccetto per l'allodinia), duloxetina si è dimostrata superiore a placebo. Non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa tra le due formulazioni di duloxetina. Nel secondo studio sono stati randomizzati 457 pazienti ad assumere: duloxetina 20 mg, duloxetina 60 mg una volta al giorno, duloxetina 60 mg due volte al giorno e placebo, per un trattamento di 12 settimane [10]. Le due formulazioni di duloxetina 60 mg e 120 mg hanno apportato un miglioramento statisticamente significativo vs placebo nel punteggio medio del dolore delle 24 ore già dalla prima settimana di trattamento e durante tutte le 12 settimane dello studio; non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nei bracci trattati con queste due formulazioni. Duloxetina 20 mg non ha dimostrato una diminuzione statisticamente significativa della severità del dolore vs placebo. Duloxetina nelle due formulazioni più alte si è dimostrata superiore a placebo anche in tutti gli end-point secondari, inclusi quelli correlati alla salute. Un numero significativamente maggiore di pazienti, in tutti i gruppi di trattamento attivo, hanno raggiunto una diminuzione del 50% del punteggio medio del dolore (misurato nella scala Likert) rispetto al placebo (vedi dettagli in tabella). Un ulteriore studio ha arruolato 348 pazienti, randomizzati a ricevere: duloxetina 60 mg una volta al giorno, duloxetina 60 mg due volte al giorno o placebo, per 12 settimane di trattamento [11]. Anche in questo studio i pazienti trattati con duloxetina ad entrambi i dosaggi hanno riportato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio medio del dolore delle 24 ore (primo end-point; vedi dettagli in tabella). Duloxetina si è dimostrata più efficace rispetto al placebo anche nella maggior parte degli endpoints secondari, ad eccezione dell'allodinia dinamica e del punteggio totale HAMD. Non è stata dimostrata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due bracci di trattamento sperimentale. Una revisione sistematica dei 3 studi principali riporta che duloxetina (tutti i dosaggio combinati) permette di raggiungere un sollievo del dolore di almeno il 50% nel 47% dei pazienti rispetto al 27% del placebo [2]. Bisogna sottolineare che mancano studi di confronto diretto vs trattamenti attivi e dati di efficacia a lungo termine.

3 Referenza Wernicke et al Neurology 2006 [9] Goldstein et al Pain 2005 [10] Raskin J. et al Pain Medicine 2005 [11] Pazienti e trattamento 334 pz > 18 anni, con dolore neuropatico diabetico periferico senza depressione. Trattamento: - Duloxetina 60mg/die [N=114] -Duloxetina 60mg bid [N=112] -Placebo [N=108] Durata del trattamento: 12 settimane. 457 pz > 18 anni, con dolore neuropatico diabetico periferico senza depressione. Trattamento: - Duloxetina 20mg die [N=115] - Duloxetina 60mg die [N=114] - Duloxetina 120mg die [N=113] - Placebo [N=115] Durata del trattamento: 12 settimane. 348 pz > 18 anni, con dolore neuropatico diabetico periferico senza depressione. Trattamento: -Duloxetina 60 mg die [N=116] -Duloxetina 60 mg bid [N=116] - Placebo [N=116] Durata del trattamento: 12 settimane. Disegno Multicentrico, RCT, doppio cieco, controllato con placebo. Multicentrico, RCT, doppio cieco, controllato con placebo. Multicentrico, RCT, doppio cieco, controllato con placebo Fase Misure di esito Risultati principali End-point primario: La variazione media del punteggio Likert alla settimana 12 End-point primario: La variazione media del punteggio Likert alla settimana 12 End-point primario: La variazione media del punteggio Likert alla settimana nel gruppo placebo nel gruppo duloxetina 60mg die nel gruppo duloxetina 60ml bid (p<0.001 vs placebo) per il gruppo placebo per il gruppo duloxetina 20mg per il gruppo duloxetina 60 mg per il gruppo duloxetina 120 mg. Il dosaggio 20 mg non ha dimostrato un decremento statisticamente significativo del dolore medio vs placebo nel gruppo placebo nel gruppo duloxetina 60mg die nel gruppo duloxetina 60ml bid (p<0.001 vs placebo) Jadad score 5 5 5

4 Dati di sicurezza La Scientific Discussion dell'emea riassume i dati di sicurezza su un totale di 1074 pazienti con neuropatia periferica da diabete mellito trattati con duloxetina, per un totale di anni di esposizione [4]. Tra questi pazienti, 484 sono stati esposti al farmaco per ameno 6 mesi e 158 per almeno 12 mesi. L'evento avverso riportato con più frequenza è stata la nausea, che compariva all'inizio del trattamento ed andava diminuendo con il proseguire della terapia. Gli eventi avversi più comuni sono stati: nausea (23.6%), sonnolenza (15.5%), vertigini (13.4%), insonnia (10.2%), costipazione (11.3%). Il profilo di sicurezza di duloxetina per l'indicazione in esame è risultato simile a quello per le altre indicazioni, con l'unica eccezione della sonnolenza per la quale si è notata una differenza statisticamente significativa (riportata nel 23.9% dei pazienti con neuropatia periferica vs 13.4% dei pazienti trattati con duloxetina per altre indicazioni). Questo dato si può spiegare in quanto la popolazione arruolata negli studi su pazienti con neuropatia periferica da diabete mellito risultava più vecchia rispetto alla popolazioni degli studi per le altre indicazioni con un più elevato numero di malattie e terapie concomitanti. La maggior parte degli eventi avversi riportati sono stati di grado medio o moderato. Eventi avversi gravi sono stati riportati più comunemente nella popolazione femminile e in pazienti più vecchi di 75 anni. Valutazione della qualità degli studi Gli studi presentano tutti il massimo punteggio della Jadad scale per la valutazione della qualità degli studi. Indicazione studi in corso Gli studi presenti nei registri di trials per l'indicazione in esame sono pochi. L'unico studio con confronto attivo, presente nel registro governativo americano, intende valutare la non inferiorità del farmaco vs pregabalin in pazienti che non presentano una risposta adeguata al precedente trattamento con gabapentin [12]. Si tratta di uno studio in aperto, di fase IV, che intende arruolare 400 pazienti, ed ha come obiettivo primario la valutazione della variazione media del punteggio giornaliero del dolore nella scala Likert (vedi dettagli in tabella). Registro/Nazione ClinicalTrials.gov [12] Pazienti e trattamento 400 pz con dolore neuropatico diabetico periferico in trattamento con gabapentin. Trattamento: - duloxetina 60 mg al giorno - duloxetina 60mg al giorno + gabapentin - pregabalin Disegno Multicentrico, randomizzato, in aperto Fase Misure di esito Note IV End-point primario: variazione media del punteggio giornaliero del dolore nella scala Likert In fase di reclutament o Altri report HTA Il report dello Scottish Medicines Consortium ha autorizzato l'uso con restrizione di duloxetina nel trattamento del dolore neuropatico periferico diabetico nei pazienti adulti. L'inizio della terapia deve essere seguita da medici con esperienza nel trattamento del dolore neuropatico periferico diabetico e limitatamente alla terapia di seconda e terza linea [8]. Il report Has francese conclude che, in assenza di dati di confronto, duloxetina non apporta alcun miglioramento (livello V*) rispetto ai trattamenti abitualmente utilizzati per il trattamento del dolore neuropatico periferico [9]. * il report di HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Analisi economiche Sono disponibili in letteratura tre analisi farmacoeconomiche. Nel primo caso si tratta di uno studio costo/efficacia americano che ha confrontato duloxetina vs trattamento standard (rappresentato principalmente da gabapentin, venlafaxina, amitriptilina), nelle tre prospettive: del terzo pagante, del datore di lavoro e della società [13]. Importante limite della pubblicazione è la mancanza della valutazione dei costi del trattamento farmacologico: ciò viene spiegato con il fatto che l'analisi si basa sui risultati di uno studio clinico randomizzato in aperto a lungo termine il cui obiettivo principale era la valutazione della sicurezza della duloxetina e non il confronto diretto dei costi. Pertanto, i costi diretti analizzati nello studio sono stati: visite di pronto soccorso, ospedalizzazioni, visite ambulatoriali, test e procedure associate alla patologia. Inoltre, sono stati considerati i costi associati ai trattamenti concomitanti. Inoltre sono stati considerati i costi indiretti sia nella prospettiva del datore di lavoro che

5 della società. Duloxetina è risultata essere costo efficace nella prospettiva del datore di lavoro e della società, mentre ha mostrato solo un trend vs la costo/efficacia se si considera il punto di vista del terzo pagante. Bisogna, però, sottolineare che, oltre alla carenza importante di non aver tenuto in considerazione il costo del trattamento nell'analisi dei costi, i risultati dello studio sono poco applicabili alla realtà italiana in quanto molto differente da quella americana. La seconda analisi è stata presentata dalla ditta produttrice allo Scottish Medicine Consortium e mostra il costo incrementale per QALY di duloxetina vs gabapentin, come trattamenti di II linea dopo il fallimento di analgesici e antidepressivi triciclici che, benché non registrati, rappresentano il trattamento di I linea. Il trattamento con duloxetina è risultato costo/efficace anche se l'analisi di sensitività ha mostrato che il risultato è sensibile alle variazioni nel prezzo di gabapentin e alla relativa percentuale di risposta clinica [7]. Il terzo è uno studio di costo/utilità, pubblicato in Inghilterra che ha valutato il rapporto costo/efficacia di duloxetina nel trattamento del dolore neuropatico diabetico. Il farmaco è risultato essere costo/efficace come trattamento di II linea [14]. La metodologia utilizzata rende difficilmente interpretabili i risultati per la relativa trasferibilità.

6 Referenza Wu E.Q. Pain 2006 [13] NHS report [7] Beard SM Curr Med Res 2005 [14] Metodologia/ tipo di analisi Analisi costo efficacia Analisi costo utilità Analisi costo efficacia Confronti Duloxetina vs trattamenti standard (più frequenti:gabapenti, venlafaxina, amitriptilina) Duloxetina vs gabapentin Duloxetina vs terapie standard Nazione USA Scozia Inghilterra Pazienti/time horizon Pz con dolore neuropatico periferico diabetico Pz con dolore neuropatico periferico diabetico, II linea dopo analgesici e antidepressivi triciclici. Pz con dolore neuropatico periferico diabetico/ 1 anno Punto di vista 1)terzo pagante (costi medici diretti) 2) datore di lavoro (costi medici diretti e indiretti) 3) società (costi medici totali e costi extra sostenuti da paziente) Misura efficacia SSN QALY SSN Dominio del dolore (bodily pain) del questionario SF-36 QALY Misura di costo Costi medici diretti; costi medici indiretti; costi extra sostenuti dal paziente. Non calcolati i costi della terapia farmacologica. Costi del farmaco e della cura (medico di medicina generale, clinica ambulatoriale) Costi delle terapie farmacologiche; costi delle visite specialistiche endocrinologiche e delle visite del MMG Risultati 1) trend vs costoefficacia (p< 0.06) ma non statisticamente significativo. 2) e 3) duloxetina è risultata dominante (p< 0.03) rispetto al trattamento routinario. Per coorte di 1000 pazienti: risparmio di 68 per paziente e un QALYs addizionale ogni 6 mesi. Analisi di sensitività: analisi sensibile al prezzo di gabapentin e la relativa percentuale di risposta clinica. II linea: considerato costo efficace

7 Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del farmaco oggetto di valutazione rientra approssimativamente nello stesso range di quello di pregabalin e gabapentin, mentre risulta molto più elevato rispetto al costo di carbamazepina a amitriptilina. Costo del farmaco oggetto di valutazione Principio attivo Dosaggio da scheda tecnica Costo all'ospedale al giorno Costo al pubblico al giorno Duloxetina mg al giorno 1,16-2,32* 1,91-3,83 Costo delle alternative Principio attivo Dosaggio da scheda tecnica Pregabalin mg al giorno in 2 o 3 somministrazioni Gabapentin mg al giorno in 3 o più somministrazioni Costo all'ospedale al giorno Costo al pubblico al giorno 1,21-2,71* 2,00-5,00 0,57-2,16 1,26-4,14 Amitriptilina mg/die 0,01-0,19 0,03-0,41 Carbamazepina mg/die 0,03-0,24 0,08-0,52 * prezzi ex factory forniti da ditta produttrice, listino gennaio 2009 prezzi al 50% iva esclusa, da banca dati Farmadati gennaio 2009 dosaggi da banca dati Drugdex, Micromedex Place in therapy La molecola in esame manca di studi comparativi con confronto attivo per l'indicazione oggetto di valutazione essendo stata studiata solo vs placebo (lo stesso valeva anche per il pregabalin). Le linee guida ed i report di HTA la pongono in seconda linea dopo gli antidepressivi triciclici, il pregabalin ed il gabapentin. L'utilizzo in prima linea è raccomandato solo in pazienti che presentino comorbilità significative o in coloro in cui il dolore interferisca significativamente con la qualità della vita. Il costo del trattamento con duloxetina si attesta a quello di pregabalin e gabapentin ma risulta più di dieci volte superiore al costo del trattamento con amitriptilina e carbamazepina. Bibliografia 1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 2. A. Sultan et al BMC Neurology 2008, 8: Goldstein D.J. Pain 2005; 116: Emea, Scientific Discussion: Cymbalta (EMEA/H/C/572/II/03). 5. Eliot Cole ea al. Pain Medicine 2007, 8(S2): Attal N et al. EFNS guidelines on pharmacological tratment of neuropathic pain, Eur J Neurol 2006; 13 (11): (accesso 20/01/2009) (accesso 20/01/2009). 9. Wernicke J.F. et al Neurology 2006;67: Goldestein D. J. et al. Pain 2005; 116: Raskin J. et al Pain Medicine 2005; 6(5): (accesso del 20/01/2009). 13. Wu et al, J Pain 2006; 7 (6): Beard S.M. et al, Curr Med Res 2005; 24 (2): SINTESI Caratteristiche del prodotto Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Inquadramento della patologia Il dolore neuropatico è la conseguenza di un danno al sistema nervoso centrale (ad esempio dovuto ad un incidente cardiovascolare, a sclerosi multipla o ad una lesione spinale) o al sistema nervoso periferico (causato ad esempio da neuropatia diabetica periferica, chirurgia o nevralgia post erpetica). Questo tipo di dolore ha un impatto molto negativo nella qualità della vita e viene descritto come un dolore urente, folgorante o lancinante alle estremità inferiori. Il diabete è la causa principale di neuropatia nel mondo occidentale e la neuropatia è la più comune causa di complicazioni e la maggior fonte di morbilità e mortalità nei pazienti diabetici.

8 Linee guida di trattamento esistenti Secondo le linee guida dell'european Federation of Neurological Societies del 2006 i farmaci che hanno dimostrato una maggiore efficacia in diverse condizioni neuropatiche e raccomandati per il trattamento di prima linea sono: gli antidepressivi triciclici, il gabapentin ed il pregabalin (livello di raccomandazione A, livello di evidenza I). La duloxetina è raccomandata solo nel trattamento di seconda linea. La duloxetina, il gabapentin ed il pregabalin sono invece da preferire in quei pazienti che presentino comorbilità significative o in coloro in cui il dolore interferisca significativamente con la qualità della vita, in quanto sono farmaci che presentano minori effetti collaterali (livello di raccomandazione A). I report dell'has francese e dello Scottish Medicine Consortium concordano nel suggerire come terapia di prima linea nel dolore neuropatico diabetico gli antidepressivi triciclici. Come trattamento di seconda linea viene consigliato l'uso del gabapentin, mentre il pregabalin viene sconsigliato dallo Scottish Medicine Consortium. Trattamenti alternativi I trattamenti alternativi comprendono varie classi di farmaci tra cui i principali sono: gli antidepressivi triciclici, gli anticonvulsivanti (gabapentin e pregabalin sono gli unici farmaci oltre alla duloxetina ad essere approvati per tale indicazione) e gli analgesici oppioidi. Dati di efficacia L'efficacia di Duloxetina nel trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico è stata valutata principalmente in 3 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, di fase III, che hanno confrontato l'efficacia del farmaco vs placebo. Gli studi hanno arruolato pazienti adulti, non malati di depressione, con dolore dovuto a neuropatia periferica bilaterale causata da diabete mellito di tipo 1 o 2, iniziata dai piedi, con andamento simmetrico, che si manifestava quotidianamente da almeno 6 mesi. L'end-point primario di tutti gli studi era la variazione dal baseline alla settimana 12 (o all'ultima visita) della media settimanale del punteggio medio del dolore delle 24 ore, raccolto quotidianamente negli 11 punti della scala Likert. Il primo studio ha randomizzato 334 pazienti ad assumere: duloxetina 60 mg una volta al giorno, duloxetina 60 mg due volte al giorno o placebo, per un trattamento di 12 settimane. I risultati riguardanti il primo end-point hanno dimostrato che duloxetina in entrambi i dosaggi ha apportato un significativo miglioramento nel trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico. Nel secondo studio sono stati randomizzati 457 pazienti ad assumere: duloxetina 20 mg, duloxetina 60 mg una volta al giorno, duloxetina 60 mg due volte al giorno e placebo, per un trattamento di 12 settimane. Le due formulazioni di duloxetina 60 mg e 120 mg hanno apportato un miglioramento statisticamente significativo vs placebo nel punteggio medio del dolore delle 24 ore già dalla prima settimana di trattamento e durante tutte le 12 settimane dello studio. Un ulteriore studio ha arruolato 348 pazienti, randomizzati a ricevere: duloxetina 60 mg una volta al giorno, duloxetina 60 mg due volte al giorno o placebo, per 12 settimane di trattamento. Anche in questo studio i pazienti trattati con duloxetina ad entrambi i dosaggi hanno riportato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio medio del dolore delle 24 ore (primo end-point). Dati di sicurezza La Scientific Discussion dell'emea riassume i dati di sicurezza su un totale di 1074 pazienti con neuropatia periferica da diabete mellito trattati con duloxetina, per un totale di anni di esposizione. Gli eventi avversi più comuni sono stati: nausea (23.6%), sonnolenza (15.5%), vertigini (13.4%), insonnia (10.2%), costipazione (11.3%). Il profilo di sicurezza di duloxetina per l'indicazione in esame è risultato simile a quello per le altre indicazioni. La maggior parte degli eventi avversi riportati sono stati di grado medio o moderato. Eventi avversi gravi sono stati riportati più comunemente nella popolazione femminile e in pazienti più vecchi di 75 anni. Indicazione studi in corso Gli studi presenti nei registri di trials per l'indicazione in esame sono pochi. L'unico studio con confronto attivo, presente nel registro governativo americano, intende valutare la non inferiorità del farmaco vs pregabalin in pazienti che non presentano una risposta adeguata al precedente trattamento con gabapentin. Altri report HTA Il report dello Scottish Medicines Consortium ha autorizzato l'uso con restrizione di duloxetina nel trattamento del dolore neuropatico periferico diabetico nei pazienti adulti. Il report Has francese conclude che, in assenza di dati di confronto, duloxetina non apporta alcun miglioramento (livello V) rispetto ai trattamenti abitualmente utilizzati per il trattamento del dolore neuropatico periferico. Analisi economiche

9 Due analisi farmacoeconomiche europee (Scozia ed Inghilterra) hanno mostrato che il farmaco risulta costo/efficace come trattamento di II linea del dolore neuropatico diabetico. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del farmaco oggetto di valutazione rientra approssimativamente nello stesso range di quello di pregabalin e gabapentin, mentre risulta molto più elevato rispetto al costo di carbamazepina a amitriptilina.