Neoplasie della linea mieloide

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1 Neoplasie della linea mieloide - Malattie mieloproliferative croniche - Sindromi mielodisplastiche - Leucemia acuta mieloide Origine quasi sempre da cellula staminale pluripotente

2 Neoplasie della linea mieloide Eziologia: più spesso sconosciuta; in alcuni casi secondarie a esposizione a mutageni (radiazioni ionizzanti, farmaci citostatici, benzene e altri aromatici). Incidenza: complessivamente rare (1-2% dei tumori), frequenza aumenta con l età. Patogenesi: una o più alterazioni genetiche (alterazioni cromosomiche, mutazioni puntiformi su geni regolanti la proliferazione) a carico di celula staminale vantaggio proliferativo espansione clonale Il quadro ematologico dipende dalla capacità differenziativa del clone mutato

3 NEOPLASIE MIELOIDI Differenziazione normale Mielopr. Cron. Sindr. Mielodispl. differenziazione Leuc. Ac. mieloide differenziazione

4 Malattie mieloproliferative croniche La capacità differenziativa del clone espanso è mantenuta: All aumento della cellularità del midollo corrisponde aumento delle cellule mature del sangue

5 Sindromi mielodisplastiche La capacità differenziativa del clone espanso è più o meno ridotta: cellularità del midollo spesso aumentata ma con alterata maturazione e possibile aumento dei mieloblasti (< 20%); riduzione nel sangue di eritrociti e/o granulociti e/o piastrine

6 Leucemia acuta mieloide La capacità differenziativa del clone espanso è molto ridotta e assente: accumulo di blasti nel midollo ( >20%) e spesso anche nel sangue; progressiva riduzione delle cellule mature nel sangue (anemia, granulocitopenia, piastrinopenia) Può essere l evoluzione finale di malattia mieloproliferativa cronica o di sindrome mielodisplastica

7 Malattie mieloproliferative croniche Alterazione genetica Cellule staminali espansione Ulteriore alterazione genetica Emopoiesi monoclonale, espansione dei progenitori, iperproduzione cellule mature, instabilità genetica Leucemia acuta mieloide

8 Malattie mieloproliferative croniche Leucemia mieloide cronica: iperproduzione di granulociti +/- piastrine Mielofibrosi con metaplasia mieloide: iperproduzione di granulociti +/- piastrine (fase iniziale) Policitemia vera: iperproduzione di eritrociti, piastrine, granulociti Trombocitemia essenziale: iperproduzione di piastrine Tipiche dell età adulta: età mediana anni

9 Policitemia vera Alterazioni citogenetiche molto rare (20 q-) Ipersensibilità dei progenitori del clone mutato ad eritropoietina ed altre citochine (IL3, SCF). Aumento della massa eritrocitaria per iperproduzione: aumento progressivo Hb fino a valore > 20 g/dl ed Ht fino a > 60%; spesso anche piastrinosi moderata ( /ul e lieve leucocitosi ( /ul) con neutrofilia. Non cellule immature circolanti. Raramente lieve splenomegalia. Cellularità midollare aumentata, fibrosi scarsa o assente. Nelle fasi avanzate (oltre 5-10 anni) tendenza a fibrosi midollare e riduzione della cellularità (evoluzione in mielofibrosi secondaria). 2-10% evoluzione in LAM.

10 Policitemia vera Sintomi e segni: conseguenti all iperviscosità ematica: vertigini, cefalea, dispnea da sforzo; rossore cutaneo, ipertensione; prurito dopo il bagno; alto rischio di incidenti vascolari: infarto miocardico, ictus trombotico, trombosi venosa profonda. In fasi avanzate possibili sintomi di citopenia (anemia)

11 Policitemia vera DIAGNOSI Escludere una eritrocitosi secondaria Criteri maggiori: massa eritrocitaria aumentata, normale saturazione di O2 dell Hb, splenomegalia Criteri minori: piastrinosi, leucocitosi, aumento fosfatasi alcalina leucocitaria, aumento vitamina B12 sierica. Richiesti 3 criteri maggiori o 2 maggiori + 2 minori. Attualmente importanti: dosaggio eritropoietina sierica (ridotta o ai limiti inferiori di norma), coltura in vitro progenitori eritroidi (crescita BFU-E senza aggiunta di eritropoietina)

12 Policitemia vera PROGNOSI E TERAPIA Sopravvivenza mediana 19 anni (più breve nei pazienti > 60 anni). Causa di morte più frequente: complicanze vascolari LAM più frequente nei pazienti che richiedono terapia citostatica. Trattamento principale è il salasso: ottenere Ht < 45% ; anti-aggreganti piastrinici se piastrinosi e/o precedenti trombosi. Chemioterapia citostatica (idrossiurea, pipobromano) indicata se piastrinosi + età >60 o altri rischi trombotici o insufficiente controllo dell eritrocitosi con salassi. Trattamento sperimentale: interferone alfa

13 Trombocitemia essenziale Alterazioni cromosomiche molto rare. Espansione prevalente dei progenitori megacariocitari. Nel sangue piatrinosi > /ul, a volte molto elevata, > / ul; raramente lieve leucocitosi con neutrofilia, quasi mai cellule immature circolanti. Midollo osseo normo-ipercellulare, con netto aumento dei megacariociti, spesso iperploidi Dopo circa 10 anni possibile evoluzione in mielofibrosi secondaria, raramente (1-5 % dei casi ) in LAM

14 Trombocitemia essenziale Sintomi: spesso paziente asintomatico (riscontro casuale); a volte sintomi di alterazioni del microcircolo: vertigini, acufeni, cefalea, parestesie alle estremità. Frequenti le complicanze vascolari trombotiche: infarto miocardio, ictus trombotico. Raramente diatesi emorragica. Diagnosi: escludere le piastrinosi secondarie (valutare sideremia, VES, cercare eventuali sintomi di neoplasie); escludere altre malattie mieloproliferative croniche: biopsia ossea, indagine molecolare per ricerca BCR/ABL.

15 Trombocitemia essenziale PROGNOSI E TERAPIA Sopravvivenza mediana circa 20 anni Causa di morte più frequente: incidenti vascolari Terapia anti-aggregante piastrinica se non vi è diatesi emorragica; citostatici (idrossiurea) se piastrine > /ul o > /ul e età > 60 anni o altri rischi vascolari; interferone alfa: idem se < 60 anni

16 Mielofibrosi con metaplasia mieloide Possibile anomalie citogenetiche non specifiche (+8, 20q-, 13q-). Espansione progenitori mieloidi e megacariocitari Emopoiesi extra- midollare (milza e fegato) Megacariocitopoiesi in parte inefficace Lisi intramidollare di megacariociti Liberazione fattori di crescita per fibroblasti ed endotelio (PDGF, VEGF) Progressiva fibrosi midollare e aumento emopoiesi extramidollare: con il tempo citopenia ed epato/splenomegalia ingravescente

17 Mielofibrosi con metaplasia mieloide Fase iniziale: frequente leucocitosi, raramente piastrinosi; Hb normale o lievemente ridotta; splenomegalia lieve/moderata. Paziente asintomatico o lievi sintomi di splenomegalia; raramente sintomi infiammatori (febbre, artralgie, sudorazioni) Fase avanzata : anemia, piastrinopenia +/- leucopenia; splenomegalia imponente, sintomatica (dolori addominali, difficoltà all alimentazione). Sintomi di anemia e di splenomegalia, deperimento, complicanze infettive ed emorragiche. Evoluzione in LAM in circa il 20% dei casi

18 Mielofibrosi con metaplasia mieloide DIAGNOSI Sospetto per leucocitosi e/o splenomegalia. Esame dello striscio di sangue periferico: presenza di precursori granulocitari (mieloblasti- metamielociti, blasti < 5% ) ed eritroidi (eritroblasti); presenza di eritrociti a lacrima (dacriociti) Aspirato midollare: quasi sempre punctio sicca Biopsia ossea: cellularità e fibrosi di grado variabile secondo lo stadio, iperplasia megacariocitaria con displasia. Biologia molecolare: escludere presenza di BCR/ABL

19 Mielofibrosi con metaplasia mieloide PROGNOSI Sopravvivenza mediana 4-5 anni, ma molto variabile: 2-3 anni se anemia (Hb < 10 g/dl) o sintomi infiammatori o GB > /ul o blasti circolanti >3% > 10 anni se nessuno dei fattori prognostici negativi TERAPIA Fase iniziale: idrossiurea se leucocitosi, piastrinosi o splenomegalia. Fase avanzata: trasfusioni, androgeni, eventuale splenectomia o radioterapia splenica. Terapie sperimentali: trapianto di midollo, eritropoietina ricombinante

20 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) PATOGENESI -Nel 90 % dei casi presente traslocazione cromosomica t (9;22): cromosoma Filadelfia (Ph1), con scambio tra i geni BCR e ABL. - Sul cromosoma 22 formazione di gene ibrido BCR/ABL, che codifica per proteina di fusione BCR/ABL con spiccata attività tirosinochinasica. -

21 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PATOGENESI - In 5% dei casi fusione genica BCR/ABL senza riscontro citogenetico del cromosoma Ph1 (casi Ph1- ma BCR/ABL+): stessa malattia, prognosi e risposta terapeutica. - Solo 5% dei casi è BCR/ABL negativo: LMC atipiche, molto rare e a prognosi peggiore.

22 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PATOGENESI -La tirosino-chinasi BCR/ABL fosforila diversi substrati, riproducendo gli effetti di una stimolazione continua con fattori di crescita. -vantaggio proliferativo della cellula staminale mutata e della sua progenie e instabilità genetica che predispone a ulteriori mutazioni. -L acquisizione di ulteriori mutazioni porta all evoluzione a leucemia acuta.

23 PATOGENESI LMC 9 q 22 q abl bcr 9 q 22 q abl/bcr ininfluente\ bcr/abl Tirosino-chinasi

24 PATOGENESI LMC Chinasi BCR/ABL fosforilazione Attivazione ras stimolo proliferativo Effetto antiapoptotico Ridotta adesività a stroma Instabilità genetica Perdita sensibilità a inibitori proliferazione

25 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE Fase cronica: 4 anni (1 - >10). -Leucocitosi: / µl nei casi a diagnosi occasionale, > nei casi sintomatici, con neutrofilia; -frequente basofilia e costante presenza di precursori granulocitari (promielociti metamielociti, blasti 1 5% nei casi con iperleucocitosi). -Frequente piastrinosi moderata ( / µl), raramente iperpiastrinosi (> / µl) e leucocitosi minima.

26 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE Fase cronica - Eritrociti nella norma o lieve anemia. - Splenomegalia frequente, che correla con l entità della leucocitosi. -Midollo osseo ipercellulare, con spiccata iperplasia granulocitopoietica, normale maturazione (blasti < 5%), aumento dei megacariociti; fibrosi assente o scarsa. - Sintomi assenti o aspecifici: astenia, dimagrimento, sudorazioni, tensione o dolori addominali da splenomegalia, nei casi con iperleucocitosi.

27 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE Fase accelerata -Durata 6 12 mesi; può anche mancare nei casi a trasformazione acuta. -Possibile comparsa di ulteriori alterazioni del cariotipo. -Iniziali segni di alterata maturazione emopoietica: aumento cellule immature nel sangue e nel midollo, spesso anemia, piastrinopenia o piastrinosi, incremento della basofilia. -Frequente incremento della splenomegalia, indipendente dalla leucocitosi. -Frequente accentuazioni di sintomi infiammatori: astenia, sudorazioni, febbre, dolori ossei.

28 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE Fase blastica -Sopravvivenza di pochi mesi. -Frequenti anomalie aggiuntive del cariotipo (due cromosomi Ph1, +8, inversione del 17). -Quadro ematologico di leucemia acuta (mieloide nel 70%, linfoide nel 30% dei casi): leucocitosi con blasti midollari o periferici > 20%, anemia, piastrinopenia, granulocitopenia. Frequente epato-splenomegalia, a volte adenopatie. - Frequenti sintomi di anemia, dolori addominali per splenomegalia, febbre, dimagrimento, infezioni e diatesi emorragica. Morte di solito per infezioni o emorragia.

29 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: DIAGNOSI -Sospettata per leucocitosi con neutrofilia (soprattutto se GB > / µl) e presenza di cellule immature circolanti ± piastrinosi. - Conferma mediante esame citogenetico su sangue midollare e/o ricerca dell RNA del gene ibrido BCR/ABL su cellule midollari o sangue periferico. - Se la citogenetica non evidenzia il cromosoma Ph1 ma il quadro ematologico è sospetto per LMC, eseguire ricerca BCR/ABL.

30 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: PROGNOSI Con chemioterapia tradizionale la sopravvivenza mediana 4 anni; con ampie variazioni individuali (< 2 - > 10), secondo fattori prognostici. La valutazione più usata ( score di Sokal) considera fattori negativi: splenomegalia, piastrinosi, % di blasti circolanti, età. 3 gruppi: basso rischio (50%, sopravviv. mediana 5 6 anni), rischio intermedio (25-30%, sopravviv. mediana 3 4 anni), alto rischio (20 25%, sopravviv. mediana 2 anni). Basso rischio ha anche più probabilità di risposta citogenetica alle moderne terapie.

31 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: PROGNOSI - Con moderne terapie (trapianto di midollo allogenico, interferone α, inibitore della tirosino-chinasi BCR/ABL) fondamentale la risposta citogenetica maggiore: riduzione > del 65% o scomparsa delle cellule con cromosoma Ph1 dal midollo osseo. - Se scomparsa del cromosoma Ph1, sopravvivenza a 10 anni del 70 90%. - Importante monitorare la risposta alle terapie con esami citogenetici periodici (ogni 6-12 mesi).

32 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA Chemioterapia tradizionale (idrossiurea, busulfano) - effetto solo palliativo, può normalizzare i valori di GB e piastrine, ma non induce regressione del clone neoplastico: sopravvivenza mediana circa 4 anni; Indicazioni attuali: - trattamento iniziale per rapida riduzione leucocitosi; - terapia per pazienti molto anziani; - palliativo per pazienti non responsivi ad altre terapie.

33 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA Trapianto di midollo allogenico - Può guarire circa il 60% dei pazienti in fase cronica (scomparsa permanente del cromosoma Ph1 e dell RNA di BCR/ABL) se < 45 anni e con donatore famigliare HLA compatibile. - Mortalità da trapianto circa 20%. - Recidive circa 20% (in parte recuperabili con infusione di linfociti del donatore).

34 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA Trapianto di midollo allogenico - Aumento mortalità se età > 45 anni o donatore non famigliare o malattia in fase accelerata o cronica da più di 1-2 anni. - Mortalità < 10% se età < 30 anni, donatore consanguineo HLA identico e durata malattia < 1 anno. - Guarigioni più rare (30%) in fase accelerata; quasi sempre inefficace in fase blastica.

35 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA Interferone α ± citosina arabinoside - Risposte citogenetiche maggiori: %, risposte complete % ; - risposte complete durature solo nei casi a basso rischio. Possibili guarigioni? - Non tollerato dal 20% dei pazienti, soprattutto dagli anziani: astenia, mialgie, depressione, febbre, complicanze autoimmuni. - Inefficace in fase accelerata o blastica.

36 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA STI 571 (imatinib) - Inibisce l attività tirosino-chinasi della proteina di fusione BCR/ABL, bloccando sito di legame con ATP. - Arresto proliferativo e induzione di apoptosi nelle cellule di LMC.

37 MECCANISMO DI AZIONE DI STI-571 Bcr/abl ATP Bcr/abl substrato fosforilato P Bcr/abl STI571 Bcr/abl substrato non fosforilato ATP

38 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA STI 571 (imatinib) -Altamente efficace in fase cronica: 50-70% risposte citogenetiche complete. Non noti effetti a lungo termine, perché esperienza ancora recente. - Efficacia moderata in fase accelerata (30 40% risposte citogenetiche maggiori). - Beneficio solo temporaneo (2-3 mesi) in fase blastica

39 TERAPIA LMC IN FASE BLASTICA -Terapia come per leucemie acute, ma scarsi risultati: - se blasti di tipo linfoide (30% dei casi), 70% di risposte complete a chemioterapia (2 a fase cronica) ma durata di pochi mesi; - se trasformazione in leucemia acuta mieloide 30% risposte complete e di breve durata con chemioterapia intensiva o con STI571; - qualche possibilità di lunga sopravvivenza solo se trapianto allogenico in 2 a fase cronica.

40 SINDROMI MIELODISPLASTICHE EPIDEMIOLOGIA Emopatie neoplastiche tipiche dell anziano Incidendenza globale 3-12/10 5 /anno molto rare prima di 40 anni (< 1 /10 5 /anno) circa 30/10 5 /anno dopo 70 anni incidenza apparentemente in aumento

41 SINDROMI MIELODISPLASTICHE PATOGENESI (2) Emopoiesi monoclonale aumento cellularità midollare (80% casi) aumento apoptosi intramidollare aumento cellule immature citopenia periferica ingravescente evoluzione in LAM

42 SINDROMI MIELODISPLASTICHE QUADRO CLINICO (1) ANEMIA: astenia, dispnea da sforzo, cardiopatia GRANULOCITOPENIA E DEFICIT DI FUNZIONALITA DEI GRANULOCITI: infezioni ricorrenti PIASTRINOPENIA E PIASTRINOPATIA: diatesi emorragica

43 SINDROMI MIELODISPLASTICHE CAUSE DI MORTE : Infezioni emorragie cardiopatie per anemia ed emosiderosi trasfusionale. evoluzione in LAM: % dei casi

44 SINDROMI MIELODISPLASTICHE DIAGNOSI Morfologia sangue periferico e midollare Citogenetica Test molecolare per clonalità emopoiesi (geni polimorfici su cromosoma x) Colture in vitro CFU-GM e BFU-E

45 SINDROMI MIELODISPLASTICHE PROGNOSI Sempre infausta (tranne alcuni casi trattati con trapianto di midollo allogenico) Sopravvivenza molto variabile, da pochi mesi a oltre anni

46 SINDROMI MIELODISPLASTICHE PROGNOSI Fattori prognostici principali: blasti midollari citogenetica citopenia sangue periferico esposizione a citostatici,, radiazioni, solventi età

47 SINDROMI MIELODISPLASTICHE TERAPIA Terapia di supporto (trasfusioni, Desferal, antibiotici) chemioterapia anti-aml trapianto allogenico di cellule staminali eritropoietina terapie sperimentali (differenzianti, immunosoppressori,, autotrapianto di cellule staminali)

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