Il carcinoma incidentale della tiroide: esperienza multicentrica

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1 194 Osservatorio Recenti Prog Med 2010; 101: Il carcinoma incidentale della tiroide: esperienza multicentrica Angela Pezzolla 1, Giovanni Docimo 2, Roberto Ruggiero 2,3, Massimo Monacelli 4, Roberto Cirocchi 4, Domenico Parmeggiani 2, Giovanni Conzo 2,5, Adelmo Gubitosi 2,6, Serafina Lattarulo 1, Anna Ciampolillo 7, Nicola Avenia 4, Ludovico Docimo 3, Nicola Palasciano 1 Riassunto. Negli ultimi anni si è riscontrato un aumento dei carcinomi incidentali (CI) della tiroide; si stima che la maggior parte dei CI siano microcarcinomi (MC). Con il termine MC si indica un carcinoma tiroideo (CT), prevalentemente papillare, di dimensioni inferiori o uguali a 1 cm. Il MC papillare si caratterizza con un comportamento clinico eterogeneo che va dal piccolo focolaio scoperto accidentalmente dopo chirurgia, a quello di tumore che si manifesta clinicamente con metastasi linfonodi al collo o di rado a distanza. Materiali e metodi. Da gennaio 2007 a giugno 2009, 1507 pazienti sono stati sottoposti ad intervento chirurgico per patologia benigna. Risultati. L esame istologico ha confermato la diagnosi di benignità in 1339 casi. In 168, invece, si rilevava la presenza, inaspettata, di carcinoma incidentale. Nei pazienti con CI sottoposti a tiroidectomia totale (TT), l iter successivo si concordava con l endocrinologo. Nei casi di lobectomia tiroidea, si eseguiva TT e si avviava all endocrinologo. Dei 168 pazienti affetti da CT incidentale, 147 erano carcinomi papillari, 12 carcinomi follicolare, 5 carcinomi papillari variante follicolare, 2 carcinomi oncocitarii, 1 di incerta malignità. Conclusioni. Nel nostro studio è stata evidenziata la mancanza di dati anamnestici, ecografici, scintigrafici che possano far presagire la presenza di un CI nel pezzo operatorio. In tutti i pazienti con CI, l indicazione chirurgica è stata posta perché malattia sintomatica: per compromissione della funzione tiroidea, per mancata risposta alla terapia medica o per impossibilità a continuarla. Il CI è quasi sempre un microcarcinoma, prevalentemente papillare, di dimensioni inferiori o uguali a 1 cm, ha scarsa aggressività biologica ed è suscettibile alla terapia radioiodio metabolica. Sulla scorta di questi dati, riteniamo ragionevole un rigoroso follow up endocrino-chirurgico soprattutto nei pazienti con patologia multinodulare e sottolineiamo la necessità di una osservazione clinica multispecialistica. Parole chiave. Carcinoma incidentale della tiroide, gozzo multinodulare, microcarcinoma della tiroide. Summary. Incidental thyroid carcinoma: a multicentric experience. Background. In recent years it has seen an increase of incidental thyroid carcinomas (ICs), most of the ICs are any microcarcinoma (MC). The term refers to a CT, predominantly papillary, and smaller than or equal to 1 cm. The MC is characterized by a papillary heterogeneous clinical behavior ranging from small outbreak discovered accidentally after surgery than the cancer that manifests clinically with lymph node metastases in the neck or rarely systemic. Methods. From January 2007 to June 2009, 1507 patients for benign disease were subjected to surgery. Results. Histological examination confirmed the diagnosis of benignity in 1339 cases. In 168, however, we detected unexpected, incidental carcinoma (CI). In patients with CI receiving total surgery (TT), the next iteration we agree with the endocrinologist. In cases of lobectomia, was run TT and was heading endocrinology. Of the 168 patients with incidental CT, 147 had papillary carcinomas, 12 follicular carcinomas, 5 follicular variant papillary carcinomas, 2 oncocytic carcinomas, 1 uncertain malignancy. Conclusion. In our study has highlighted the lack of data (medical history, ultrasound, scintigraphic), they may portend the presence of a tumor in the specimen CI. In all patients with CI, the surgical indication was given for symptomatic disease, for impairment of thyroid function, for failure to respond to medical therapy or unable to continue. The IC is almost always a microcarcinoma, predominantly papillary, and smaller than or equal to 1 cm, has little biological aggressiveness and is susceptible to metabolic radioiodine therapy. On the basis of these data we feel reasonably acceptable to a close follow-up endocrine surgery, particularly in patients with multinodular disease and stress the need for a multi-specialized team. Key words. Incidental thyroid carcinoma, multinodular goiter, thyroid microcarcinoma. Introduzione I noduli tiroidei, singoli o multipli, sono patologia frequente nella popolazione adulta 1 : ipo o normofunzionanti, possono sviluppare funzionalità autonoma 2. Una minima percentuale (5%), è rap- presentata da neoplasie, con incidenza annuale di carcinomi tiroidei (CT) dello 0,004%, pari a poco più dell 1% di tutte le neoplasie maligne 3 ; più frequenti nel sesso femminile con un rapporto di 2-4:1 rispetto agli uomini; l età di maggiore insorgenza è fra i 40 e i 60 anni 4. 1 Sezione di Chirurgia d Urgenza, Dipartimento dell Emergenza e dei Trapianti di Organo, Università, Bari; 2 V Divisione di Chirurgia, 3 XI e V Divisione di Chirurgia, Seconda Università, Napoli; 4 SC Endocrinochirurgia, Università, Perugia; 5 IV e V Divisione di Chirurgia, 6 X e V Divisione di Chirurgia, Seconda Università, Napoli; 7 Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia e Malattie Metaboliche, Università, Bari Pervenuto il 13 gennaio 2010.

2 A. Pezzolla et al.: Il carcinoma incidentale della tiroide: esperienza multicentrica 195 L incidenza del CT, in particolare dell istotipo follicolare, è nettamente superiore nelle regioni gozzigene, mentre le forme papillari sono più frequenti nelle aree in cui non si hanno condizioni di carenza iodica. Il riscontro occasionale del CT nei gozzi è evenienza di maggiore riscontro rispetto al passato, per i continui progressi della diagnostica strumentale 5, per maggiore accuratezza dell esame istologico e, soprattutto, per aumentata incidenza della patologia tiroidea con indicazione chirurgica. Materiali e metodi Da gennaio 2007 a giugno 2009 sono stati sottoposti ad intervento chirurgico sulla tiroide 1893 pazienti, di età compresa tra 17 e 84 anni; 1507 per patologia benigna e 386 per patologia maligna o sospetta tale. Sono stati inclusi i soli 1507 pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per patologia benigna o presunta tale. All intervento tutti i pazienti risultavano eutiroidei con anticorpi anti-tg e anti-tpo generalmente assenti; 820/1507 si erano sottoposti a FNAB. Tutti hanno eseguito ecografia del collo e scintigrafia, se indicata; nei casi di gozzo plongeant si eseguiva TC torace. Dei 1507 trattati per patologia benigna, l esame istologico ha confermato la diagnosi di benignità in 1339 casi. In 168, invece, si rilevava la presenza, inaspettata, di carcinoma incidentale (CI). Nei pazienti con CI sottoposti a tiroidectomia totale (TT), l iter successivo si concordava con l endocrinologo. Nei casi di lobectomia tiroidea, si eseguiva TT e si avviava all endocrinologo. Dei 168 pazienti affetti da CT incidentale, 147 erano carcinomi papillari, 12 carcinomi follicolare, 5 carcinomi papillari variante follicolare, 2 carcinomi oncocitari, 1 di incerta malignità. 160 sono stati classificati come T1, 5 come T2, 2 come T3 e 1 come T4a. Discussione Il CT si manifesta in genere come patologia nodulare. L eziologia è multifattoriale ed è il risultato di una complessa interazione di fattori genetici ed ambientali nei soggetti a rischio. Attualmente si riconosce ruolo eziopatogenetico alle radiazioni ionizzanti 6. La relazione con la pregressa radioterapia non è significativa se la neoplasia tiroidea si sviluppa dopo 35 anni. Si ritiene che il potenziale carcinogenico del trattamento radiante sulla tiroide si riduca nel caso venga effettuato in età avanzata 7. In circa il 3-5% dei pazienti affetti da CT si riscontra anamnesi familiare positiva per neoplasia della tiroide nei congiunti di primo grado. Caratteristiche alterazioni geniche sono state identificate in diversi tipi di CT; di rado il CT fa parte di sindromi ereditarie che riguardano la perdita di geni oncosoppressori. Classica è l associazione del carcinoma midollare della tiroide con altre endocrinopatie nella sindrome poliendocrina MEN-2 8,9. Dalla letteratura si evince come la maggior parte dei CI siano microcarcinomi (MC) 10. Con il termine MC si indica un CT, prevalentemente papillare, di dimensioni inferiori o uguali a 1 cm 11. Negli ultimi anni si è riscontrato un aumento di que- sta patologia, anche per la diffusione dell ecografia come esame di primo livello nello studio delle malattie tiroidee 12. Non è ancora chiaro se il MC sia da considerarsi un entità clinica distinta, caratterizzata da minore aggressività e da basso potenziale di crescita, o se rappresenti un sottogruppo del CT differenziato, diagnosticato casualmente quando è ancora di dimensioni < ad 1 cm, ma destinato ad evolvere in CT differenziato, clinicamente evidente 13. Nel complesso, è prevalente il concetto che il MC papillare sia un tumore caratterizzato da andamento indolente e prognosi favorevole, anche se l incertezza sulla sua storia naturale non consente orientamenti terapeutici standardizzabili 14,15. Per altri, il MC papillare si caratterizza con un comportamento clinico eterogeneo che va dal piccolo focolaio scoperto accidentalmente dopo chirurgia a quello di tumore che si manifesta clinicamente con metastasi linfonodi al collo o di rado a distanza 16. Queste modalità di presentazione si possono riassumere in tre entità nosologiche: 1) MC scoperto accidentalmente in caso di interventi chirurgici per altri motivi (incidentali); 2) MC diagnosticato preoperatoriamente all ecografia (non incidentale); 3) MC con metastasi al momento della diagnosi (non incidentale) 12. La neoplasia ha prognosi ottima; le recidive sono in gran parte loco-regionali ed in genere entro i primi 10 anni di follow-up, con prevalenza oscillante tra l 1 e il 10%. Il tasso di mortalità per MC è molto basso, variabile tra lo 0,2 e il 2,2% 17. Pertanto, nei pazienti a basso rischio di recidiva, come i pazienti con CI non sottoposti a trattamento ablativo dei residui tiroidei, l ecografia cervicale e, in minor misura, il dosaggio della Tg sierica basale assicurano un discreto grado di sorveglianza anche in assenza di ablazione del tessuto tiroideo residuo 18, in associazione ad esame clinico, FT3, FT4, TSH, Tg e TgAb in corso di terapia ormonale. Nei pazienti a medio/alto rischio di recidiva, sottoposti a trattamento ablativo dei residui tiroidei, a distanza di circa 12 mesi dalla dimostrazione della completa ablazione del tessuto tiroideo e della indosabilità della tireoglobuliba (Tg) sierica dopo stimolazione ipofisaria massimale, si esegue ecografia cervicale in associazione al dosaggio della Tg sierica dopo stimolo endogeno del TSH o, preferibilmente, dopo stimolo esogeno con rhtsh: tali indagini consentono di raggiungere livelli di accuratezza diagnostica elevati, anche senza associare scintigrafia total body con 131 I. Infatti, dopo tiroidectomia totale e ablazione con 131 I dei residui, teoricamente non permane tessuto capace di produrre Tg e, sulla base dell emivita della Tg, dopo 3-4 settimane dall intervento le concentrazioni di Tg circolante dovrebbero ridursi a livelli indosabili, a meno che non vi siano residui tiroidei normali e/o metastasi locali o a distanza 19. Indipendentemente perciò dal valore di Tg circolante, ogni paziente sottoposto ad ablazione che presenti livelli dosabili di Tg al di sopra del proprio cut-off istituzionale (>1 ng/ml) va considerato potenzialmente non guarito e sottoposto ad iter diagnostico completo per localizzare la sede di secrezione della Tg.

3 196 Recenti Progressi in Medicina, 101 (5), maggio 2010 Al contrario, ogni paziente con Tg indosabile e nessuna evidenza clinica o strumentale di malattia residua va considerato in remissione, posto che i Tg- Ab siano indosabili e il tumore primitivo non fosse scarsamente differenziato 20. L ecografia con sonde small parts ad alta risoluzione (7,5-13 MHz) è l esame più sensibile per la diagnosi delle recidive locali e costituisce, insieme all esame obiettivo, parte integrante del follow-up (6-12 mesi) 21. Il follow-up a lungo termine di questi pazienti dimostra che il rischio di recidiva è < 2% e può essere evidenziato precocemente con l ecografia del collo 18. I nostri dati sulla percentuale di CI, 11,1%, avvalorano il ruolo della diagnostica clinica e strumentale del nodulo tiroideo. Il dosaggio del TSH e degli ormoni tiroidei e gli autoanticorpi non differenziano un nodulo benigno da uno maligno, ma riflettono lo stato funzionale della tiroide; anche il dosaggio della Tg circolante non dà indicazioni diagnostiche sulla natura del nodulo 22. Nella nostra esperienza, l ecografia tiroidea resta ad oggi l indagine di imaging maggiormente impiegata, in prima istanza, di fronte al riscontro di patologia nodulare tiroidea 23 : l utilizzo di sonde small parts ad elevata frequenza (12-15 MHz) consente eccellente rappresentazione anatomica della tiroide e delle strutture circostanti e di identificare lesioni di dimensioni ridotte (2-3 mm) 24. Purtroppo, in ragione della elevatissima sensibilità nell identificazione di lesioni ma anche di minime alterazioni ecostrutturali prive di significato clinico, l ecografia dimostra una specificità tessutale estremamente bassa, non discriminando fra noduli benigni e maligni 25. Inoltre, si esaminano i vari livelli linfoghiandolari regionali e si possono controllare le variazioni dimensionali nel tempo. Se numero e dimensioni dei noduli non hanno valore predittivo di neoplasia, i rilievi più frequentemente associati al tumore tiroideo sono: struttura solida, diametro antero-posteriore maggiore rispetto a quello latero-laterale, ipoecogenicità, margini irregolari o sfumati, assenza di alone, presenza di fini calcificazioni e vascolarizzazione solo o prevalentemente intranodulare. Nessuna caratteristica, tuttavia, possiede alta sensibilità e alto valore predittivo positivo 24,26. Una maggiore accuratezza diagnostica si ha con l indagine ecografica completata con Color- Doppler, con cui si ottengono 3 caratterizzazioni vascolari: assenza di vascolarizzazione; flusso esclusivamente perinodulare; flusso perinodulare e intranodulare. La presenza di flusso solo o prevalentemente centrale è più frequentemente associata a neoplasia. Tuttavia, la validità del Color- Doppler è controversa, in quanto nessun tipo di flusso consente di porre diagnosi o di escludere la presenza di neoplasia 24. Allo stato attuale anche la scintigrafia e la TC non sono dirimenti a tale scopo. In definitiva, il problema clinico principale nella gestione del nodulo tiroideo è quello di una precisa diagnostica pre-operatoria, così da avviare i pazienti ad adeguato trattamento, evitando in- terventi chirurgici più o meno demolitivi. La citoaspirazione con ago sottile (fine needle aspiration = FNA) è tuttora la procedura più accurata 27. La pre-selezione chirurgica basata su FNA riduce la necessità di intervento chirurgico a meno del 20% delle lesioni nodulari; oltre il 50% di queste risultano maligne all esame istologico definitivo 28. Non è indicata la FNA in caso di aumentata captazione del radioiodio rispetto al circostante parenchima ghiandolare, in quanto adenomi autonomamente funzionanti o noduli iperplastici funzionanti con rischio estremamente basso di malignità. Poiché la probabilità di malignità dei noduli con componente cistica o dei noduli clinicamente significativi nel contesto di un gozzo multinodulare non si modifica rispetto ai noduli solidi singoli e l ecografia non chiarisce la natura del nodulo, anche queste lesioni devono essere sottoposte a FNA 29. La diagnosi citologica di malignità è molto accurata se effettuata da un esperto citopatologo tiroideo (2-5% di falsi positivi); una diagnosi citologica di benignità risulta altrettanto affidabile e giustifica un atteggiamento conservativo. Tuttavia esistono condizioni particolari nelle quali l exeresi chirurgica può essere indicata nonostante una citologia negativa: ad esempio, uno studio scintigrafico che dimostri uptake del 99mTc-pertecnetato o del radioiodio a livello di linfonodi cervicali o una storia familiare di carcinoma midollare tiroideo 30. La diagnosi citologica di sospetta malignità risulta meno specifica, indicando una probabilità di malignità compresa fra il 25% ed il 75%. In caso di citologia non conclusiva, l indicazione sarà assunta sulla base dei dati epidemiologici, clinici e strumentali e del colloquio con il paziente, al quale verranno esposti limiti, rischi e vantaggi delle possibili soluzioni 31. Conclusioni Un primo aspetto che emerge dal nostro studio è la mancanza di dati anamnestici, ecografici, scintigrafici che possano far presagire la presenza di una neoplasia nel pezzo operatorio: in tutti i pazienti con CI, l indicazione chirurgica è stata posta perché malattia sintomatica: per compromissione della funzione tiroidea, per mancata risposta alla terapia medica o per impossibilità a continuarla. Tutte patologie non neoplastiche, trattate con la lobectomia in caso di lobo tiroideo controlaterale integro, rimandando la totalizzazione in un secondo tempo, sulla scorta dell esame istologico definitivo. In accordo con i dati della letteratura, non riteniamo indicato l esame istologico estemporaneo sulla tiroide (lo eseguiamo di rado). Non esistono, quindi, nella nostra esperienza dati ecografici o scintigrafici o dati di laboratorio che diano certezza sulla natura della lesione. L unico esame attendibile in tal senso ci sembra l esame citologico su ago aspirato.

4 A. Pezzolla et al.: Il carcinoma incidentale della tiroide: esperienza multicentrica 197 Se ormai è condivisa da tutti gli autori l indicazione a sottoporre a FNA ogni gozzo uninodulare della tiroide, indipendentemente dalla tossicità, dall aspetto ecografico, dalla vascolarizzazione, dalla capacità di captazione dello iodio, non ritroviamo questa unicità di vedute per quanto riguarda il gozzo multinodulare, anch esso come abbiamo visto nella nostra esperienza non scevro da rischio neoplastico. Appare oggettivamente rilevante puntualizzare come sia problematico riconoscere in un gozzo multinodulare quegli aspetti ecografici e vascolari particolari che possono indicare all operatore il nodulo più sospetto sul quale effettuare il prelievo citologico, soprattutto quando il riscontro di CI all esame definitivo è di microcarcinomi che mediamente non raggiungono i 5 mm, spesso plurifocali. E proprio in questo si ritrova ancora oggi il limite dell indagine ecografica che rimane un indagine operatore-dipendente: per cui una diversa provenienza del paziente può comportare una divergente valutazione del quadro ecografico stesso. Pertanto, proprio per una maggiore accuratezza diagnostica, auspichiamo una sempre più stretta collaborazione tra chirurgo, endocrinologo, radiologo, anatomopatologo e medico nucleare, al fine di inquadrare al meglio la patologia multinodulare della tiroide e ricercare quelle caratteristiche che possano indirizzare al meglio la scelta terapeutica, medica o chirurgica, e in quest ultimo caso l intervento più adeguato. Non meno importante diventa il timing chirurgico in pazienti che per anni sono stati trattati e continuano ad esserlo con terapia medica, vista la frequenza con cui si può ritrovare in gozzi apparentemente benigni un carcinoma incidentale. Considerata la tiroidectomia un intervento non estremamente demolitivo, l individuazione, ormai prassi, dei nervi ricorrenti, la salvaguardia delle paratiroidi, la possibilità di terapia sostitutiva, la possibilità di un intervento mini invasivo video -assistito, il risultato estetico, ci si potrebbe chiedere se sia giustificabile un atteggiamento attendista nei pazienti portatori di gozzo. D altro canto, è pur vero che il CI è quasi sempre un microcarcinoma carcinoma tiroideo, prevalentemente papillare, di dimensioni inferiori o uguali a 1 cm o comunque non raggiunge mai grandi dimensioni, ha scarsa aggressività biologica ed è suscettibile alla terapia radioiodio metabolica. Sulla scorta di questi dati, considerata la nostra esperienza, riteniamo ragionevolmente accettabile un rigoroso follow up endocrino-chirurgico nei pazienti con gozzo multinodulare tossico o meno, e sottolineiamo ancora una volta la necessità di un team clinico multispecialistico che instauri un rapporto di fiducia con il paziente, il quale deve essere puntualmente informato e rassicurato circa la patologia. Bibliografia 1. Robbins. Le basi patologiche delle malattie. Padova: Piccin Editore 2000: II, Gharib H. Nontoxic diffuse and nodular goiter. In: Surks MI (ed). Atlas of clinical endocrinology. Thyroid disease. Philadelphia: Current Medicine 1999: Parkin DM, Muir CS, Whelan SL. Cancer incidence in five continents. Lyon: Internal Agency for Research on Cancer 1992 (IARC scientific publications no.120). 4. Franceschi S, Boyle P, Maissonneuve P, La Vecchia C, Burt AD, Kerr DJ, et al. The epidemiology of thyroid carcinoma. 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