Formazione interattiva multidisciplinare Torino, 19 giugno 2009 San Gallen 2009 Marinella Mistrangelo COES- Molinette Torino

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1 Formazione interattiva multidisciplinare Torino, 19 giugno 2009 San Gallen 2009 Marinella Mistrangelo COES- Molinette Torino

2 Ormonoterapia in postmenopausa

3 St.Gallen Breast Cancer experts panel: Seeking consensus on evidence and opinion about optimal treatment of early breast cancer La definizione di ALTA ENDOCRINO RESPONSIVITA considera valori di ER e RPg > 50% (per entrambe)?: YES: 73% Il PgR dovrebbe essere considerato nella valutazione della prognosi?: YES: 61% PgR basso o assente può essere predittivo di risposta agli AI? NO: 92%

4 Quali limiti nelle valutazioni cliniche?

5 ANALISI TRANSATAC

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7 Time to recurrence smoothed hazard estimates pazienti HR+ CARRYOVER Follow-up time (years) Maggiore effetto carryover S.S. per anastrozolo HR=0.75, 95% CI , p=0.01

8 Conclusioni The survival benefit for tamoxifen is well established and in this trial the overall survival is similar for anastrozole and tamoxifen. BUT in the NSABP P14 study it took 7 years to detect a statistically significant survival advantage for tamoxifen over placebo, and a large survival benefit was only seen after 10 years (Fisher et al. 1996). Similarly in the Oxford review (EBCTCG 2005), survival benefit was shown over 15 years in a worldwide metaanalysis of data over a range of control treatments

9 Conclusioni La bassa espressione di PgR e l overexpressione di HER2sono associati a tumori con peggior prognosi Il beneficio, in termini di DFS, degli AI vs TAM si osserva in in tutti i pazienti indipendentemente dallo stato di PgR o HER2 s In donne con tumori ER+, lo stato di PGR e HER2 non appaiono dei criteri di selezione per l uso degli AI vs TAM

10 St.Gallen Breast Cancer experts panel: Seeking consensus on evidence and opinion about optimal treatment of early breast cancer Gli AI dovrebbero essere considerati una parte della terapia standard nel trattamento ormonale adiuvante per le donne in postmenopausa? YES: 68% Quando sono indicati gli AI, quale è il timing ottimale di inizio? (upfront o sequenziale?) UP: 69% - SEQ: 15% - NON SO: 15%

11 Recurrence hazard rates are dependent on known prognostic factors Hazard of recurrence by yearly interval Prominent early peak of recurrences (~ 3 yrs) in absence of adjuvant therapy, particularly in ERdisease Year Total Node 0 Node 1-3 (+ 4 ) Node ( 1cm >) Tumour size ( 1.1-3cm ) Tumour size ( 3cm <) Tumour size ER+ ER- Premen Postmen Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;351:1451. Update of Houghton. J Clin Oncol. 2005;23(16S):24s. Abstract 582. Saphner et al., J Clin Oncol. 14: , 1996

12 BIG 1-98 Monotherapy Update Median Follow-up 76 months A B 2-Arm Option Tamoxifen Letrozole N=911 N=917 N=1,828 Enrolled Arm Option N=4,922 A B C Tamoxifen Letrozole Tamoxifen Letrozole N=1548 N=1546 N=3,094 Enrolled D Letrozole Tamoxifen YEARS Mouridsen H, et al. Presented at: 31st Annual SABCS; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 13.

13 BIG 1-98 Monotherapy Update 2005 results of Let superiority led to unblinding of Tam-alone arm 619 (25.2%) patients selectively crossed over to Let Mostly in years 3-5 Median duration Let after crossover 18 mos. This complicates comparisons with Tam alone The comparison of Tam vs. Let was done by Intent-to-treat (ITT) Censoring at crossover Mouridsen H, et al. Presented at: 31st Annual SABCS; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 13.

14 BIG 1-98 Monotherapy Update Median Follow-up 76 months *Let:Tam: breast cancer events, 321:363 second (non breast) malignancy, 101:115 deaths without prior cancer event, 87:87

15 Analisi dei trattamenti di sequenza Ipotesi di SUPERIORITA della strategia sequenziale rispetto alla monoterapia non di equivalenza Per i pazienti di nuova diagnosi è meglio iniziare con una strategia sequenziale o una monoterapia?

16 BIG 1-98 Sequential Therapy A B 2-Arm Option Tamoxifen Letrozole 4-Arm Option A Tamoxifen N=1548* B C D Letrozole Tamoxifen Letrozole Letrozole Tamoxifen N=1546 N=1548 N=1540 N=6,182 Enrolled YEARS *612 patients (39.5%) selectively crossed over to letrozole after the tamoxifen arm ( D was unblinded. The present analysis includes only 3 blinded arms (B, C, Is a sequence of agents superior to letrozole monotherapy?

17 Sequential Treatment Comparisons Median Follow-up 71 months Tam Let vs. Let Sequence Therapy Is Not Superior to LET Monotherapy Adapted from Mouridsen H, et al. Presented at: SABCS Abstract 13.

18 Sequential Treatment Comparisons Median Follow-up 71 months Let Tam vs. Let

19 Conclusioni POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH ENDOCRINE-RESPONSIVE BREAST CANCER Updated results of BIG 1-98 suggest superior overall survival with letrozole compared with tamoxifen Adjuvant endocrine therapy should start with letrozole especially for patients at higher risk for early recurrence Patients commenced on letrozole can be switched after 2 years to tamoxifen, if required Safety is consistent with known safety profiles of each agent (data not shown) Improved therapeutic approaches beyond five years are required to control late relapses

20 St.Gallen Breast Cancer experts panel: Seeking consensus on evidence and opinion about optimal treatment of early breast cancer La durata ottimale del trattmento con AI è di 5 anni? YES 38% NO 23% UNKNOWN 38%

21 Attenta valutazione dei possibili effetti collaterali

22 ARTRALGIA % incidence p< p<0.001 p<0.001 p< p<0.001 ATAC BIG 1-98 BIG 1-98 IES MA mo 26 mo 51 mo 56 mo 30 mo Anastrozole Letrozole Exemestane Placebo Tamoxifen ATAC Trialists Group Lancet 2005;365:60 2; Thürlimann et al. N Engl J Med 2005;353: ; Coates et al. J Clin Oncol 2007;25:486 92; Coombes et al. Lancet 2007;369:559 70; Goss et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:

23 Artralgia e mialgia associati all uso di inibitori dell aromatasi Molto invalidante per le pazienti Incidenza 15-20% Eziologia non chiara: sono molto probabilmente legate alla deprivazione estrogenica gli estrogeni modulano l infiammazione effetto diretto nocicettivo effetto diretto sulle cartilagini Il tempo alla comparsa è diverso a seconda dell età della paziente a 60 anni 9,8 mesi a ,2 mesi > 70 anni 17,7 mesi

24 Trattamento dei sintomi muscoloscheletrici Coleman Cancer Treat Rev 2008

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26 St.Gallen Breast Cancer experts panel: Seeking consensus on evidence and opinion about optimal treatment of early breast cancer Il Tamoxifene resta un opzione valutabile nelle donne in postmenaopausa? YES: 73% NO: 25% Non so 3%

27 Dunque L ormonoterapia in donne in postmenopausa PREVEDE anche l uso di AI; Ad oggi NON è definito il TIMING STANDARD di impiego (up front( switch-extended IlPg R NON è predittivo di risposta agli inibitori dell aromatasi; IlKi 67 (inserito nei fattori prognostici) NON è un fattore predittivo di risposta agli inibitori dell aromatasi IlTAMOXIFENE resta una valida opzione per pazienti a BASSO RISCHIO o con intolleranza agli AI; Lo switch LET-TAM è vantaggioso in termini di DFS in donne che non ( BIG1-98 ) tollerano LET per 5 anni ATTENTO MONITORAGGIO DEGLI EFFETTI COLLATERALI ATTENTO MONITORAGGIO DELLA COMPLIANCE

28 Ormonoterapia in premenopausa

29 St.Gallen Breast Cancer experts panel: Seeking consensus on evidence and opinion about optimal treatment of early breast cancer Il Tamoxifene da solo è da considerarsi la terapia standard nelle donne in premenopausa? YES: 87% L associazione Tamoxifene + LHRH è da considerarsi lo standard terapeutico? NO: 54% La soppressione ovarica da sola, può essere considerata in casi selezionati (comorbilità )? YES: 79% E in assenza di comorbilità? NO: 53%

30 Targeted therapy

31 St.Gallen Breast Cancer experts panel: Seeking consensus on evidence and opinion about optimal treatment of early breast cancer L overespressione o l amplificazione dell HER2 dovrebbe dare una indicazione per la scelta della CT? YES: 76% Esiste un differente standard di CT nelle pazienti HER 2 +? NO: 51%

32 St Gallen 2009 up date HERA trial disegno dello studio Paziente con Carcinoma infiltrante della mammella HER2-positivo Chirurgia CT (neo)adiuvante ± RT Centrally confirmed IHC 3+ or FISH+ and LVEF 55% randomizzazione Observation 1 year trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg 3-weekly schedule 2 years trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg 3-weekly schedule After ASCO 2005, option of crossover to trastuzumab ATTESI AL 2011

33 DFS e OS (ITT) follow-up 4 anni (2008) Riduzione R ricaduta 24% Nonostante il vasto crossover di ptz dalla sola osservazione il beneficio si mantiene a 4 anni

34 Questione insoluta:quale chemioterapia? HERA CT adiuvante (almeno 4 cicli) no antra 6% neoadiuvante solo antra 68% antra e taxani 26% Impatto della Terapia in termini di tossicità cardiaca - terapia sequenziale -FE >55% - t tra fine della CT ed inizio Herceptin BCIRG006 braccio sperimentale privo di antraciclina Basato sul sinergismo di 3 agenti (TCH) e l efficacia dimostrata nel setting mts Risultati preliminari: non differenze s.s. tra TCH e AC TH Braccio con A: associazione gravata da maggiore CHF Antraciclina sostituibile con regime alternativo?

35 St Gallen 2009 up date FINHER trial: follow-up a 62 mesi Trattamento chemioterapico adiuvante 6 cicli di chemioterapia: -3 TXT FEC 60-3 VNR1,8 3 FEC 60 PAZIENTI HER2 positive randomizzazione a: sola chemioterapia VS HERC 9 weeks concomitanti a TXT o VNR NON TUTTI I CHEMIOTERAPICI SONO UGUALI: VANTAGGIO PER TXT - Migliore DDFS HR 0,66 p=0,010 -Trend per vantaggio in OS HR 0,70 p=0,086

36 Questione irrisolta: durata ottimale del trastuzumab adiuvante - studi in corso HERA Trial (PI M. Piccart): sample size ~ vs 24 months of H following adjuvant CT Phare Trial (PI X. Pivot): sample size ~ vs 12 months of H following adjuvant CT Persephone Trial (UK-NCRI): sample size ~ vs 12 months of H following adjuvant CT ShortHER Trial (PI PF. Conte): sample size ~ AC or EC x 4 HD or HP 3-wkly x4 H 3-wkly x14 vs D 3-wkly x3 + H weekly x 9FE 60 C x3 SOLD Trial (PI H. Joensuu): sample size ~ HD 3-wkly x3 FE 75 C x3 vs HD 3-wkly x3 FE 75 C x3 H 3-wkly x14 H: trastuzumab, D= Docetaxel, P= Paclitaxel 1. NCT ; 2. NCT ; 3. NCRN monthly e-newsletter issue 52 Dec 2007; 4. EUDRACT , NCT ; 5. NCT

37 La chemioterapia neoadiuvante

38 Il trattamento neoadiuvante del carcinoma mammario: raccomandazioni da Panel Internazionale di esperti sull uso della CTP 1. NON esiste GOLD standard di trattamento: regimi contenenti Doxorubicina e Taxani sono i più utilizzati e si sono rivelati i più efficaci. Aggiunta del Taxano: aumenta il tasso di RPC 2. DFS e OS sono equivalenti (stesso regime adiuvante VS neoadiuvante) NEOadiuvante: vantaggio clinico di migliorare le opzioni chirurgiche 3. La risposta alla CTP è fattore predittivo dell outcome RPC è fortemente associata a migliore DFS e OS: oggi raggiunta nel 20-30% dei casi 4. Malattie non endocrino responsive: molte più RPC rispetto alle neoplasie a recettori positivi 5. Regime ottimale: approcci sequenziali sono i più efficaci 6. Endocrinoterapia primaria in postmenopausa: uso di IA più alto tasso di Chirurgia conservativa rispetto al TAM 7. Durata: - chemioterapia almeno 6 cicli - ormonoterapia almeno 4-6 mesi 8. Non raccomandato l uso concomitante di chemioterapia ed ormonoterapia Kaufmann M, Annals of Oncology 2007

39 St.Gallen Breast Cancer experts panel: Seeking consensus on evidence and opinion about optimal treatment of early breast cancer Se indicata, la CT neoadiuvante dovrebbe prevedere nello schema di terapia: TAXANI YES: 63% NO: 26% ANTRACICLINE YES: 82% NO: 5% Neoadj. e adj: Stessi schemi?: YES: 97%

40 St.Gallen Breast Cancer experts panel: Seeking consensus on evidence and opinion about optimal treatment of early breast cancer Nelle pazienti HER2+, CT neoadiuvante dovrebbe prevedere nello schema di terapia anche il trastuzumab?: YES: 90%

41 Il trattamento neoadiuvante del carcinoma mammario HER2 POSITIVO APPROVAZIONE DELL HERCEPTIN IN NEOADIUVANTE NON IN CONCOMITANZA AD ANTRACICLINA L utilizzo concomitante ad Antra è ammissibile sono in ambito di TCR

42 La chemioterapia adiuvante

43 St.Gallen Breast Cancer experts panel: Seeking consensus on evidence and opinion about optimal treatment of early breast cancer NON sono state effettuate variazioni sensibili sulle categorie di rischio decisionali. E stato aggiunto il Ki 67 come fattore prognostico Le donne con alta responsività ormonale, HER2- ottengono meno risposte dalla CT?: YES: 87% C è uno standard di terapia nella donne HER2+?: NO: 51% ed HER2-?: NO: 86% C è uno standard di terapia per i tripli negativi?: NO: 95% (??? l AC Il TC x 4 è da considerarsi uno standard oggi? NO: 49% (e La CT nelle donne giovani dimostra un beneficio a anni sulla riduzione del rischio di recidiva

44 Chirurgia

45 St.Gallen Breast Cancer experts panel: Seeking consensus on evidence and opinion about optimal treatment of early breast cancer ASCELLA: LNFS standard in carcinoma invasivo con cn0: YES: 90% In casi selezionati (con i.c; micromts) può essere evitata l'and: YES: 92% MARGINI: Se invasivo sui margini: allargamento?: : YES: 100% Se CDIS sui margini, allargamento?: YES: 80% Se LCIS sui margini, allargamento: NO: 48%

46 Radioterapia

47 St.Gallen Breast Cancer experts panel: Seeking consensus on evidence and opinion about optimal treatment of early breast cancer Nelle donne anziane la RT per CDIS può essere evitata: YES: 61% Nei basso grado CDIS può essere evitata: YES: 59% La RT accelerata può essere un'opzione?: YES: 83% La RT intraoperatoria (PBRT) può essere considerata sperimentale: YES: 84% (? linfoma (in ptz con RT per pregresso Dopo MASTECTOMIA con LNF>4 è uno standard?: YES: 93% Dopo MASTECTOMIA con LNF 1-3, giovani, alto rischio è raccomandata? YES: 72% ( standard (potrebbe ma non è uno Nelle donne anziane, senza comorbilità con RO+, la RT dopo conservativa DEVE essere fatta?: YES: 80%

48 Miscellanea

49 ONCOTYPE DX e MAMMAPRINT Il pannel ne accetta l utilizzo, se disponibili, in aggiunta all IHC in ptz RO + quando il medico ed il paziente sono incerti o ambivalenti circa la somministrazione di CT adiuvante. La scelta OTTIMALE prevederebbe l inserimento in STUDI CLINICI CONTROLLATI

50 FERTILITA Ad oggi NON vi sono metodi efficaci APPROVATI in grado di garantire la preservazione della fertilità in corso di chemioterapia

51 ZOMETA In adiuvante sia in donne in premenopausa (+/- LHRH) sia in postmenopausa in corso di AI, NON deve essere somministrato come terapia standard per prevenire l osteoporosi

52 Follow up NON vi sono evidenze che un follow up intensivo abbia una ricaduta in termini di aumento della DFS e della OS ( 2005 (JAMA 1999; Cochrane Library MA nell era delle targeted therapy un follow up intensivo può avere un significato con nuove tecnologie d immagine?... - Studi di follow up - Validazione nuove tecnologie