Quando e come la terapia farmacologica

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Rosalia Scarpa
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1 Quando e come la terapia farmacologica Stefania Chierchia Struttura Complessa di Neuro-Urologia

o più semplicemente un metodo che si pone obiettivi pratici

2 EBM : un metodo da seguire?! Un metodo che regola il processo di conoscenza scientifica o più semplicemente un metodo che si pone obiettivi pratici come quello di fornire le basi per una decisione clinica o di razionalizzare la spesa sanitaria?

3 LIMITI DEL METODO EBM LIMITI DELLA TERAPIA

4 6 TH INTERNATIONAL CONSULTATION ON INCONTINENCE (ICI) Le Evidenze Scientifiche Paris February, 2012 Tokyo, September 2016

5 Quando? Quale dosaggio? Quale farmaco scegliere in prima battuta? Per quanto tempo proseguire la terapia? Terapia continuativa o intermittente o associata? Elementi predittivi?

6 ALGORITMI PRESA IN CARICO.. Valutazione non invasiva Diagnosi di presunzione Terapia di minima Gestione SPECIALISTICA

7 ICI 2013: Initial Management of Urinary Incontinence in Women INQUADRAMENTO CLINICO STRESS INCONTINENCE presumed due to sphincter incompetence OAB with or without URGENCY INCONTINENCE Presumed due to detrusor overactivity

8 TERAPIA ICI 2013 Initial Management of Urinary Incontinence in women Duloxetine (grado B)

9 DULOXETINA SNRI: inibitore del re-uptake della serotonina e NE Si pensa che agisca a livello Sacrale (Nucleo di Onuf), donando una maggiore scarica al pudendo ed aumentando quindi il tono uretrale.

10 ICI 2013 Initial Management of Urinary Incontinence in women ANTIMUSARINICI (grado A) sono la prima scelta Urgenza- Frequenza (diurna e notturna)- con o senza incontinenza.

11 CONSIDERAZIONI TERMINOLOGICHE VESCICA IPERATTIVA VS IPERATTIVITA VESCICALE

TERMINI CLINICI SI LIMITANO A DESCRIVERE UN SINTOMO UN CORTEO DI SINTOMI CHE DESCRIVONO UNA CONDIZIONE CLINICA TERMINI DIAGNOSTICI SOTTINTENDONO UN PROCESSO

12 TERMINI CLINICI SI LIMITANO A DESCRIVERE UN SINTOMO UN CORTEO DI SINTOMI CHE DESCRIVONO UNA CONDIZIONE CLINICA TERMINI DIAGNOSTICI SOTTINTENDONO UN PROCESSO DIAGNOSTICO VESCICA IPERATTIVA OAB S. IPERATTIVITÀ DETRUSORIALE DO NON SONO SINOMINI ED INOLTRE ESPRIMONO CONCETTI CLINICI E DIAGNOSTICI DIFFERENTI OAB 64% CON DO DO 86% CON OAB

13 CRONOLOGIA FARMACI ANTIMUSCARINICI e BETA AGONISTI Ossibutinina Propiverina Flovassato Ossibutinina Generica OSSIBUTININA MGI Trospio Propiverina messa In commercio Fesoterodina Tolterodina Solifenacina Mirabegron *

14 GRADO RACCOMANDAZIONE A ANTIMUSCARINICI: Fesoterodina Darifenacina Solifenacina Tolterodina Trospio AD AZIONE MISTA: Ossibutinina Propiverina BETA-AGONISTA: MIRABEGRON (LEVEL 1 GRADE B)

15 SOMMINISTRAZIONE Nuove formulazioni EXTENDED-RELEASE OSSIBUTINIA - Tolterodina- TTS OSSIBUTININA Metabolismo FESOTERODINA

16 NECESSARIA PREMESSA ORTOSIMPATICO PARASIMPATICO FASE DI RACCOLTA: CONTINENZA FASE DI SVUOTAMENTO: MINZIONE ANTIMUSCARINCO ANTAGONISMO COMPETITIVO BLOCCO RECETTORI M2-M3 BLOCCO ATTIVITA EFFERENTE SUL DETRUSORE DELLA CONTRATTILITA

quindi durante la fase di RIEMPIMENTO Non ha effetti

17 MECCANISMO D AZIONE L antimuscarinico al dosaggio terapeutico agisce essenzialmente sulla componente SENSITIVA AFFERENTE e quindi durante la fase di RIEMPIMENTO Non ha effetti significativi sulla contrattilità detrusoriale in fase di SVUOTAMENTO

18 BETA3-AGONISTS

19 B3As: efficacy HANNO IL VANTAGGIO DI NON INIBIRE LA CONTRATTILITA DETRUSORIALE

Beta-3 adrenergici (Mirabegron) - Sito d azione differente rispetto ad antimuscarinici - Induzione di rilasciamento del detrusore solo durante la fase di raccolta - Forse più sicuro se

20 Beta-3 adrenergici (Mirabegron) - Sito d azione differente rispetto ad antimuscarinici - Induzione di rilasciamento del detrusore solo durante la fase di raccolta - Forse più sicuro se contestuale ostruzione/ipocontrattilità - Alternativa o in associazione nella paziente non responder al solo antimuscarinico. - L EAU LO RACCOMANDA COME SECONDA SCELTA AGLI ANTIMUSCARINICI.

21 B3A: side effects De Nunzio C et al.: Curr Drug Targets 2015

22 Quale dosaggio? «gli antimuscarinici sono attivi durante la fase di riempimento e possono bloccare l attivazione dei recettori muscarinici da parte dell acetilcolina prodotta dall urotelio a causa del suo progressivo stiramento o dalle terminazioni nervose danneggiate L inibizione dell attività afferente da parte dell antimuscarinico si manifesta ad una concentrazione del farmaco molto più bassa di quella richiesta per una inibizione dell attività efferente ICI 2013 Management of Urinary Incontinence in women

23 Quando? Quale dosaggio? Quale farmaco scegliere in prima battuta? Per quanto tempo proseguire la terapia? Terapia continuativa o intermittente o associata? Elementi predittivi?

24 QUALE? NON ESISTE UN ANTIMUSCARINICO IDEALE TERAPIA INDIVIDUALIZZATA CO-MORBIDITA TERAPIE CONCOMITANTI PROFILO FARMACODINAMICO/FARMACOCINETICO DEL PRODOTTO ETA

25 Grado di raccomandazione

26 La scelta del primo antimuscarinico e del secondo in caso di inefficacia e/o intolleranza La prima scelta potrebbe essere rappresentata dalla Ossibutinina ER, Tolterodina ER 4 mg. Non evidenze scientifiche per quanto riguarda il farmaco di seconda scelta in caso di inefficacia si tenta con altra molecola. Potrebbero essere scelte formulazioni transdermiche in caso di intolleranza per xerostomia e costipazione. A Systematic Rewiew and meta-analysis of RCT with antimuscarinic drugs for overactive bladder G. Novara et All article in press Eur Urol (2008)

27 INEFFICACIA PERCHE??? PZ CHE RISPONDONO +/- AGLI ANTIMUSCARINICI PZ CHE RISPONDONO +/- TERAPIA RIBILITATIVA DIVERSE FORME DI OAB? DIVERSE SITUAZIONI CLINICHE SOSTENUTE DA DIVERSE CONDIZIONI FISIOPATOLOGICHE?

secondaria a patologie organiche dell area pelvica (POP, Ostruzione, cistite interstiziale etc.

28 MECCANISMI FISIOPATOLOGICI Diminuita capacità di elaborare le afferenze da parte del cervello Diminuita inibizione sovrapontina Aumento delle afferenze centrali da parte dell uretra e della vescica Accentuazione del Mahony Reflex DO secondaria a patologie organiche dell area pelvica (POP, Ostruzione, cistite interstiziale etc..) DO secondaria ad iperattività dell area sacrale. Fattori Miogenici e uroteliali locali DO secondaria a mancato svuotamento Vescicale.(elevato RVPM)

29 chiave di volta In caso di inefficacia riguardare la clinica PER UNA Più CORRETTA INTERPRETAZIONE CLINICA

30 Quando? Quale dosaggio? Quale farmaco scegliere in prima battuta? Per quanto tempo proseguire la terapia? Terapia continuativa o intermittente o associata? Elementi predittivi?

31 QUALI I POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI??? WARNING deficit di contrattilita detrusoriale CONTROINDICATI IN CASO DI GLAUCOMA AD ANGOLO CHIUSO

32 TASSO DI ABBANDONO DELLA TERAPIA PER GLI EFFETTI COLLATERALI DELL 80% NEI PRIMI 6 MESI. MINORI EFFETTI SECONDARI CARATTERISTICHE CHIMICHE DELLA MOLECOLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE TRANS-DERMICA? Rilascio Prolungato? CARATTERISTICHE DI METABOLISMO FESOTERODINA?

33 DISTURBI COGNITIVI Gli antimuscarinici sono in grado di attraversare la Barriera Emato-Encefalica; ciò può avere potenziali ripercussioni a livello cognitivo, variabili in base alle molecole, in caso di interazione con i recettori muscarinici del sistema nervoso centrale. Questo effetto secondario è particolarmente significativo nei pazienti anziani. Passaggio barriera EE Tabella1 : Proprietà chimico fisiche delle molecole anticolinergiche (adattato da 1). Peso molecolare Molecole Oxybutynine Tolterodine Trospium Darifenacin Solifenacin Fesoterodine 393,9 475,6 427,97 507,5 480,55 527,66 Lipofilia > 3,3 1,83 1,22 2,7 1,69 0,74 Polarità Neutra Positiva Positiva++ Positive ND Positiva Metabolita attivo Metabolismo enzimatico Desethyloxybutynine CYP3A4 Scarsissimo passaggio della Barriera Emato Encefalica della fesoterodina (ALTO PESO MOLECOLARE E BASSA LIPOFILIA) e del Trospio 5- hydroxymethyltolterodine CYP2D6, CYP3A4 None None None Non-CYP450 CYP2D6, CYP3A4 CYP3A4 5- hydroxymethyltolterodine CYP2D6, CYP3A4 1. Traitement anticholinergique de l hyperactivité vésicale de la personne âgée et ses impacts sur la cognition. Revue de la littérature J. Kerdraon a, G. Prog Urol, 2014, 24, 11, *Eccetto Trospio che è una amina quaternaria

34 Trattamento anticolinergico e cognitività NEI PAZIENTI ANZIANI O CON DISTURBI NEUROLOGICI CENTRALI: «Le molecole a ridotto passaggio della barriera emato-encefalica (FESOTERODINA E TROSPIO CLORURO), che hanno dimostrato una buona tollerabilità in questa popolazione, sono probabilmente da preferire negli anziani» «La co-somministrazione di altri farmaci anticolinergici è responsabile, in molti casi, dell insorgenza di disturbi cognitivi. In effetti l impiego di farmaci anticolinergici fa parte integrante delle terapie prescritte solitamente in caso di asma, dolori intestinali (antispasmodici), morbo di Parkinson (antiparkinsoniani non L-dopa) e diversi disturbi psichiatrici (ad esempio, antidepressivi triciclici)»

35 Fit for The Aged A: Indispensable B: Beneficial C: Caution D: don t

37 Quando? Quale dosaggio? Quale farmaco scegliere in prima battuta? Per quanto tempo proseguire la terapia? Terapia continuativa o intermittente o associata? Elementi predittivi?

38 Valutazione dello spessore vescicale ELEMENTO PREDITTIVO 7,3 mm Iperattività detrusoriale normale 2,8 mm

39 TAKE HOME MESSAGE La terapia con Antimuscarinici è la terapia di 1 livello per la cura dell Incontinenza urinaria da Sindrome della vescica iperattiva. Antimuscarinici sono lo standard terapeutico,ma va posta attenzione su: proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche delle molecole scelte. I Beta-adrenergici andrebbero utilizzati o in associazione agli antimuscarinici o preferiti in pazienti con comprovata ostruzione o deficit contrattile detrusoriale La terapia di 2 livello va preceduta da una diagnosi Urodinamica. In caso di inefficacia della terapia eseguire un indagine urodinamica.

40 Grazie

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