AUMENTO DEI LIVELLI DEL

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Rossana Visconti
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3 Modificazioni reversibili: dilatazione degli organuli, disgregazione dei ribosomi, formazione di vescicole, ingresso di acqua. Punto di non ritorno: i mitocondri sono fortemente aumentati di volume, con presenza di corpi densi nella loro matrice. Grandi vescicole nel citoplasma. NELL AMBITO DEI FENOMENI CHE PORTANO AL DANNO CELLULARE IRREVERSIBILE E ALLA MORTE CELLULARE UN RUOLO CENTRALE E SVOLTO DALL AUMENTO DEI LIVELLI DEL Ca ++ NEL CITOSOL. attivazione di enzimi calcio dipendenti quali proteasi ed endonucleasi Modificazioni irreversibili: rottura delle membrane, dispersione degli organuli, liberazione del contenuto dei lisosomi.

4 L evento finale del danno cellulare è la MORTE CELLULARE La morte cellulare può avvenire secondo due diverse modalità: - morte accidentale! NECROSI (con rigonfiamento cellulare) - morte programmata! APOPTOSI (contrazione volume cellulare)

5 Danno cellulare Cause di danno cellulare Ipossia e danno da radicali liberi Agenti fisici (caldo, freddo, radiazioni, traumi) Agenti chimici e farmaci Agenti infettivi Reazioni immunitarie Alterazioni genetiche Squilibri nutrizionali.

6 L ipossia è la forma più comune di danno cellulare in medicina clinica. IPOSSIA! la produzione di energia mediante glicolisi anaerobia può proseguire ISCHEMIA! compromette anche l apporto di substrati per la glicolisi! la produzione di energia per via anaerobia cessa dopo che i substrati sono esauriti o perché viene inibita dall accumulo di metaboliti. IL DANNO TESSUTALE INDOTTO DALL ISCHEMIA E PIU RAPIDO DI QUELLO CONSEGUENTE AD IPOSSIA

7 DANNO DA IPOSSIA IPOSSIA = carenza di ossigeno a livello dei tessuti. - Ipossia IPOSSICA! dovuta ad una bassa po 2 nel sangue arterioso, che contiene però una quantità normale di emoglobina. - Ipossia ANEMICA! dovuta a mancanza di una quantità di emoglobina sufficiente per il trasporto dell O 2 necessario ai tessuti. - Ipossia STAGNANTE o CIRCOLATORIA! ristagno di sangue nei tessuti per rallentamento del circolo, per cui i tessuti non possono ricevere l O 2 presente in quantità normale nel sangue arterioso. - Ipossia ISTOTOSSICA! la po 2 nel sangue arterioso, la quantità di emoglobina e le condizioni dei vasi sono normali, ma le cellule sono danneggiate e non sono capaci di utilizzare l ossigeno che ad esse arriva normalmente (inibizione dei processi respiratori ad opera di agenti tossici).

9 Necrosi: La necrosi è il correlato istologico e macroscopico della morte cellulare quando essa si verifica come conseguenza del danno cellulare irreversibile da agenti esogeni

10 A livello ultrastrutturale possiamo avere: alterazioni della membrana plasmatica modificazioni dei mitocondri dilatazione del R. E. alterazioni del nucleo: CARIOLISI (scomparsa della basofilia della cromatina) PICNOSI (contrazione, rimpicciolimento) CARIORESSI (frammentazione)

11 Il danno necrotico determina Alterazione della membrana plasmatica e l influsso di sodio e calcio. Contemporaneamente escono costituenti cellulari che, se dotati di emivita sufficiente, possono essere determinati analiticamente nel siero e nelle urine.

12 Dopo che è avvenuta la morte cellulare, il tessuto necrotico può andare incontro a due tipi diversi di alterazione: -il tessuto morto diventa duro e biancastro! necrosi coagulativa ESEMPIO TIPICO DI NECROSI COAGULATIVA: L INFARTO DEL MIOCARDIO -il tessuto morto si disintegra e si liquefa! necrosi colliquativa Questi due modelli opposti di evoluzione del tessuto necrotico sono determinati principalmente dal destino cui vanno incontro le proteine cellulari: - le proteine possono denaturarsi! necrosi coagulativa - le proteine possono andare incontro a digestione enzimatica (autolisi o eterolisi)! necrosi colliquativa

13 Diversi tipi di necrosi Necrosi coagulativa: la denaturazione delle proteine procede così velocemente (ad es. per l acidosi o per l azione diretta dell agente lesivo) che gli enzimi autolitici non possono agire. Necrosi colliquativa: tipica delle infezioni, il tessuto mantiene acqua ed enzimi attivi. La veloce idrolisi dei costituenti determina la formazione di una massa fluida e viscosa. Necrosi caseosa: tipica della tubercolosi, necrosi coagulativa con totale perdita della struttura del tessuto, che diviene una massa amorfa e friabile. E circondata da tessuto infiammatorio granulomatoso

Un tipo particolare di necrosi coagulativa è la necrosi caseosa. Deve il suo nome all aspetto macroscopico del tessuto (bianco e simile al formaggio).

14 Un tipo particolare di necrosi coagulativa è la necrosi caseosa. Deve il suo nome all aspetto macroscopico del tessuto (bianco e simile al formaggio). Si distingue dalla normale necrosi coagulativa perché in essa la normale architettura del tessuto appare completamente scomparsa. Normalmente compare in associazione con infezioni da micobatteri, probabilmente causata da costituenti della membrana cellulare dei M. (acidi micolici). NECROSI CASEOSA DEL FEGATO

15 Gangrena: Secca Umida Gassosa

17 L APOPTOSI E E UNA FORMA DI MORTE CELLULARE CHE HA LO SCOPO DI ELIMINARE CELLULE NON DESIDERATE ATTRAVERSO L ATTIVAZIONE L DI UNA SERIE DI EVENTI COORDINATI E INTERNAMENTE PROGRAMMATI PORTATI AVANTI DA UN INSIEME SPECIFICO DI PRODOTTI GENICI.

18 L apoptosi è responsabile di numerosi eventi fisiologici, adattativi e patologici, fra i quali: - La distruzione programmata di cellule durante l embriogenesi. - L involuzione ormono-dipendente nell adulto (es. distruzione dell endometrio nel ciclo mestruale / atrofia dei follicoli ovarici in menopausa / regressione della ghiandola mammaria dopo lo svezzamento / atrofia della prostata dopo castrazione). - La deplezione di cellule in popolazioni cellulari proliferanti (es. epitelio delle cripte intestinali). - La morte di cellule nei tumori. - La morte dei neutrofili in corso di infiammazione acuta. - La morte di cellule immunitarie (es. linfociti T e B dopo deplezione di linfochine / deplezione di cellule T autoreattive durante lo sviluppo del timo). - La morte cellulare indotta da cellule citotossiche (es. rigetto dei trapianti). - Atrofia da ostruzione duttale. - Danno cellulare in alcune malattie virali (es. epatite virale). - La morte cellulare indotta da diversi stimoli lesivi se somministrati a basse dosi (calore/ radiazioni / farmaci antineoplastici / ipossia).

19 Apoptosi Responsabile di numerosi eventi fisiologici, adattativi e patologici quali: - La distruzione programmata di cellule durante l embriogenesi. - L involuzione ormono-dipendente nell adulto (es. distruzione dell endometrio nel ciclo mestruale / atrofia dei follicoli ovarici in menopausa / regressione della ghiandola mammaria dopo lo svezzamento / atrofia della prostata dopo castrazione). - La morte dei neutrofili in corso di infiammazione acuta. - Danno cellulare in alcune malattie virali (es. epatite virale). - La morte cellulare indotta da diversi stimoli lesivi

20 Durante l apoptosi si possono distinguere quattro fasi, distinte ma parzialmente sovrapposte: - FASE DI INNESCO: durante la quale la cellula riceve i segnali che scatenano l apoptosi. - CONTROLLO E INTEGRAZIONE: i segnali di morte applicati nella fase precedente vengono connessi da una serie di proteine specifiche (con ruolo sia positivo che negativo) al programma esecutivo comune. - FASE COMUNE DI ESECUZIONE: consiste nell attivazione di una cascata di proteasi specifiche, le caspasi, a loro volta distinte in iniziatrici ed esecutrici in base all ordine con il quale vengono attivate. - RIMOZIONE DELLE CELLULE MORTE: le cellule apoptotiche e i loro frammenti esprimono dei marcatori di membrana che facilitano il loro precoce riconoscimento da parte di cellule adiacenti o di fagociti. Le cellule morte vengono così completamente distrutte senza indurre una reazione infiammatoria.

21 Vie di innesco dell apoptosi Via estrinseca: innescata da recettori di morte Via intrinseca: dipendente dal bilancio tra segnali proed antiapoptotici che convergono sul mitocondrio. Attraverso questa via agiscono numerosi agenti ambientali, come agenti chimici e radiazioni.

22 Via intrinseca Via estrinseca

23 Ruolo della membrana mitocondriale - +

24 Le caspasi, oltre a degradare direttamente le proteine del citoscheletro, attivano una DNasi citoplasmatica che produce una caratteristica frammentazione del DNA: PROFILO A SCALETTA

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