S.C. Oncologia Medica I Breast Unit Ospedale San Giovanni Battista Torino

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1 S.C. Oncologia Medica I Breast Unit Ospedale San Giovanni Battista Torino

2 Il carcinoma della mammella: una malattia biologicamente eterogenea Perou et al. Nature 2000

3 EFFETTO SULLA MORTALITA Diagnosi precoce Trattamenti adiuvanti - 33% - 25 % EBCTCG, Lancet 2005

4 5 anni di terapia in malattie ormonosensibili: Riduzione del rischio di ricaduta del 47% Riduzione del rischio di morte del 26% Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 2005

5 L amplificazione genica o la sovraespressione di HER-2 è presente nel 25-30% dei carcinomi mammari I tumori HER-2 positivi sono associati ad una cattiva prognosi con un breve intervallo libero da malattia Trastuzumab è un anticorpo monoclonale che lega HER2 con elevata affinità e specificità TRASTUZUMAB

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7 B31/N9831: Disease-Free Survival AC TH % AC T 87% 75% 85% 67% N Events AC T AC TH HR=0.48, 2P=3x10-12 Years From Randomization ASCO 2005

8 Breast cancer therapy breakthrough The results reported in these trials are not evolutionary but revolutionary (and) will completely alter approach to the treatment of breast cancer Hortobagyi, NEJM, 2005

9 Chleboswsky JCO 2002 Modesto incremento del rischio di carcinoma mammario in donne con elevati livelli di insulina (OR= 2.83) e tra le donne con diabete (rischio aumentato del 20%) Del Giudice Br Cancer Res Treat 1998, Larsson Int J Cancer 2007 Evidenze crescenti che l insulina aumenti il rischio di ricaduta ed il rischio di morte in donne con carcinoma della mammella Goodwin PJ JCO 2002 Dati confermati successivamente con indicazione che sia i livelli elevati di insulina che la presenza di sindrome da resistenza all insulina sono significativamente associati a mortalità per cancro mammario Pasanisi Int J Cancer 2006 L iperinsulinemia in donne con nuova diagnosi di cancro, si correla strettamente all obesità, fattore prognostico sfavorevole

10 Come altre vie di segnalazione attivate da fattori di crescita il patway IGF deve essere considerato un nuovo Target? Patway IGF 3 ligandi (IGF-I, IGF-II ed Insulina) 4 recettori almeno 6 binding proteins che regolano l azione dell IGF Clemmons DR Mol Cell Endocrinol 1998 Il meccanismo con cui l insulina influenza la crescita del carcinoma mammario è oggetto di intensa ricerca L insulina può agire da fattore di crescita, almeno in parte attraverso il proprio recettore, attivando una cascata di eventi proliferativi ed anti-apoptotici

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13 Evidenze secondo cui l attività fisica programmata, riduce significativamente i livelli di insulina, suggerendo l intrigante possibilità che l intervento su questo aspetto, possa agire come target therapy per il carcinoma della mammella (Ligibel, JCO 2008) Dieta ed esercizio fisico non sono generalmente parte di un sistema di cura del cancro Cambiamenti in questi due ambiti, dopo una diagnosi di cancro possono portare a perdita di peso che spesso si accompagna a cambiamenti nei livelli di ormoni e di mediatori dell infiammazione che potrebbero esser implicati nello sviluppo di cancro e nella sua progressione Esistono molteplici evidenze osservazionali che suggeriscono che l attività fisica sia associata a riduzione della incidenza di cancro e al miglioramento della prognosi ma non esistono dati da studi clinici randomizzati

14 EVIDENZE OSSERVAZIONALI Numerosi studi hanno esaminato la relazione tra attività fisica e incidenza e mortalità per cancro Problemi: 1. misura consistente ed accurata del parametro attività fisica, 2. la variabile definizione di attività fisica presa in considerazione, 3. la variabile durata dell esecuzione dell attività fisica e l abitudine della popolazione osservata (attività fisica dalla giovinezza sino alla diagnosi di cancro o solo nell età adulta) Più bassi tassi di carcinomi della mammella e del colon sono stati visti in pazienti che effettuano attività fisica con una riduzione del rischio per queste patologie tra il 20-40% rispetto ai pazienti sedentari Friedenreich C J Nutr 2002 Inoue M, Am J Epidem 2008 Koebnick C, Cancer Epidem Biom Prev 2008

15 EVIDENZE EPIDEMIOLOGICHE Nurses Health Study Cohort: 2987 donne operate per ca mammella (follow-up di 15 anni) che effettuano attività fisica regolare equivalente ad una camminata a passo veloce di 3-5 ore la settimana (more than 9 metabolic equivalent MET-hours week), hanno una riduzione del rischio del 50% di ricaduta o morte per ca mammella e per tutte le cause di morte rispetto a donne inattive Holmes M,JAMA 2005 Collaborative Women s Longevity Study: il rischio di morte per carcinoma della mammella è del 15% inferiore in donne con moderata attività fisica dopo la diagnosi Holick C, Cancer Epidem Biomarkers Prev 2008 Women s Healthy Eating and Living Study: donne che consumino 5 o più tipi di frutta e verdura al giorno e che completino almeno 9 MET-hours week di attività fisica, hanno una riduzione di mortalità al 4.8% rispetto all 11,5% delle pazienti sedentarie e che consumino meno frutta e verdura Pierce J, JCO 2007 Healthy Eating and Living Study: donne che completino almeno 9 MET-hours week di attività fisica hanno un HR per mortalità dello 0.33 rispetto a donne inattive Irwin M, JCO 2008

16 Mortalità per cancro della mammella (BC) in funzione del livello di attività fisica dopo la diagnosi. Holich CN, 2008

17 Migliora l utilizzazione metabolica dei nutrienti (in particolare è utile nei soggetti che hanno un glicemia, insulinemia, colesterolemia,trigliceridemia) Riduce il rischio di mortalità Migliora le prestazioni cardio-respiratorie Riduce il rischio di osteoporosi (preserva la massa ossea) Promuove l autopercezione fisica,il livello di benessere psicologico, l autostima, favorendo la riduzione dell ansia e dello stress

18 Diversi studi epidemiologici e sperimentali, in vitro e su animali, suggeriscono un effetto protettivo di una dieta povera di grassi, proteine animali e ricca di fibre, antiossidanti, omega 3 e proteine vegetali Engeset D: Int J Cancer 2006 Shannon J: J Clin Nutr 2007 Gli studi di intervento nutrizionale attualmente disponibili in letteratura non offrono risultati univoci a conferma dell effetto antitumorale di specifici nutrienti, seppure ci siano evidenze di beneficio, sia con una riduzione dell apporto calorico che di alcool Lital Keinan-Baker: Am J Clin Nutr 2004 Rutchc: Int J Cancer 2007

19 Ridurre l apporto calorico e il consumo di alimenti con alto indice glicemico, come farine raffinate, patate, riso bianco, fiocchi di mais, zucchero; Ridurre l utilizzo di grassi saturi, privilegiando grassi vegetali non raffinati, come l olio extravergine d oliva e i semi oleaginosi; Ridurre l apporto di proteine, soprattutto quelle di origine animale, a eccezione del pesce e sostituirle con proteine vegetali (soia) Privilegiare alimenti dal potere saziante, come cereali integrali, legumi e verdura

20 PESO ATTIVITA FISICA DIETA ALCOOL -mantenere un peso sano per tutta la vita -bilanciare introito calorico ed attività fisica -evitare eccessivo aumento di peso -raggiungere e mantenere il peso forma se sovrappeso od obesi -eseguire almeno 30 minuti di attività fisica moderata-forte, oltre alla abituali attività in almeno 5 giorni la settimana (45-60 minuti) -Consumare una dieta sana preferendo i vegetali -almeno 5 varietà di frutta e verdura al dì -scegliere farine integrali -limitare il consumo di carni rosse o conservate -limitare il consumo a non più di 1/drink die donna e 2 per l uomo SUPPLEMENTAZIONI -ottenere sostanze nutritive dai cibi

21 Attività della METFORMINA a livello preclinico su cellule di ca mammario : inibisce la crescita cellulare e la formazione di colonie e induce l arresto del ciclo cellulare in linee cellulari mammarie con recettore estrogenico positivo o negativo, HER2+ ed HER2- Alimova IN, Cell Cycle 2009 In linee cellulari di neoplasie a fenotipo basale inibisce la crescita cellulare e la formazione di colonie, induce l arresto del ciclo cellulare e l apoptosi. Anche su animale causa una significativa riduzione della crescita tumorale (p=0.0066) e della proliferazione cellulare (p=0.0021) di tumori triplo negativi Liu et al, Cell Cycle, July 2009 Metformina riduce i livelli di insulina del 22% in pazienti non diabetiche con carcinoma della mammella che hanno completato il trattamento primario Goodwin PJ Breast Cancer Res Treat 2006

22 L uso della METFORMINA nei diabetici è associato ad una riduzione dell incidenza e mortalità per cancro in 2 studi di popolazione osservazionali (HR=0.85) Metformin and reduced risk cancer in diabetic patients Evans Jm BMJ 2005 Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use Sulfonylureas or Insulin Bowker, Diabetes Care 2006

23 METFORMIN associated with lower cancer mortality in type 2 diabete (Landman GWD, Diabetes Care, Febbraio 2010) 1353 pazienti con diabete tipo 2 arruolati nello studio Zodiac olandese nel 1998 e 1999: follow-up mediano 9,6 anni Primo studio osservazionale con disegno prospettico volto relazione tra metformina e mortalità da cancro a valutare Impiego di metformina (289 pazienti) è risultato associato ad una minore mortalità da cancro: effetto protettivo della metformina?

24 N= 68 N= 87 N=2374 Le pazienti diabetiche trattate con metformina hanno ottenuto un più alto tasso di risposte patologiche complete con la CT neoadiuvante rispetto a quelle trattate con altri antidiabetici

25 Analisi retrospettiva 2592 pazienti con solo 157 donne con diabete Non differenza statisticamente significativa tra MET versus NON diabetiche N= 68 N= 87 N=2374 Uso di insulina: possibile influenza sui risultati tra i due gruppi di pazienti diabetiche Non notate differenze in OS nel gruppo diabetiche, gruppi con peggiore prognosi per morte non cancro-relata L identificazione delle pazienti diabetiche è data da self-report (possibili misclassificazioni) Possibili bias sull anamnesi farmacologica da cartelle cliniche

26 2529 pazienti sottoposte a chemioterapia primaria tra 1990 e 2007 N= 68 N= 87 N=2374 Studio retrospettivo fornisce la prima evidenza clinica della potenziale efficacia della MET nel ca mammario Necessari studi prospettici per valutare attività della MET come agente antitumorale

27 Inibisce la trascrizione di geni chiave della gluconeogenesi a livello epatico e aumenta l uptake di glucosio a livello muscolare: - riduce i livelli di glucosio circolante - aumenta la sensibilità all insulina - riduce l iperinsulinemia associata alla resistenza all insulina tutti fattori legati alla prognosi del carcinoma della mammella Duplice effetto antitumorale - Indiretto: insulino mediato - Diretto: riduzione proliferazione cellulare ed induzione dell apoptosi Cusi K, Diabetes Review 1998 Zhou G, J Clin Invest 2001

28 AMPK E la sua attivazione, il mediatore principale degli effetti di questo farmaco Oltre al ruolo metabolico, la sua attivazione porta a rapida inibizione della sintesi proteica cellulare e della crescita direttamente per fosforilazione e stabilizzazione della TSC2 ed indirettamente per inibizione di mtor Inoki K, Cell 2003 Rojo F, Clin Can Res 2007 Zhou X, Clin Can Res 2004 Morgensztern D Antican Drug 2005

29 mtor L attivazione di mtor è spesso presente nel carcinoma della mammella e correla con la progressione e la prognosi sfavorevole della patologia La sua attivazione pare implicata nel processo di trasformazione maligna del tessuto mammario normale Sembra contribuire allo sviluppo di resistenza ai trattamenti convenzionali come tamoxifene, chemioterapia, trastuzumab Inoki K, Cell 2003 Rojo F, Clin Can Res 2007 Zhou X, Clin Can Res 2004 Morgensztern D Antican Drug 2005

30 Un recente report suggerisce che la metformina possa promuovere un fenotipo pro-angiogenetico in linee cellulari di melanoma a recettori ormonali negativi Tuttavia questa esperienza è stata criticata perchè le cellule avevano origine diversa dal carcinoma della mammella (melanoma) e perché la dose di metformina usata, era almeno 45 volte superiore alla dose raccomandata nell uomo Phoenix KN, Breast Can Res Treat 2009

31 In conclusione, le attuali evidenze suggeriscono che esista una reale possibilità che la metformina abbia effetto terapeutico positivo sul carcinoma della mammella I dati a disposizione sono fondamentali per la generazione di ipotesi e necessitano di una validazione attraverso trial clinici randomizzati

32 IL FUTURO Al Gennaio 2010, sono almeno 6 trial aperti (ClinicalTrial.gov) per valutare l efficacia e la safety di trattare le pazienti con Metformina 1. Trial fase III metformina nel carcinoma della mammella adiuvante MA 32. Importante per capire se la metformina è attiva su tutti i gruppi di pazienti o se il beneficio è limitato a pazienti con iperinsulinemia o con neoplasie con recettori per insulina o in pazienti in cui i livelli di insulina diminuiscono in risposta al trattamento con il farmaco. 2. Trial randomizzato fase II Metten study in neoadiuvante

33 Grazie per l attenzione

34 Profili genici Attraverso studi di biologia molecolare è possibile raggruppare i tumori mammari in almeno 4 diversi sottogruppi con differente profilo genico, al quale corrispondono differenze fenotipiche e di risposta ai trattamenti. Sorlie T et al, PNAS 2001

35 dipendono da un apporto di alimenti eccessivo in senso assoluto o in relazione ad un inadeguata attività fisica, spesso con aumento di tessuto adiposo; sono facilitati da tendenze costituzionali; hanno come perno una resistenza all azione dell insulina sull utilizzo degli zuccheri, con relativa intolleranza agli stessi e tendenza all iperinsulinemia

36 Sovrappeso Sedentarietà Alimentazione ipercalorica e/o a elevato indice glicemico Proteine di origine animale INSULINA FATTORE DI CRESCITA INSULINO SIMILE CRESCITA DELLE CELLULE TUMORALI

37 Benefici dell attività fisica dopo una diagnosi di K mammella coorte del Nurses Health Study: 2987 donne con diagnosi di stadio I, II, III, follow-up di 15 anni (Holmes et al, 2005) Rispetto alle donne sedentarie, chi svolge almeno una moderata attività fisica, es: chi cammina a passo veloce (3-5 Km/ora) per 5-7 ore/ settimana, o a passo ultraveloce (5-6 Km/ora) per minuti/ giorno, presenta una riduzione del rischio di recidiva del 30-40%, e una riduzione della mortalità del 40-50%

38 Swain ASCO 2009

39 Swain ASCO 2009