Innovazioni farmacologiche nella depressione. Giuseppe Lanza U.O.C Neurologia IC I.R.C.C.S. Oasi Maria SS. Troina (EN)

Transcript

1 Innovazioni farmacologiche nella depressione Giuseppe Lanza U.O.C Neurologia IC I.R.C.C.S. Oasi Maria SS. Troina (EN)

2 Depression is a common psychiatric comorbidity of most neurological disorders (20-50%), especially among patients with stroke, Multiple Sclerosis, epilepsy, Parkinson's disease and dementia. Depression is an independent predictor of poor quality of life, and has a negative impact on the response to treatment, course and recovery of neurological deficits. Depression may predate the development of some neurodegenerative disorders, and depressive illness itself may be a risk factor for dementia. Treatment of depression should be part of the management of neurologic disorders. Trials of treatment and new drugs are urgently needed.

3 Screening for depression in the outpatient clinic I neurologi ambulatoriali dovrebbero avvalersi di strumenti di screening per identificare eventuale presenza o co-morbidità di depressione nei loro pazienti. Kanner AM. Epilepsy Behav 2005 LIMITI: - la maggior parte delle scale cliniche per la depressione ha valore di screening; - molte scale risentono della componente somatica e/o vegetativa della depressione; - un adeguato follow-up non è sempre possibile; - bassa compliance alla terapia, con alto rischio di discontinuation e di antidepressant roulette. La diagnosi definitiva richiede sempre una valutazione specialistica clinico-strumentale multidisciplinare.

4 FARMACI ANTIDEPRESSIVI Noradrenalina Norepinephrine reuptake inhibitor (NARI) Serotonina Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI ) Tricyclic antidepressant (TCA) Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant (NaSSA)

5 Conclusions: antidepressants are effective for the treatment of depression in patients with neurological disorders but the evidence for the efficacy of antidepressants in improving quality of life, and functional and cognitive outcomes is inconclusive.

6 POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI DI TUTTI I FARMACI ANTIDEPRESSIVI Cardiovascolari Ipertensione arteriosa Aritmie ( QT) Tachicardia Sistema Nervoso Centrale Sedazione, sonnolenza Compromissione cognitiva Insonnia, sonnolenza, irritabilità Cefalea, tremore Inappetenza/iperfagia Urogenitali Disfunzione erettile Disturbi eiaculazione Anorgasmia Priapismo Gastrointestinali Nausea, vomito Stipsi, diarrea Dispepsia Sistema Nervoso Autonomo Secchezza delle fauci Ritenzione urinaria Sudorazione Ipotensione ortostatica

7

8

9

10 Serotonin modulator and stimulator (SMS) SMS, or more simply serotonin modulator, is a multimodal drug specific to the serotonin neurotransmitter system. SMSs simultaneously modulate one or more serotonin receptors and inhibit the reuptake of serotonin. Antidepressant vortioxetine acts as a serotonin reuptake inhibitor (SRI), partial agonist of the 5-HT1A receptor, and antagonist of the 5-HT3 and 5-HT7 receptors. SMS can also technically be applied to vilazodone, which acts as an SRI and 5- HT1A receptor partial agonist. SMSs were developed because there are many different subtypes of serotonin receptors (at least 15 in total), although not all of these receptors appear to be involved in the antidepressant effects of SRIs. Antagonism of 5-HT3 a receptor that is involved in the regulation of nausea, vomiting, and the gastrointestinal tract could counteract the undesirable increase in activation of this receptor mediated by SRIs.

11 L efficacia e la sicurezza di vortioxetina sono state studiate in un programma clinico che ha incluso più di pazienti, dei quali più di trattati con vortioxetina in studi a breve termine ( 12 settimane) (Depressione Maggiore) (1,2 ) Considerando anche gli studi condotti dopo la registrazione: pazienti (3 ) 1)RCP Vortioxetina2) European Medicines Agency (EMA) Assessment Report (EPAR). Brintellix (vortioxetine). Assessment report for an initialmarketing authorisation application. 24th October ) Melander H et al. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18:

12 Vortioxetina: efficacia nel trattamento della depressione in acuto (11 studi e ntot circa pazienti) Variazione rispetto al basale del punteggio della scala MADRS a 6/8 settimana (FAS, MMRM) In sintesi: 1-12 La metanalisi di 11 studi a breve termine conferma l efficacia di vortioxetina a 5, 10 e 20 mg/die, con effetto dosedipendente e su un ampio spettro di sintomi depressivi. In sintesi 1-12 Una differenza di almeno 2 punti rispetto a placebo nella variazione vs basale della scala MADRS viene considerata clinicamente rilevante n vortioxetina: n placebo: RCP: La dose iniziale per gli adulti è 10 mg/die. In base alla risposta individuale la dose può essere incrementata fino ad un massimo di 20 mg/die o ridotta ad un minimo di 5 mg /die. La minima dose efficace di 5 mg /die per i pazienti di età 65 anni. Cautela quando si trattano pazienti anziani con dosi > 10mg/die 1. Alvarez et al. 2012; 2. Baldwin et al. 2012; 3. Henigsberg et al. 2012; 4. Boulenger et al. 2013; 5. Mahableshwarkar et al. 2015; 6. Jacobsen et al. 2015; 7. Jain et al. 2013; 8. Mahableshwarkar et al. 2013; 9. Mahableshwarkar et al. 2015; 10. Katona et al. 2012; 11. Vortioxetine EPAR; 12. McIntyre et al. 2014; Effetto migliore rispetto a placebo Effetto peggiore rispetto a placebo 11.European Medicines Agency (EMA) Assessment Report (EPAR). Brintellix (vortioxetine). Assessment report for an initialm arketing authorisation application. 24th October 2013.

13 Vortioxetina: efficacia nel trattamento della depressione nel paziente anziano Disegno dello studio Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo 452 pazienti età >= 65 anni con MDD suddivisi in tre gruppi di trattamento: Vortioxetina 5 mg/die Duloxetina 60 mg/die (gruppo di controllo attivo) Placebo Durata del trattamento: 8 settimane Obiettivo dello studio: verificare l efficacia e la tollerabilità di una dose fissa di Vortioxetina 5 mg/die in pazienti anziani con MMD RCP 2016: La dose minima efficace di 5mg/die di vortioxetina deve essere sempre utilizzata come dose iniziale per i pazienti di età >=65 anni. Cautela quando si trattano pazienti di età superiore ai 65 anni con dosi superiori ai 10 mg/die rispetto ai quali i dati sono limitati Katona et al. International Clinical Psychopharmacology 2012; 27(4):

14 Risultati: analisi esplorativa predefinita sulle funzioni cognitive Effect size standardizzato vs. placebo Funzioni esecutive Velocità Psicomotoria/ rapidità di processamento Memoria Attenzione Standardized effect sizes of Lu AA mg/day and duloxetine 60 mg/day compared with placebo on the Digit Symbol Substitution Test (DSST) and the Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT). *P<0.05; **P<0.01 versus placebo. Katona et al. Int Clin Psychopharmacol 2012;27: Keefe et al. Poster presented at ECNP 2013

15 Risultati: analisi esplorativa predefinita sulle funzioni cognitive Path analysis - DSST Vortioxetina 5 mg/die ha un effetto diretto dell 83% su DSST (vs 26% duloxetina 60 mg/die) Keefe et al. Poster presented at ECNP 2013 Katona et al. Int Clin Psychopharmacol 2012;27:

16 Analisi statistiche dimostrano che l effetto di vortioxetina sulle funzioni cognitive è indipendente dall effetto antidepressivo Protocol-specified path analysis Vortioxetina 10 mg Effetto diretto 64% (95% CI: 47 82%; p=0.0007) Effetto indiretto 36% Composite z-score Analisi post-hoc hanno inoltre evidenziato benefici significativi sulle performance cognitive di vortioxetina vs placebo in pazienti che erano: non-responders per il punteggio della scala MADRS non-remitters (MADRS punteggio totale>10) Vortioxetina 20 mg MADRS Effetto indiretto 52% Effetto diretto 48% (95% CI: 23 73%; p=0.0246) Composite z-score L effetto positivo di vortioxetina sulle funzioni cognitive è indipendente dal miglioramento alla MADRS Questi risultati confermano i risultati dello studio di Katona et al.2012 The direct effect claim is a medical statement supported by published data CI=confidence interval; MADRS=Montgomery Åsberg Depression Rating Scale

17 Vortioxetina: efficacia nel trattamento della depressione in pazienti che non avevano risposto a terapia precedente Risultati: variazione del punteggio della scala MADRS vs basale **p<0.01, ***p<0.001 vs agomelatine; a endpoint (LOCF, FAS, ANCOVA) Primary endpoint was change from baseline to Week 8 in MADRS total score analysed by MMRM using a non-inferiority test (non-inferiority margin of 2,2 MADRS points), followed by a superiority test ; FAS=full analysis set; LOCF=last observation carried forward; MMRM=mixed model for repeated measures; OC=observed cases

18 Vortioxetina: l efficacia in acuto è mantenuta nel tempo Risultati: Punteggio medio MADRS ad ogni visita (FAS, OC; endpoint LOCF) Remissione (MADRS 10): 42% Remissione (MADRS 10): 83% Baldwin et al. Curr Med Res Opin 2012;28(10): In the extension study, all patients received 5 mg/day during the first week; 57% of the patients subsequently increased their dose to 10 mg/day.

19 Vortioxetina: efficacia nella prevenzione delle ricadute Risultati Endpoint primario: tempo alla ricaduta entro le prime 24 settimane del periodo in doppio cieco (punteggio MADRS 22 o risposta terapeutica insufficiente a giudizio del clinico). Vortioxetina è efficace nel prevenire le ricadute; 50% di rischio in meno di ricadere per pazienti che continuano l assunzione di vortioxetina vs. placebo (13% vs 26%, p=0.0013) Boulenger et al. J Psychopharmacol 2012;26(11):

20

21

22 Levomilnacipran (1S, 2R-milnacipran) is a potent and selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) with greater potency for inhibition of norepinephrine relative to serotonin reuptake. It was approved for the treatment of major depressive disorder (MDD) by the US Food and Drug Administration (FDA) on Levomilnacipran is an active enantiomer of the racemic drug milnacipran, which is approved by the US FDA for the management of fibromyalgia and in other countries for the treatment of MDD.

23

24

25

26 THE DAY AFTER TOMORROW

27

28

29 5HT3Rs located on the serotonergic and other neurotransmitter interneuronal projections control their release and affect mood and emotional behavior. Apart from modulating the neurotransmitter functions, 5HT3R antagonists have protective effects in the pathogenic events including hypothalamic pituitary adrenalaxis hyperactivity, brain oxidative stress and impaired neuronal plasticity.

30

31

32 Microbiota gut brain axis for brain functioning and behavior in health and disease

33 MDD is associated with changes in gut permeability and microbiota composition. In this respect, antidepressant drugs present antimicrobial effects that could also be related to the effectiveness of these drugs for MDD treatment. Conversely, some antimicrobials pr esent antidepressant effects.

34 1) ALKS 5461 Mechanism: Mu partial agonist/kappa antagonist Status: Phase III clinical trials 2) Amitifadine (DOV-21,947 or EB-1010) Mechanism: SNDRI Status: Phase III clinical trials 3) AV-101 (4-Cl-KYN) Mechanism: NMDA receptor antagonist Status: Phase II clinical trials 4) AVP-786 Mechanism: NMDA/sigma-1 receptor antagonist Status: Phase II clinical trials 5) AZD6423 Mechanism: NMDA receptor antagonist Status: Phase I clinical trials 6) Basimglurant (RG7090) Mechanism: mglur5 antagonist Status: Phase II clinical trials 7) Botox (onabotulinumtoxina) Mechanism: Facial nerve inhibitor Status: Phase II clinical trials 8) CERC-301 Mechanism: NR2B antagonist Status: Phase II clinical trials 9) DSP-1053 Mechanism: SSRI / 5-HT1A partial agonist Status: Phase I clinical trials 10) Esketamine (Intranasal Ketamine) Mechanism: NMDA receptor antagonist Status: Phase II clinical trials 11) JNJ Mechanism: OX2 receptor antagonist Status: Phase I clinical trials 12) Ansofaxine HCl (LY03005) Mechanism: SNDRI Status: Phase I clinical trials 13) LY Mechanism: NOC-1 antagonist Status: Phase II clinical trials 14) Mifepristone (RU-486) Mechanism: Antiprogestogen / antiglucocorticoid Status: Phase III clinical trials 15) MIN-117 Mechanism: SDRI / 5-HT1A receptor antagonist Status: Phase II clinical trials 16) NRX-1074 Mechanism: NMDA receptor partial agonist Status: Phase II clinical trials 17) NSI-189 Mechanism: Neurogenesis Status: Phase I clinical trials 18) Rapastinel (GLYX-13) Mechanism: NMDA receptor modulator Status: Phase II clinical trials (complete) 19) Strada (MSI-195 or Ademetionine) Mechanism: Methylation Status: Phase II clinical trials 20) Tedatioxetine (Lu AA24530) Mechanism: SNDRI Status: Phase II clinical trials

35 Nel 2008 la Food and Drug Administration statunitense ha approvato la Stimolazione Magnetica Transcranica ripetitiva (rtms) nel trattamento della depressione maggiore farmacoresistente. Attualmente, anche in Italia la tecnica è utilizzata in alcuni centri con questa indicazione.

36 The neurophysiological imbalance was restored the patients treated with active rtms. The reported clinical benefits in the test group might be related to the plastic remodeling of synaptic connection induced by rtms treatment. High-frequency rtms over the left DLPFC may have long-term antidepressant effect in drug-resistant MDD.

37 Both TMS and tdcs may have potential as interventions for the treatment of symptoms associated with dementia and PD. These results are promising; however, available data were limited, and major challenges exist in order to maximise the efficacy and clinical utility

38 GRAZIE