Tempestilli Massimo. Laboratorio di Biochimica Clinica e Farmacologia Istituto Nazionale per le Malattie Infettive L.

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1 Therapeutic Drug Monitoring of Nevirapine in Plasma, Cord Blood and Breast Milk in HIVinfected women receiving HAART during pregnancy and breast feeding in Dodoma, Tanzania Tempestilli Massimo Laboratorio di Biochimica Clinica e Farmacologia Istituto Nazionale per le Malattie Infettive L.Spallanzani, Roma

2 National Institute for Infectious Diseases IRCCS Lazzaro Spallanzani Rome, Italy Dodoma Regional Hospital Italian-Tanzanian Cooperation Intervento di potenziamento della diagnosi e cura di HIV, Tubercolosi, Malaria e Patogeni Emergenti in Tanzania

3 DODOMA REGIONAL HOSPITAL Ospedale di riferimento regionale di II livello Posti letto: 420 in 22 differenti reparti Popolazione afferente: Prevalenza HIV nella regione: 3.5% (2007/2009)

4 Background LO SCOPO DELLO STUDIO AMANI E QUELLO DI RIDURRE IL RISCHIO DI TRASMISSIONE DEL HIV FRA MADRE-FIGLIO TRASMISSIONE MADRE-FIGLIO DURANTE LA GESTAZIONE DURANTE IL PARTO DURANTE L ALLATTAMENTO Senza terapia HAART circa il 15-30% dei nascituri, da madri sieropositive, risulta infettato da HIV (Paesi industrializzati <2%)

5 Background PREVENZIONE DELLA TRASMISSIONE MADRE-FIGLIO IDENTIFICARE DONNE HIV+ TEST HIV ALLE DONNE INCINTE TERAPIA HAART PER MADRE RIDURRE LA VIREMIA PARTO CESAREO RIDURRE RISCHI DI CONTAGGIO ALLA NASCITA

6 Background Farmaci antiretrovirali raccomandati dalle linee guida internazionali per il trattamento delle donne in gravidanza PIs NNRTIs NRTIs EI II Racommandati Lopinavir/r Nevirapina Zidovudina Lamivudina Alternativi Indinavir Ritonavir Saquinavir Nelfinavir Abacavir Didanosina Emtricitabina Stavudina Dati Insufficienti Amprenavir Atazanavir Fosamprenav Darunavir Tipranavir Tenofovir Enfuvirtide Maraviroc Raltegravir Non Raccomandati Efavirenz Delavirdina Zalcitabina 6

7 Materiali e Metodi DOSAGGIO TERAPEUTICO DELLA NEVIRAPINA 3 TRIMESTRE DI GRAVIDANZA SANGUE MATERNO GIORNO PARTO 69 DONNE HIV + CORDONE OMBELICALE SANGUE MATERNO 3 MESE POST PARTO LATTE MATERNO

8 Materiali e Metodi Nevirapina Raltegravir Darunavir Saquinavir Atazanavir Lopinavir Ritonavir Efavirenz Etravirina NEVIRAPINA R 2 =0.99 LOQ=78.1 ng/ml

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10 Risultati 5199 ng/ml ( ) 7145 ng/ml ( ) LE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI NEVIRAPINA PRIMA E DOPO IL PARTO SONO SUFFICIENTI AD INIBIRE LA REPLICAZIONE DI HIV LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI NEVIRAPINA E SIGNIFICATIVAMENTE PIU ALTA NEL POST PARTO

11 Risultati 5199 ng/ml ( ) 3865 ng/ml ( ) LA NEVIRAPINA E IN GRADO DI PASSARE NEL SANGUE DEL CORDONE OMBELICALE. LA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI NEVIRAPINA NEL CORDONE E MEDIAMENTE IL 73% (68-81%) DI QUELLA PRESENTE NEL SANGUE MATERNO.

12 Risultati 7145 ng/ml ( ) 4416 ng/ml ( ) LA NEVIRAPINA E IN GRADO DI PASSARE NEL LATTE MATERNO IN CONCENTRAZIONE AL DI SOPRA DELLA MINIMA INIBENTE LA CONCENTRAZIONE DI NEVIRAPINA NEL LATTE E MEDIAMENTE IL 62% (54-74%) DI QUELLA PRESENTE NEL SANGUE MATERNO.

13 Risultati 69 Donne inserite nello studio 69 NEONATI 33 FEMMINE HIV NEGATIVE 35 MASCHI HIV NEGATIVI 1 HIV POSITIVO MADRE NON ADERENTE NEI NEONATI FINO AL TERZO MESE DI VITA NON SI RISCONTRAVANO SINTOMI DI TOSSICITA (TRANSAMINASI/RASH CUTANEO)

14 Conclusioni 1 LE CONCENTRAZIONI DI NEVIRAPINA NEL PLASMA DELLE DONNE IN GRAVIDANZA SONO IN GRADO DI INIBIRE LA REPLICAZIONE DI HIV ABBATTIMENTO DELLA VIREMIA DELLA MADRE RIDUZIONE DEL RISCHIO DI INFEZIONE NEL PERIODO DELLA GESTAZIONE 2 LE CONCENTRAZIONI DI NEVIRAPINA CAMBIANO TRA IL PERIODO PRE E POST PARTO DIMINUZIONE DEL VOLUME DI DISTRIBUZIONE

15 Conclusioni 3 LA NEVIRAPINA E IN GRADO DI PASSARE SIA NEL SANGUE CORDONALE CHE NEL LATTE MATERNO LE CARATTERISTICHE CHIMICHE DELLA NEVIRAPINA NE PERMETTONO IL PASSAGGIO ATTRAVERSO LE MEMBRANE 4 LE CONCENTRAZIONI DI NEVIRAPINA NEL CORDONE E NEL LATTE SONO SUFFICIENTI PER INIBIRE LA REPLICAZIONE HIV RIDUZIONE DEL RISCHIO DI INFEZIONE NEL PERIODO DELLA GESTAZIONE E DURANTE L ALLATTAMENTO SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO NEI NEONATI CON L ALLATTAMENTO (PROFILASSI PER HIV?)

16 Prospettive per il futuro DRIED SPOTS FARMACOGENETICA FACILITARE L INVIO DEI CAMPIONI (VANTAGGIO ECONOMICO E QUALITATIVO) POLIMORFISMI CYP2B6 PER PREDIRE LE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI NEVIRAPINA POSSIBILITA DI DOSARE IL FARMACO NEI NEONATI POLIMORFISMI ABCB1 PER PREDIRE LA QUANTITA DI NEVIRAPINA NEL CORDONE E NEL LATTE

17 National Institute for Infectious Diseases IRCCS Lazzaro Spallanzani Rome, Italy Dodoma Regional Hospital Leopoldo Paolo Pucillo Emanuele Nicastri Nazario Bevilacqua Alessandra Amendola Nicola Tumino Simone Fazio Giuseppina Liuzzi Giuseppe Ippolito Francesco Vairo Pasquale De Nardo Nguhuni Boniface Chaula Zainab Calistus Sakhoo