Le Sindromi Mielodisplastiche
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- Giuliano Grossi
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1 Le Sindromi Mielodisplastiche Francesco Merli Ematologia, ASMN Reggio Emilia
2 Definizione Le Sindromi Mielodisplastiche (MDS) costituiscono un gruppo eterogeneo di disordini clonali della cellula staminale emopoietica caratterizzate, nella maggior parte dei pazienti, da: citopenia periferica che coinvolge una o più linee emopoietiche(eritroide, megacariocitaria o granulocitaria) midollo osseo ipercellulare displasia di una o più linee cellulari emopoietich rischio variabile (mediamente del 25%) di trasformazione in LMA
3 INCIDENZA GLOBALE: Epidemiologia 4-5/ nuovi casi all anno e aumenta in modo costante all aumentare dell età 30/ nuovi casi/anno nei soggetti > 70 aa 0,4/ nuovi casi/anno nei paz. < 30 aa 0,01/ nuovi casi all anno nell età pediatrica (4% delle neoplasie pediatriche). ETA MEDIANA ALLA DIAGNOSI: 76 anni CAUSE DI MORTE: - 34% dei casi per trasformazione leucemica - 23% dei casi per cause infettive - 53% per altre comorbidità SOPRAVVIVENZA MEDIA: 2-3 anni (< 3 mesi >10 aa) SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE: 35%
4 AUMENTO DELL INCIDENZA DELLE MDS CON L ETA < F.Merli, Ematologia, ASMN >80 RE
5 Clinica CITOPENIA: -anemia: presente nel 90% dei casi alla diagnosi; grave nel 60% -neutropenia: presente nel 75% dei casi -piastrinopenia: presente nel 45% dei casi (più frequente in caso di t-mds o MDS ad alto rischio); isolata solo nel 7% dei casi - citopenia bi- o trilineare: nel 60% dei casi all esordio EPISODI INFETTIVI O EMORRAGIE MUCO-CUTANEE MANIFESTAZIONE AUTOIMMUNE: 10% dei casi EPATO-SPLENOMEGALIA: rara
6 Tipo di citopenia N di casi % Anemia isolata senza altre citopenie lieve isolata 78 moderata isolata 156 grave isolata 87 Totale Anemia + altre citopenie Anemia lieve + neutropemia 31 Anemia lieve + piastrinopenia 51 Anemia moderata + neutrop. 47 Anemia moderata isolata + piastrimop. 73 Anemia grave + neutrop. 25 Anemia grave + piastrinop. 52 Anemia lieve + neutrop. + piastrinop. 29 Anemia moderata + neutrop. + piastrinop. 67 Anemia grave + neutropenia + piastrinop. 63 Totale ,2 Altre citopenie senza anemia Neutropenia isolata 20 2 Piastrinopenia isolata 61 7 Neutropenia + piastrinopenia 13 Totale 94 10,5 Nessuna citopenia sulla base dei valori definiti 38 4,3
7 MDS primarie Eziologia MDS secondarie (t-mds) agenti alchilanti storia familiare di neoplasia (OR = 1,92) fumo di sigaretta (OR = 1,65) esposizione a pesticidi (OR = 4,55), solventi o benzene polimorfismo genetico inibitori della topoisomerasi II radiazioni ionizzanti TMO autologo CLINICA: età giovane citopenie più severe displasia midollare più marcata midollo osseo ipocellulare o con fibrosi maggiore incidenza di anomalie cariotipiche prognosi infausta
8 Patogenesi AUTOIMMUNITA ALTERAZIONI MOLECOLARI ALTERAZIONI CITOGENETICHE CELLULE NK MICROAMBIENTE ALTERAZIONI DELLA CELL. STAMINALE EMOPOIETICA ANGIOGENESI TELOMERI MITOCONDRI APOPTOSI FENOTIPO MIELODISPLASTICO ANOMALIE EPIGENETICHE
9 Diagnosi 1. Morfologica 2. Immunofenotipica 3. Citogenetica 4. Molecolare
10 Criteri diagnostici minimi nelle MDS (A)Prerequisiti (devono essere entrambi presenti - Citopenia costante in una o più delle seguenti linee cellulari: eritroide (emoglobina <11 g dl 1); neutrofila (ANC < 1500_L 1) o megacariocitica (piastrine <100,000_L 1) - Esclusione di tutte le malattie emopoietiche e non che possono essere la causa primitiva della citopenia/displasia. Valent P. et al, Leuk Res 2007; 31:727-73
11 Criteri diagnostici minimi nelle MDS (B) Criteri decisivi MDS-relati (almeno uno deve essere presente) - Displasia in almeno il 10% di tutte le cellule di una delle seguenti linee cellulari nello striscio di sangue midollare: eritroide, neutrofila o megacariocitica o >15% di sideroblasti ad anello % di blasti nello striscio di sangue midollare - anomalie cromosomiche tipiche (evidenziate con tecniche di citogenetica convenzionale o con FISH) Valent P. et al, Leuk Res 2007; 31:727-73
12 Criteri diagnostici minimi nelle MDS (C) Co-criteri (per pazienti in cui siano verificati i cirteri A ma non i B, e per quelli che mostrano le tipiche caratteristiche cliniche delle MDS, ad es. una anemia macrocitica trasfusione-dipendente) - Fenotipo anomalo delle cellule midollari, chiaramente indicativo della presenza di una popolazione clonale di cellule eritroidi e/o mieloidi, individuato tramite citometria a flusso - Evidenza di una popolazione clonale mediante indagini molecolari, test HUMARA, gene chip profiling, o analisi delle mutazioni puntiformi (ad es. mutazioni di RAS) - Riduzione marcata e persistente della formazione di colonie (± formazione di cluster) da parte dei progenitori emopoietici midollari e/o circolanti (test CFU). Valent P. et al, Leuk Res 2007; 31:727-73
13 Diagnosi MORFOLOGIA Sono necessari per una diagnosi accurata: 1.Striscio di sangue midollare 2.Striscio di sangue periferico 3.Biopsia osteomidollare ICUS (idiopathic cytopenia of uncertain significance): presenza in una più linee mieloidi di citopenia costante (di durata 6 mesi) che no rispetti i criteri minimi per una diagnosi di MDS e che non sia sostenuta da altra patologia.
14 IMMUNOFENOTIPO Scopo diagnostico: analisi quantitativa e qualitativa di cellule CD34+, monociti, cellule mieloidi maturanti, cellule eritroidi Scopo prognostico: espressione di CD7 sui blasti mieloidi Monitorare la risposta al trattamento: riduzione della displasia
15 CITOGENETICA Le indagini di citogenetica andrebbero sempre eseguite su sangue midollare Con le tecniche convenzionali dovrebbero essere analizzate almeno metafasi La presenza di un clone viene definita quando sono individuabili due cellule midollari che mostrano la stessa anomalia strutturale o la stessa acquisizione di materiale genetico, oppure tre cellule midollari che mostrano la stessa perdita di materiale cromosomico. Nei casi dubbi (ad es. scarso numero di metafasi, diagnosi differenziale tra MDS a basso rischio e ICUS) è consigliabile utilizzare la tecnica FISH Sub-clone e cariotipo complesso La presenza di anomalie cromosomiche clonali è riscontrabile alla diagnosi nel 40-70% dei pazienti con MDS de novo nel 95% dei casi di MDS secondaria
16 ALTERAZIONI CITOGENETICHE E MOLECOLARI MDS de novo t-mds Anomalia Incidenza (%) -5/del(5q) +8-7/del(7q) -Y 17pdel(20q) t(11q23) Cariotipi complessi -5/del(5q) o 7/del(7q) +8 t(11q23) Cariotipi complessi
17 SINDROME MIELODISPLASTICA FREQUENZA DI ALTERAZIONI CITOGENETICHE MDS de novo t-mds del(20q) t(11q23) bilanciate -Y normale altre normale 2% 5% t(11q23) alt 5 e 7% 12% 2% +8 8% 10% 2% 24% alt 40% 17p 5% 22% 8% 8% 15% 30% alt 5 alt 7 alt 5 e7 alt 5 alt 7 Le Beau 2005
18 Sindrome 5q- delezione isolata di 5q; maggiore incidenza nel sesso femminile e nella fascia di et tra 60 e 65 anni; decorso indolente (sopravvivenza mediana: 80 mesi); bassa incidenza di complican infettive o emorragiche; splenomegalia nel 20% dei casi; evoluzione in LMA in circa il 10% dei casi; presenza di grave anemia macrocitica refrattaria, conta piastrinica normale o elevata modesta leucopenia; percentuale di blasti midollar <5% e presenza di megacariociti ipolobulati nel MO
19 Monosomia 7 25% dei casi mutati nell adulto, 50% dei casi pediatrici Biologia molecolare: Associazione tra questa anomalia citogenetica e mutazioni del gene RAS, mutazioni di AML1 e ipometilazione di p15ink4b Clinica: - età mediana inferiore rispet ai pazienti con sindrome 5q- - citopenia refrattaria severa con tendenza a sviluppare episodi infettivi gravi; - prognosi infausta (sopr. mediana di 14 m.) Terapia: -TMO allogenico -Agenti ipometilanti (AZA)
20 Cariotipo complesso 3 anomalie cariotipiche indipendenti 30% dei casi mutati Processo multistep Pregressa terapia con alchilanti TMO allogenico Recentemente sono state osservate risposte citogenetiche in pazienti ad alto rischio trattati con decitabina o con lenalidomide
21 Il cariotipo è il più importante parametro prognostico: analisi di 2124 pazienti Anomalie clonali: 49,8% dei paz.con SMD de novo 68,5% dei paz. SMD secondaria Validità prognostica delle categorie citogenetiche identificate dall IPSS. Mediana di sopravvivenza: paz. a citogenetica favorevole: 54 mesi paz. a citogenetica intermedia: 31 mesi paz. a citogenetica sfavorevole: 11 mesi Mediana di sopravvivenza: 53.4 mesi: paz. a cariotipo normale 24 mesi: paz. con 1 o 2 anomalie cromosomiche 8.7 mesi: paz. a cariotipo complesso Haase et al, Blood, 2007; 110:438
22 Impatto prognostico delle anomalie più comuni 5q-: mediana di sopravvivenza 80 mesi se presente come singola anomalia, di 47 mesi se presente insieme ad un altra anomalia e di 7 mesi se parte di un cariotipo complesso. Se il 5q coinvolto in una traslocazione mediana di soli 4.4 mesi -7: mediana di sopravvivenza 14 mesi se presente come singola anomalia o insieme ad un altra anomalia e di 8 mesi se parte di un cariotipo complesso 7q-: prognosi migliore rispetto ai pazienti con -7, ma differenza non statisticamente significativa +8: mediana di sopravvivenza 22 mesi se presente come singola anomalia, di 44 mesi se presente insieme ad un altra anomalia e di 17 mesi se parte di un cariotipo complesso Haase et al, Blood, 2007; 110:438
23 Decisioni terapeutiche nelle SMD Anomalia citogenetica Normale/Singola an. Cariotipo complesso N Eritropoietina 5q- Lenalidomide +8 ATG -7 Azacitidina Azacitidina/Decitabina Trapianto Allogenico
24 Classificazione 1982: classificazione FAB 1999: classificazione WHO Principali modifiche apportate dalla classificazione WHO: 1. Riduzione della quota di blasti per la diagnosi di LMA 2. RMCD 3. Sindrome 5q- 4. RAEB-1 e RAEB-2 5. CMML Catenacci DVT, Schiller GJ, Blood Reviews 2005; 19:
25 SMD: CLASSIFICAZIONE WHO (1) SINDROMI MIELODISPLASTICHE (blasti< 20%) Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS) Anemia refrattaria senza sideroblasti ad anello (RA) (criteri come in classif. F.A.B. ma solo anemia) Citopenia refrattaria con displasia multilineare (RCMD (almeno 2 citop. e morfol. displastica in almeno 2 linee Citopenia refrattaria con displasia multilineare e sideroblasti ad anello (RCMD-RS) (come sopra + sideroblasti > 15%)
26 SMD CLASSIFICAZIONE WHO (1) SINDROMI MIELODISPLASTICHE (blasti< 20%) Anemia refrattaria con eccesso di blasti tipo 1 (RAEB1 (blasti mid. 5 9 %; blasti perifer. < 5%) Anemia refrattaria con eccesso di blasti tipo 2 (RAEB 2 (blasti midollari 10-19% o periferici > 5%) Sindrome 5q- (criterio citogenetico e morfologico) SMD non classificabili (neutropenia o piastrinopenia isolata; SMD con fibrosi)
27 SMD: CLASSIFICAZIONE WHO (2) Disordini mielodisplastici /mieloproliferativi leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) (segni di displasia + monociti > 1 x 10 3 /µl: tipo 1 se blasti < 5% nel sangue e < 10% nel midollo; tipo 2 se blasti 5% nel sangue o 10% nel midollo) leucemia mieloide cronica atipica leucemia mielomonocitica giovanile RARS con piastrinosi (entità provvisoria) forme non classificabili
28 DIFFERENZE WHO E FAB Scomparsa della categoria AREB-T più del 20 % dei blasti nel midollo fanno porre diagnosi di LAM (with multilineage dysplasia) Migliore definizione delle categorie Refractory Anemia (RA) e Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts (RARS) Introduzione di una nuova categoria Refractory Cytopenia with Multilineage Myelodisplasia and Ringed Sideroblasts (RCMD-RS)
29 DIFFERENZE WHO E FAB Suddivisione della categoria RAEB in due sottogruppi, RAEB-1 e RAEB-2, a seconda del numero di blasti nel midollo o nel sangue periferico (5-9% vs %) Definizione di una specifica categoria MDS associata alla del (5q) isolata Eliminazione della leucemia mielomonocitica cronica dalle categorie incluse nella MDS, e suo inserimento nel gruppo delle MDS/MPD (Myelodisplastic/Myeloproliferative diseases)
30 Prognosi Punteggio Variabile 0 0,5 1,0 1,5 2,0 % blasti midollari < cariotipo favorevole intermedio sfavorevole citopenia 0/1 2/3 favorevole intermedio sfavorevole Normale -7/del(7q) -Y * 1 o 2 anomalie complesso del(5q) * del(20q) * * unica anomalia 1997: International Prognostic Scoring System (IPSS) Greenberg et al, Blood 1997; 87:20
31 VALORE PROGNOSTICO DEL CARIOTIPO IPSS Greenberg et Blood 1997; 87:20
32 Stratificazione delle MDS secondo l IPSS Basso rischio: 0 Rischio intermedio 1: 0,5-1,0 Rischio intermedio 2: 1,5-2 Alto rischio: 2,5 IPSS score Overall survival (years) Leukemia free survival (years) Low Int Int-2 High Greenberg et al Blood 1997;87:2079
33 LIMITI DEL IPSS l IPSS è stato elaborato basandosi sulla classificazione FAB include nel gruppo citogenetico a rischio intermedio i pazienti con alterazioni rare e con duplice anomalia lo score IPSS attribuisce molta importanza ai fattori predittivi di trasformazione leucemica attribuendo un punteggio di solo 0.5 ai pazienti con 2/3 citopenie considerando alla stessa stregua tutte le citopenie indipendentemente dalla loro severità MODIFICHE PROPOSTE M-IPSS (β2-microglobulina, cariotipo, % di blasti midollari, citopenia) LDH WPSS
34 Score prognostico delle MDS basato sulla classificazione WHO (WPSS) Variabile Categoria WHO RA, RARS, 5q RCMD, RCMD- RS RAEB-1 RAEB- 2 Cariotipo * Favorevole Intermedio Sfavorevole Fabbisogno trasfusiona le** No Regolare Sono stati identificati i seguenti gruppi di rischio: molto basso (punteggio = 0), basso (punteggio 1), intermedio (punteggio = 2), alto (punteggio = 3-4), e molto alto (punteggio = 5-6). * I diversi cariotipi erano così suddivisi: favorevole: normale, Y, del(5q), del(20q); sfavorevole: complesso (3 anomalie), anomalie del cromosoma 7; e intermedio: altre anomalie. **La dipendenza dalle trasfusioni di eritrociti era definita come la necessità di trasfondere almeno una unità di EC ogni 8 settimane per un periodo di 4 mesi. Malcovati L. et al, J Clin Oncol 2007; 25:
35 Terapia a. terapie di supporto - trasfusioni di EC/Plt - gestione degli episodi infettivi - terapia ferrochelante b. terapie convenzionali - fattori di crescita emopoietici - chemioterapia convenzionale - trapianto di midollo osseo Autologo Allogenico c. terapie innovative - farmaci immunomodulanti - agenti ipometilanti - terapia immunosoppressiva d. terapie sperimentali
36 Terapie di supporto 1. Supporto trasfusionale 2. Terapia ferrochelante 3. Profilassi e tratt. degli episodi infettivi Circa il 60% dei pazienti presenta alla diagnosi un anemia severa (Hb< 10 g/dl); nel corso della malattia l anemia si sviluppa nel 90% dei casi; complessivamente circa l 80% dei pazienti prima o poi avrà bisogno di trasfusioni di EC le trasfusioni di EC sono l unica opzione terapeutica in circa il 40% dei pazienti valore soglia? Trasfusioni di Plt: anche a scopo profilattico?
37 Terapia Ferrochelante L emosiderosi secondaria peggiora la sopravvivenza dei pazien con MDS provocando un aumento del rischio di morte del 40% per ogni aumento di 500 ng/ml della ferritina sierica L entità del sovraccarico marziale viene in genere determinato con i valori di ferritinemia nella pratica clinica (da mantenere <1000 ng/ml) e con RMN cardiaca ed epatica Tra le cause di morte non leucemica nei pazienti con MDS nel 51% dei casi il decesso avviene per insufficienza cardiaca e ne 8% dei casi per cirrosi epatica Le attuali linee guida raccomandano l impiego della terapia ferrochelante nei pazienti che: o vengono regolarmente trasfusi o hanno MDS a basso rischio e hanno ricevuto unità di EC o hanno MDS a rischio più elevato ma malattia stabile o hanno ferritinemia > 1000 ng/ml o vengono regolarmente trasfusi e sono candidati a TMO allogenico
38 Terapie convenzionali 1. Fattori di crescita emopoietici 2. Chemioterapia convenzionale 3. Trapianto autologo e allogenico
39 Fattori di crescita emopoietici I fattori di crescita granulocitari da soli non sono raccomandati in profilassi, ma solo in caso di neutropenia febbrile La rhuepo da sola è efficace in circa il 20% dei pazienti anemici, mentre si è osservato un sinergismo in vitro e in vivo con il G-CSF con un incremento dei tassi di risposta fino al 40-50% La risposta si osserva in genere dopo 2-3 mesi di trattamento e dura in media 24 mesi E stato elaborato uno score in grado di predire la risposta al trattamento con EPO e G-CSF (Hellstrom-Lindberg E. et al, Br J Haematol 1997): EPO sierica Fabbisogno trasfusionale Probabilità di risposta 500 U/L < 2 UEC/mese Alta (74%) Intermedia (23%) > 500 U/L 2 UEC/mese Bassa (7%) Attualmente considerati il gold standard nel trattamento di pazienti con IPSS basso o int-1 con anemia trasfusione-dipendente con bassi livelli endogeni di EPO e fabbisogno trasfusivo
40 Chemioterapia convenzionale il trattamento chemioterapico con schemi AML-like è riservato a pazienti con IPSS int-2 o alto nel tentativo di modificare la storia naturale della malattia Efficace ma insoddisfacente: RC ematologiche del 50-60%, remissioni di breve durata (8 mesi), elevata incidenza di recidiva, sopravvivenza a lungo termine del 14% Attualmente raccomandata per pazienti con età <65 anni non candidati a trapianto allogenico e con IPSS int-2 o alto solo se non siano applicabili protocolli sperimentali In dubbio il ruolo della chemioterapia prima del trapianto allogenico (le evidenze attuali sono a favore del trattamento chemioterapico precedente) NO ARA-C a basse dosi (mielotossica e scarsamente efficace)
41 Trapianto autologo Ruolo molto controverso nei pazienti con MDS. Raccomandato dalle linee guida SIE previo condizionamento mieloablativo per i pazienti che, non disponendo di un donatore HLA-compatibile, raggiungono una remissione completa dopo chemioterapia AML-like, in particolare in quei casi in cui si ottenga una remissione citogenetica (in considerazione dell elevata incidenza di recidiva di malattia dopo la sola chemioterapia). Impiego di staminali periferiche. Sopravvivenza libera da malattia a 4 anni di circa il 25%
42 Trapianto allogenico E l unica terapia potenzialmente curativa Proponibile a meno del 10% dei pazienti con MDS TRM = 27-50% Incidenza di recidiva = 23-48%
43 Fattori prognostici sfavorevoli per l outcome di un TMO Età avanzata Comorbidità MDS secondaria/lma IPSS intermedio-2 o alto Cariotipo (monosomia 7, anomalie cariotip. multiple) Eccesso di blasti midollari/stato di malattia al trapianto Fibrosi midollare Mismatch donatore-ricevente Dipendenza dalle trasfusioni Sovraccarico marziale (ferritina elevata)
44 Candidati: Età < 55 anni e MDS ad alto rischio MDS pediatriche Età < 55 anni e MDS a basso rischio con cariotipo sfavorevole o non responsivi ad altra terapia Timing Sorgente di cellule staminali: preferibili le stamina periferiche Regimi di condizionamento: standard, RIC Trapianto aploidentico o da cordone ombelicale
45 Terapie innovative 1. Farmaci immunomodulanti 2. Agenti ipometilanti 3. Terapia immunosoppressiva
46 Farmaci immunomodulanti THALIDOMIDE riduce la produzione di citochine infiammatorie e pro-apoptotiche inibisce lo stimolo neoangiogenetico, potenzia la risposta immunitaria antigene-mediata, modula l adesione cellulare allo stroma midollare, spinge la risposta immune verso il tipo Th2, stimola l attività dei linfociti T CD8+, aumenta i livelli sierici di EPO e di Hb fetale, riduce la quota di CD4+ e aumenta il numero delle cellule NK risposta ematologica nel 25-30% dei casi spt sull anemia risposta dopo 8-12 settimane di terapia, non dose-dipendente pazienti con IPSS basso o int-1, anemia isolata, diagnosi recente età < 65 anni 200 mg/die 40-50% dei pazienti sospendono il trattamento per tossicità (neuropatia periferica, stipsi, sedazione, astenia)
47 Farmaci immunomodulanti Autore N paz. Dose (mg/die) Risposta globale Dropout Raza et al % 38% Strupp et al % 15% Musto et al % 37% Bowen et al % 67% Bouscary et al % 64% Moreno-Aspitia et al % 57%
48 Farmaci immunomodulanti LENALIDOMIDE Ha maggiore attività immunomodulante (influenza la proliferazione dei linfociti T, la produzione di IL-2 e IFN-γ, e la risposta NK) e antiflogistica, stimola l eritropoiesi, ha attività anti-proliferativa cariotipo-dipendente Mielotossicità 83% di risposte eritroidi e 75% di risposte citogenetiche complete nei pazienti con del(5q) 36% i remissioni istomorfologiche Risposta che compare dopo 4-6 settimane e dura a lungo Approvata nel 2005 per i pazienti con MDS con IPSS basso o int-1 del(5q) Ottimi risultati anche nei pazienti con del(5q) associata ad altre anomalie
49 Agenti ipometilanti Modificazioni epigenetiche Metilazione del DNA Già noti 25 anni fa, oggi impiegati a dosi volte minori rispetto alla dose massima tollerata Si integrano nel DNA AZACITIDINA Precedentemente impiegata come chemioterapico Approvata nel 2004 per il trattamento di tutti i sottotipi di MD 75 mg/mq s.c. per 7 giorni ogni 4 settimane Risposta globale nel 40-47% dei casi (10-17% di RC) 90% delle risposte si osserva dopo il VI ciclo Mielotossicità Migliori risposte nei pazienti con -7 o +8
50 Agenti ipometilanti DECITABINA approvata per il trattamento di tutti i sottotipi di MDS al dosaggio di 15 mg/mq ogni 8 ore per 3 giorni ogni 6 settimane induce una risposta globale di circa il 50% la dose migliore sembra essere 20 mg/mq/die e.v. per 5 gg ogni 4 sett., con 70% di risposte globali (35% di RC) e un 49% di risposte sulla conta piastrinica profilo di tossicità accettabile Quali pazienti? -IPSS int-2 o alto, candidati o meno a TMO - IPSS basso o int-1 con citopenie importanti e mancata risposta a fattori di crescita e thalidomide - monosomia 7 o trisomia 8 Combinazioni con altri farmaci attivi nelle MDS, in particolare inibitori delle istone-deacetilasi, acido valproico o acido retinoico
51 Terapia immunosoppressiva Nei paz.con MDS si riscontrano numerose anomalie immunologiche Si è ipotizzato che almeno in una quota di pazienti con MDS a basso rischio il ruolo patogenetico principale sia svolto dai linfociti T citotossici attivati che aggrediscono i progenitori emopoietici I primi studi sulla terapia immunosoppressiva nei pazienti con MDS risalgono agli anni Ottanta. Gli steroidi sono stati impiegati a lungo, spt nei pazienti con AR ma attualmente hanno perso di importanza
52 Terapia immunosoppressiva La CyA è stata impiegata nei pazienti con MDS a basso rischio ottenendo l indipendenza dalle trasfusioni in circa il 50% dei casi; tuttavia, la risposta è dosedipendente (maggiore per dosi > 5 mg/kg) e significative sono la tossicità renale e il rischio di infezioni e neoplasie L ATG al dosaggio di 40 mg/kg/die e.v. per 4 giorni consente di ottenere l indipendenza dalle trasfusioni ne 35-50% dei casi spt in quelli con AR Pazienti con maggiori probabilità di risposta sono quell giovani (età < 60 anni), con un breve periodo di trasfusione-dipendenza, la presenza di HLADRB1 15 (riscontrato in diversi casi di AR) e midollo osseo ipocellulare
53 Strategie Generali di Trattamento
54 Rischio IPSS basso o Int-1 Citopenia clinicamente significativa Terapia di supporto come aggiunta al trattamento Trombocitopenia, neutropenia Azacitidina, decitabina o EPO sierica Candidato per la terapia immumosoppressiva (IST) > 500 mu/ml Anemia sintomatica Non candidato per la terapia immumosoppressiva (IST) EPO sierica 500 mu/ml EPO-α ±G-CSF, darbopoietina-α Del(5q) ± altre anomal Lenalidomide trial clinico Nessuna risposta IST o Trial clinico ATG, CyA Nessuna risposta Azacitidina, decitabina, thalidomide, EPO-α ±G-CSF, darbopoietina-α o trial clinico Azacitidina, decitabina, thalidomide o trial clinico Nessuna risposta EPO-α ±G-CSF, darbopoietina-α o trial clinico Nessuna risposta Azacitidina, decitabina, thalidomide o trial clinico Nessuna risposta Trial clinico Nessuna risposta Azacitidina, decitabina, thalidomide, EPO-α ±G-CSF, darbopoietina-α o trial clinico
55 Rischio IPSS Int-2 o alto Candidato alla terapia intensiva Non candidato alla terapia intensiva Donatore disponibile SI Trapianto di cellule staminali emopoietiche NO Terapia ad alta intensità o azacitidina, decitabina o trials clinici o terapia di supporto Azacitidina, decitabina o trials clinici o terapia di supporto
56 Conclusioni Enorme complessità Processo multistep Progressi nella comprensione di fisiopatologia e basi molecolari Associazioni di farmaci Nuovi approcci terapeutici Trattamenti approvati per MDS Terapia di supporto Trapianto allogenico
57 Ringraziamenti Dr.ssa Isabella Capodanno borsista Ematologia ASMN Dr.ssa Caterina Mammi data manager Progetto Aziendale Linfocare
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