I BISFOSFONATI: MECCANISMO D AZIONE, IMPIEGO NELLE VARIE PATOLOGIE, EFFETTI COLLATERALI NOTI

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1 I BISFOSFONATI: MECCANISMO D AZIONE, IMPIEGO NELLE VARIE PATOLOGIE, EFFETTI COLLATERALI NOTI Dott. A. Baldoncini Medicina Nucleare Ospedale san Donato Arezzo

2 I BIFOSFONATI DETTI ANCHE BISFOSFONATI O DIFOSFONATI SONO FARMACI IN GRADO DI INIBIRE IL RIASSORBIMENTO OSSSEO

3 I PRIMI STUDI INERENTI IL METABOLISMO OSSEO RISALGONO AL 1960 Ca5(PO4)3( BISFOSFONATI - CARATTERISTICA FONDAMENTALE E QUELLA DI IMPEDIRE LA DISSOLUZIONE DEI CISTALLI DI IDROSSIAPATITE

4 I BIFOSFONATI HANNO ELEVATA AFFINITA PER L OSSO E SI DEPOSITANO, ELETTIVAMENTE NEI SITI SCHELETRICI AD ELEVATO RIMANEGGIAMENTO OSSO PAGETICO

5 RICHIAMI DI FISIOLOGIA L APPARATO SCHELETRICO E UN TESSUTO IN CONTINUO RIMODELLAMENTO. QUESTA DINAMICITA PERMETTE RINNOVAMENTO STRUTTURALE E FUNZIONALE.

6 FISIOLOGICAMENTE LO SCHELETRO E IN CONTINUO RINNOVAMENTO

7 Osteoclasti riassorb. l osso vecchio Osteoblasti sul sito di riassorbimento Osso quiescente ricoperto da lining cells Osteoide mineralizzato Osteoblasti che riempiono di osteoide la cavità di riassorbimento Emat Univ GE

8 RANK, RANKL, OPG RANK: recettore espresso sugli osteoclasti, attivante NFkB; NFkB: fattore di attivazione osteoclastica RANKL: ligando di RANK, prodotto da cellule stromali ed osteoblasti OPG: osteoprotegerina, recettore non funzionale, che blocca RANKL e pertanto inibisce formazione e attivazione osteoclastica (prodotto da cellule stromali e osteoblasti).

9 QUADRO RIASSUNTIVO

10 Nell osso normale c è equilibrio fra: osteoclasti Distruzione Formazione osteoblasti

11 Nella malattia ossea mielomatosa c è marcato sbilanciamento: osteoclasti Distruzione Formazione osteoblasti

12 NELL OSTEOPOROSI CI AVVICINIAMO ALL EQULIBRIO ( patologia a basso turnover) osteoclasti Distruzione FORMAZIONE osteoblasti

13 VARIE TAPPE DELLA VITA METABOLICA DELL OSSO accrescimento si completa la mineralizzazione periodo stabile prime perdite Massa ossea Età

14 QUESTE FASI SONO STRETTAMENTE CONNESSE LA B.M.D. EVIDENZIABILE ALLA DEXA

15 CARATTERISTICHE CHIMICHE Cl CLODRONATE O HO Cl HO HO S HO P C P O O P C H P O TILUDRONATE Cl DEI BISFOSFONATI HO N N CH3 C HO O P P O ZOLEDRONATE N O RISEDRONATE ETIDRONATE O HO CH 3 HO HO CH 2 HO P C P O O P C P HO HO HO PAMIDRONATE O HO HO HO O P P C P O C P CH 2 O IBANDRONATE ALENDRONATE O HO HO HO CH 3 CH 2 N (CH 2 ) CH 4 3 P C P O CH 2 CH NH 2 2 CH 2 CH CH NH 2 2 2

16 Struttura chimica ed azione (1) Simile a quella del pirofosfato inorganico (Ppi), un regolatore endogeno della mineralizzazione ossea. La struttura P-C-P è molto resistente all idrolisi in ambiente acido o all azione delle pirofosfatasi ed è indispensabile per l azione farmacologica Le catene R1 ed R2 possono essere molto variabili: Cl : clodronato H3C: etidronato H2N e : pamidronato anello imidazolico: zolendronato Possiedono grande affinità per il Ca++ (base della selettività per l osso di questi composti)

17 Struttura chimica ed azione (2) La capacità di inibire il riassorbimento osseo non è proporzionale all affinità con Ca++ Una maggior potenza è stata ottenuta inserendo in R2: Catena alchilica (fino a 4 C: alendronato) Gruppo amminico primario (pamidronato) Gruppo amminico terziaro con struttura ad anello (risendronato, zolendronato)

18 DERIVANO DAL PIROFOSFATO P-O-P R1 P-C-P (non idrolizzabile) R2 R1= CORRELATO ALLA AFFINITA PER IRDOSSIAPATITE R2= CORRELATO ALLA POTENZA ANTIRIASSORBITIVA

19 I BISFOSFONATI: DIFFERENTI PROPRIETÀ Pirofosfato inorganico Bisfosfonato 1) Differente meccanismo d azione 2) Differente potenza anti-riassorbitiva 3) Differente affinità con i cristalli di idrossiapatite

20 BISFOSFONATI: STRUTTURA CHIMICA Catena laterale R 1 Catena laterale R 2 Etidronato Clodronato Cl CH3 Tiludronato H CH2-S-phenyl phenyl-cl CI N0N AMINOBIFOS. Pamidronato (CH2)2NH2 Neridronato (CH2)5NH2 Alendronato Risedronato (CH2)3NH2 CH2-3-pyridine AMINOBIFONATI (CONTENGONO AZOTO) Ibandronato CH2CH2N(CH3) Zoledronato CH2-imidazole

21 DIVERSO MECCANISMO D AZIONE SUGLI OSTEOCLASTI: AMINOBPS VS NON-AMINOBPS Non-aminoBPs AminoBPs Incorporazione in nucleotidi di adenina Analogo dell ATP tossico (AppCCl 2 p) Inibizione della via del mevalonato* Inibizione della prenilazione di proteine Riduzione orletto a spazzola Rapida lisi cellulare e necrosi osteoclastica Rogers MJ et al. J Bone Miner Res,1997 Apoptosi osteoclastica *Inibizione dell enzima farnesyl-pirofosfato sintetasi

22 Meccanismo di inibizione degli osteoclasti da parte dei bisfosfonati azotati HMG-CoA mevalonato BP I BP inibiscono FPP-S Bisfosfonati FPPS FPP Ras GGPP Rho Rab Rac FPP-S= farnesil pirofosfato sintetasi squalene colesterolo L inibizione di FPP-S impedisce i processi biologici alla base del riassorbimento osseo Rogers MJ. Curr Pharm Des 2003;9:

23 MODALITÀ D AZIONE DEI BISFOSFONATI Azioni dirette sugli osteoclasti Azione sulla formazione di osteoclasti Azione sugli osteoblasti?

24 1: EFFETTI DIRETTI SUGLI OSTEOCLASTI Effetti tossici sugli osteoclasti: Alterazioni apoptotiche morfologiche (condensazione nucleare, frammentazione cellulare) e biochimiche (frammentazione del DNA) Alterazioni submicroscopiche (sulla formazione dell increspatura citoplasmatica adiacente alla superficie ossea, sulla formazione degli anelli di F-actina e a carico del citoscheletro) Interferenze col metabolismo (enzimi lisosomiali, acidificazione delle lacune) Interferenza con l adesione osteoclastica a proteine della matrice ossea

25 2: EFFETTI SULLA FORMAZIONE DEGLI OSTEOCLASTI ( non certe ) Basse concentrazioni di pamidronato inibiscono il recruitment, la differenziazione e la fusione dei precursori osteoclastici (importanza del farmaco legato alla superficie minerale) Dimostrata da altri ricercatori inibizione della formazione in vitro di colonie di osteoclasti

26 3: EFFETTI SUGLI OSTEOBLASTI Poco chiari gli effetti sulla proliferazione osteoblastica (i bisfosfonati non inibiscono la formazione ossea)

27 OIF (sostanze inibenti gli OCL) Effetto sui precursori osteoclastici Effetto diretto sugli osteoclasti maturi INIBIZIONE FORMAZIONE Effetto sugli osteoblasti PERDITA FUNZIONE OSTEOCLASTICA APOPTOSI

28 Osteoclasto senza BP Catene lipidiche Osteoclasto con BP BP BP BP BP BP GTPasi Formazione di osteoclasti Increspatura membrana osteoclastica Sopravvivenza degli osteoclasti Perdita di anelli di actina e del bordo increspato Perdita funzioni osteoclasti Perdita di segnali di sopravvivenza apoptosi

29 LA POTENZA D AZIONE DEI BIFOSFONATI DIPENDE DA VARI FATTORI: Affinità di legame con idrossiapatite Costanti di dissociazione del gruppo fosforico altri fattori ( inibizioni enzimatiche ecc..)

30 POTENZA RELATIVA DEI VARI BIFOSFONATI NELL INIBIRE GLI OSTEOCLASTI : ETIDRONATO 1 CLODRONATO/TILUDRONATO 10 PAMIDRONATO/NERIDRONATO 100 ALENDRONATO RISEDRONATO IBANDONATO AC. ZOLEDRONICO >

31 Etidronato Neridronato Clodronato Pamidronato Olpandronato Ibandronato Alendronato Risedronato IC50 Log mmol dose Zoledronato

32 BISFOSFONATI:TIPOLOGIE E UTILIZZO BIFOSFONATI ORALI Risedronato, Alendronato, Ibandronato Riduzione significativa del 40-60% di fratture osteoporotiche vertebrali, extravertebrali e femorali Dati di efficacia e tollerabilità su grandi popolazioni (n > pz RCT,n > pz studi osservazionali) Conferme di efficacia e tollerabilità fino a 10 anni di utilizzo continuativo BISFOSFONATI INIETTIVI: (PREVALENTEMENTE IN ONCOLOGIA) Zoledronato, pamidronato, neridronato (talvolta utilizzato anche clodronato) Più potenti, concentrazioni più elevate Riduzione dell ipercalcemia maligna (metastasi ossee) * dati riferiti a Risedronato (bisf. orale) - Palomo Menopause 05

33 Bisfosfonati orali: prevenzione fratture osteoporotiche Colonna Sana Colonna Cifotica

34 Efficacia di Risedronato sulle fratture femorali - Studio HIP - Percentuale (%) di pazienti fratturati Studio randomizzato, in doppio cieco, con gruppo controllo Pazienti totali arruolati: 9331, donne post-menopausali. ALTRI IMPIEGHI DEI BISFOSFONATI: ALTRI STUDI HANNO DIMOSTRATO L EFFICACIA ANTIFRATTURATIVA PER ALENDRONATO, M. DI PAGET IBANDRONATO (FIT1,FIT2, MOBILE ECC. ) ALGODISTROFIA PROTESI ARTICOLARI ecc. Controllo (Ca+Vit D) Risedronato Mesi di terapia 60% p = NNT =28 Pazienti con frattura vertebrale prevalente McClung et al., New England Journal Medicine 2001; 344(5):

35 BISFOSFONATI IN ONCOLOGIA

36 Bisfosfonati e dolore osseo La chemioterapia è certamente efficace nel ridurre il dolore osseo: la percentuale di pazienti con dolore decresce dal 75%, alla diagnosi, a meno del 15% al raggiungimento del plateau (Malpas 1995). Diversi studi in neoplasie epiteliali e nel MM hanno indicato l utilità dei bisfosfonati nel ridurre il dolore osseo. marcata riduzione del dolore : 1/3; Moderata : 1/3; scarsa risposta : 1/3.

37 -Clodronato 300 mg / die ev x 10 gg - alendronato 2.5 mg / die ev x 5 gg (da Attardo-Pariniello 1987; studio aperto, non controllato) % pazienti con dolore osseo Clodronato Alendronato Prima Dopo

38 Pamidronato per 9 mesi: conclusioni (Berenson 96) (3) 1) La percentuale di pazienti che presentarono un qualsiasi evento scheletrico era significativamente più bassa nel gruppo pamidronato (24 %) che nel gruppo placebo (41%, p < 0.001) 2) Il pamidronato fu ben tollerato.

39 Berenson 98: conclusioni (6) 1) Con pamidronato la morbidità scheletrica continua ad essere RIDOTTA ad ogni valutazione. 2) Le fratture vertebrali sono RIDOTTE 3) il pamidronato HA RIDOTTO in modo significativo il ricorso alla radioterapia ossea 4) Si osserva una continua RIDUZIONE dei markers urinari di riassorbimento e NEOFORMAZIONE

40 Pamidronato vs Placebo in MM Pain and analgesic score 60% 55% 40% 20% 18% Pamidr 0% -20% -9% Placebo -40% -60% -46% Pain score Analg. score

41 Zolendronato (1) Questo bisfosfonato eterociclico imidazolico di III generazione è da 100 a 800 volte più potente del pamidronato In un trial multicentrico di fase I (Body 1999) sono state testate varie dosi del farmaco per trattare ipercalcemie neoplastiche persistenti dopo idratazione: alla dose di 0.02 mg/kg ottenute 5/5 risposte alla dose di 0.04 mg/kg ottenute 14/15 (93%) risposte Le dosi somministrati variarono da 1.2 a 2.4 mg per un individuo di 60 Kg circa. Richiesti in media 2 giorni per la normalizzazione della calcemia. Durata media della risposta: 33 giorni. La risposta si associava a riduzione dell escrezione urinaria di calcio.

42 Zolendronato (2) in 44 pazienti con metastasi scheletriche (Berenson Cancer 2001) sono state testate dosi crescenti (da 1 a 16 mg, ev bolo, in secondi) Il farmaco risultò ben tollerato a tutti i livelli di dose (effetti collaterali: febbre, anoressia, stipsi, nausea). Marcata riduzione dei markers urinari di turn-over osseo a partire dal dosaggio di 2 mg (durata fino a 8 settimane)..

43 Evidenze di un effetto antineoplastico dei bisfosfonati Studi su cellule milomatose (Savage 96) studi con zoledronato zolendronato (Darenne 99). Clodronato e pamidronato inducono apoptosi in cellule mielomatose (Shipman 1997). Gli aminobisfosfonati espansione di cellule citotossiche per plasmacellule (Kunzmann et al, Blood 2000). Pamidronato riduce % plasmacellule midollari, (Dhodapkar 1998)

44 Risultati ottenibili con i bisfosfonati in oncologia 1. Diminuzione fratture scheletriche 2. Riduzione della sintomatologia dolorosa 3. Ridotto consumo MIGLIORAMENTO di analgesici DELLA maggiori 4. Riduzione interventi QUALITA neurochirurgici sul midollo spinale e sulla colonna DELLA VITA 5. Riduzione sedute radioterapia 6. episodi di ipercalcemia contenuti 7. altri effetti...?

45 EFFETTI COLLATERALI DEI BISFOSFONATI ESOFAGITI DISTURBI GASTRO-INTESTINALI IRRITAZIONE E DOLORE LOCALE FASE ACUTA UVEITI VERTIGINI, CEFALEA, ERUZIONI CUTANEE

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47 Osteonecrosi della mandibola e/o mascella (ONJ) Complicazione rara in pazienti con cancro sottoposti a radiazioni, chemioterapia. Non e nota l incidenza sulla popolazione Il meccanismo coinvolto nella causa della osteonecrosi non e certo Sintomi: Asintomatica anche per diverse settimane o mesi Esposizione dell osso alveolare della mandibola o della mascella Necrosi ossea Dolore facciale Perdita dei denti Infiammazione e turgore dei tessuti molli Non c e una definizione universalmente accettata della ONJ

48 Fattori di rischio per ONJ Patienti affetti da cancro in concomitanza di: Radioterapia alla testa o collo Chemioterapia Farmaci (steroidi, bisfosfonati iniettivi, talidomide) Altri fattori Osteomielite (flogosi sostenuta da presenza di germi patogeni) Compromissione del sistema immunitario Ridotta vascolarizzazione diabete mellito Infezioni del cavo orale (scarsa igiene, inadeguata copertura antibiotica dopo interventi dentarì malnutrizione ecc.) Anestetici con vasocostrittori 1. National Cancer Institute. Oral complications with head and neck radiation (PDQ) 2004.

49 OSTEONECROSI MASCELLARE E BIFOSFONATI Descritta nella maggior parte dei casi in pz trattati con bifosfonati iniettivi ( pamidronato, zoledronato) la maggioranza dei pz era affetto da patologia oncologica con localizzazioni ossee, sottoposti a interventi di estrazione dentaria alcuni casi sono stati descritti in pz con osteopori indotta da corticoidi molto rari i casi di ostenecrosi in pz in trattamento con bifosfonati orali ( ALENDRONATO, RISEDRONATO, IBANDRONATO)

50 Casi Italiani di patologie dentarie* in pazienti in trattamento con Bisfosfonati Rete Nazionale di Farmacovigilanza 98 casi Altri Casi 1 Clodronato, 1 Clodronato + Pamidronato 2-3 Alendronato 1-2 risedronato Pamidronato 16 Zoledronato + Pamidronato Zoledronato * Osteonecrosi mascellare o mandibolare, osteomelite, ascesso dentale, gonfiore gengivale,necrosi asettica, perdita di denti BIF (Bollettino d informazione sui Farmaci) XII, n 2, 2006

51 Dati recenti dalla Rete nazionale di farmacovigilanza dal 2004 al 2006 Si conferma che Il maggior numero di tali segnalazioni è associato al più potente dei bifosfonati, l acido zoledronico, e in parte all acido pamidronico. Per l acido zoledronico sono state registrate 158 casi I casi di osteonecrosi in trattamento con biosfosfonati orali sono sporadici: 11 casi da alendronato, 2 da alendronato somministrato con clodronato e 1 da risedronato.

52 Osteonecrosi mandibolare e bisfosfonati orali Nuova Nota 79 (rimborso farmaci per osteoporosi) La terapia con bisfosfonati è stata associata alla comparsa di Osteonecrosi della mandibola. Questo grave effetto collaterale è stato osservato quasi esclusivamente tra pazienti che assumono dosi elevate di Bisfosfonati per via venosa per il trattamento della ipercalcemia neoplastica e delle metastasi ossee. Le osservazioni tra pazienti che assumono le dosi indicate per l osteoporosi rimangono sporadiche

53 Raccomandazioni ADA bisfosfonati orali American Dental Association 2006 Si raccomandano visite di controllo periodiche così some per tutti gli altri pazienti. Il dentista dovrebbe informare il paziente in trattamento con bisfosfonati orali del basso rischio di avere l osteonecrosi (si stima 0.7 casi ogni persone /anno). Si ritiene che una buona igiene orale insieme ad una cura dentale regolare siano le azioni migliori per ridurre il rischio di osteonecrosi. In genere i trattamenti dentari di routine non dovrebbero essere modificati in trattamento con bisfosfonati orali.

54 Dati post-marketing Risedronato ed Alendronato (i bisfosfonati orali più utilizzati) I dati di post-marketing su Alendronato (circa 8-10 milioni di pazienti trattati) hanno riportato casi molto rari di Osteonecrosi mandibolare (circa 70 casi nel mondo) I dati post-marketing sul risedronato (5 milioni di pazienti trattati) hanno riportato casi molto rari di Osteonecrosi mandibolare (circa 20 casi nel mondo). Molti di questi dati mancano dei dettagli clinici (es. istopatologia, radiografia o completa storia clinica del paziente) necessari per una diagnosi definitiva, considerando che inoltre che non c e consensus sulla definizione di Osteonecrosi mandibolare. Sulla base dei dati raccolti fino al Dicembre 2006, si stima che i casi di osteonecrosi o di altri disordini dell osso mandibolare riportati in pazienti in trattamento con risedronato o alendronato siano molto rari < 1 su pazienti per anno ( <0.001%) senza attribuzione di causa. E importante considerare che l incidenza sulla popolazione (non in trattamento con bisfosfonati) della Osteonecrosi mandibolare non e nota, cosi come il preciso meccanismo coinvolto nella causa della osteonecrosi.

55 ONJ considerazioni riassuntive ONJ: complicazione molto raro, presente quasi esclusivamente in pazienti con cancro e/o sottoposti a radiazioni ed altri trattamenti immuno depressivi (chiemioterapia,...) Fattori di rischio per ONJ Radioterapia Testa/collo, chemioterapia Osteomielite (flogosi sostenuta da presenza di germi patogeni) Infezioni del cavo orale (scarsa igiene ecc.) Ridotta vascolarizzazione Uso di Farmaci (es. bisfosfonati) Maggior parte dei casi si ONJ in pazienti affetti da cancro ed in trattamento con Bisfosfonati Iniettivi (Zoledronato, Pamidronato) Evento avverso molto raro in pazienti in trattamento con Bisfosfonati orali POCHI dati per dimostrare un rapporto causale fra ONJ e bisfosfonati orali. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire l interruzione del trattamento (Sezione 4.4. scheda tecnica bisfosfonati orali)

56 Conclusioni Il meccanismo d azione dei bifosfonati varia da molecola a molecola i bifosfonati orali vengono generalmente usati per le malattie metaboliche dell osso Bisfosfonati iniettivi (es.zoledronato, Pamidronato,...): farmaci solitamente utilizzati per il trattamento delle ipercalcemie maligne, metastati ossee Il rischio di ONJ indotta da bisfosfonati è nella gran parte dei casi correlata ai bisfosfonati iniettivi ( altri fattori di rischio!) La presenza di ONJ tra pazienti esposti a bisfosfonati orali è evento molto raro (< 1/ ) al fine di prevenire tale complicanza si consiglia visita odontoiatrica.

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58 Pirofosfato e bisfosfonati O O P R 1 P O C O P Pirofosfato R 2 O P Bisfosfonati

59 Bisfosfonati e trattamento a lungo termine della malattia ossea nel MM La chemioterapia è la terapia più efficace della malattia scheletrica mielomatosa; Tuttavia la malattia ossea può progredire anche nelle fasi di stabilizzazione del mieloma; La dimostrazione dell utilità in acuto dei bisfosfonati nell ipercalcemia e nel controllo del dolore osseo ha stimolato l interesse per la sperimentazione clinica sugli effetti a lungo termine dei bifosfonati nella malattia ossea del MM.