Aspetti genetici delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali ad esordio molto precoce

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Clementina Grasso
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Clinical Systematic Rewiev A CURA DI OSVALDO BORRELLI Aspetti genetici delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali ad esordio molto precoce NEIL SHAH E JOCHEN KAMMERMEIER Division of Mucosal

characterised by high morbidity and mortality burden.

1 Clinical Systematic Rewiev A CURA DI OSVALDO BORRELLI Aspetti genetici delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali ad esordio molto precoce NEIL SHAH E JOCHEN KAMMERMEIER Division of Mucosal Immunology, Department of Gastroenterology Great Ormond Street Hospital for Sick Children, London UK Very Early Onset IBD (VEO-IBD) represents a heterogeneous group of early onset IBD children characterised by high morbidity and mortality burden. The management of these children is very variable which is not surprising considering the orphan nature of the condition and its wide heteogeneity. The rapid development of new genetic techniques might lead to significant early genetic discoveries and subsequent translation into curative therapy. Key Words Early onset Inflammatory Bowel Disease, genome wide association studies, single gene analysis, next generation sequencing, monogenic disease BACKGROUND

Genetica delle IBD ad esordio molto precoce - - TEST GENETICI IN PAZIENTI CON MICI AD ESORDIO MOLTO PRECOCE - - - CARATTERIZZAZIONE FENOTIPICA DELLE VEO-IBD - [Figura 1] - - MICI ad esordio molto

Stabilire il fenotipo del paziente per individuare specifiche caratteristiche di malattia Si No Analisi del Singolo Gene (Sequenziamento Sanger) Next Generation Sequencing (NGS) Figura 1 Approccio

2 Genetica delle IBD ad esordio molto precoce - - TEST GENETICI IN PAZIENTI CON MICI AD ESORDIO MOLTO PRECOCE CARATTERIZZAZIONE FENOTIPICA DELLE VEO-IBD - [Figura 1] - - MICI ad esordio molto precoce con caratteristiche fenotipiche chiare (stimato 10%). Stabilire il fenotipo del paziente per individuare specifiche caratteristiche di malattia Si No Analisi del Singolo Gene (Sequenziamento Sanger) Next Generation Sequencing (NGS) Figura 1 Approccio all analisi genetica in bambini con MICI ad esordio molto precoce - [Figura 2] - Alterata selezione e attivazione dei Linfociti T e B. Es. IDCV Tipo 1 Difetti della barriera intestinale e alterata risposta allo stress. Es. Deficit NEMO Difetti del controllo della risposta immune innata ed adattiva. Es. Deficit del Pathway dell IL-10 Disordini autoinfiammatori. Es. Deficit XIAP Immunodeficienze che coinvolgono l attività dei granulociti e dei fagociti. Es. Malattia Granulomatosa Cronica Figura 2 Esempio di cinque condizioni associate a MICI ad esordio molto precoce con le caratteristiche fenotipiche fondamentali 11

3 Clinical Systematic Rewiev - MICI ad esordio molto precoce con caratteristiche fenotipiche non chiare (90% stimate) ) un pannello di geni selezionati utlizzati come target per il sequenziamento 2) Whole Exome Sequencing (WES), in cui tutti gli esoni di un individuo sono dei target e sono quindi sequenziati, oppure Wide Genome Sequencing (WGS) in cui il target per il sequenziamento è l intero genoma (si stima che l esoma rappresenti solo l 1% del genoma) CONOSCENZE ATTUALI DELLA SEGREGAZIONE GENETICA NELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI AD ESORDIO MOLTO PRECOCE MONOGENICHE - Uhlig - Tabella 1 Uhlig - 12

4 Genetica delle IBD ad esordio molto precoce Tabella 1 Categorie di malattie monogeniche con fenotipo MICI secondo H. Uhlig (19) Patologie associate con Infiammazione Intestinale Gene Caratteristiche Cliniche Chiave Immunodeficienza e displasia ectodermica X-linked IKBKG Alopecia, alterazioni dentarie (denti conici) e pelle secca (anidrosi) Deficit di TTC7A TTC7A Sindrome tricoepatoenterica Sindrome IPEX/-like Deficit del Pathway IL10 TTC37 SKIV2L FOXP3 IL2RA STAT1 IL10 IL10RA IL10RB Ostruzioni intestinali neonatali dovute ad atresie intestinali multiple Alterazioni dei capelli (tricoressi nodosa) in bambini con epatopatia e moderati dismorfismi facciali Eczema grave in bambini con endocrinopatie ad esordio precoce (più frequentemente DM tipo 1) Infiammazione perianale estesa e presenza di fistole entro i primi mesi di vita CORRESPONDING AUTHOR NEIL SHAH MD, PHD Division of Mucosal Immunology Department of Paediatric Gastroenterology Great Ormond Street Hospital for Sick Children Great Ormond Street, WC1N 3HZ London, UK Tel. + 44(0) ext neil.shah@gosh.nhs.uk BIBLIOGRAFIA

5 Clinical Systematic Rewiev Key Points - 14

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