Indicazioni in campo tossicologico e adeguamento posologico dei farmaci

Transcript

1 Indicazioni in campo tossicologico e adeguamento posologico dei farmaci Santo Morabito DAI Nefrologia e Urologia, UOS Emodialisi Umberto I, Policlinico di Roma GDS TRATTAMENTI DEPURATIVI IN AREA CRITICA

2 PAZIENTE CRITICO CON MODS L IRA e la MODS possono influire sulla concentrazione plasmatica dei farmaci attraverso modificazioni farmacocinetiche In presenza di IRA di grado grave, le terapie sostitutive (CRRT, SLED, HV-HF) HF) introducono una ulteriore variabile SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

3 CLEARANCE (Cl) DEI FARMACI Cl totale corporea (CTC) = Cl epatica + Cl renale + altre vie metaboliche SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

4 EFFETTI DELLA CL RENALE E DELLA CL EXTRACORPOREA (RRT) SULLA ELIMINAZIONE DEI FARMACI Nell IRA, la necessità di aggiustamento posologico dei farmaci è determinata dal contributo della Cl RENALE e della Cl RRT alla CTC SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

5 Per essere considerata significativa, la clearance extracorporea di un farmaco deve essere pari ad almeno il: a) 10% della clearance totale corporea (CTC) b) 25% della clearance totale corporea (CTC) c) 50% della clearance totale corporea (CTC)?

6 EFFETTI DELLA CL RENALE E DELLA CL CRRT SULLA ELIMINAZIONE DEI FARMACI Nell IRA, la necessità di aggiustamento posologico dei farmaci è determinata dal contributo della Cl RENALE e della Cl CRRT alla CTC: Cl RENALE o Cl CRRT significative se superiori al 25% della CTC SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

7 ESEMPIO DI CL EXTRACORPOREA SIGNIFICATIVA t 1/2 = x Vd/Cl Ariano RE Ke intradialytic (intradialytic elimination rate) >> Ke interdialytic (interdialytic elimination rate) SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

8 Clearance extracorporea vs Clearance Totale Corporea Valori osservati in CRRT con antibiotici diversi Cl CRRT /CTC (%) % 60 51% 54% 25% CVVHDF 3 L/h 20% CVVH L/h 21% CVVH 2.5 L/h CVVH 2 L/h CVVHDF 2.5 L/h Vancomicina Linezolid Ciprofloxacina Fluconazolo Ceftazidime DelDot, 2004 Meyer, 2005 Wallis, 2001 Bergner, 2006 Mariat, 2006 SA SC SC SC SA SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

9 Amikacina 95% (586; 0.22; >95) Fluconazolo 87% (306; 0.7; 88) Ceftazidime 62% (547; ; 83) Vancomicina 60% (1448; ; 50-90) Daptomicina 50% (1620; ; 8) Levofloxacina 45% (361; ; 60-75) Meropenem 40% (383; 0.35; 98) Teicoplanina 32% (1885 ; ; 10-40) Imipenem/Cilastatina 32% (317/380; 0.22/0.24; 87/56) Linezolid 27% (338; ; 70) Ciprofloxacina 14% (331; 2.5; 60-80) Amfotericina B 12% (926; 4; 10) Itraconazolo 0% (706; 10; <1) Cl CRRT /CTC (PM; Vd; F L ) 0% 20% 40% 60% 80% 100% Clearance extracorporea frazionale (Cl CRRT /CTC) DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

10 MECCANISMI DI RIMOZIONE DEI FARMACI CON LE TERAPIE SOSTITUTIVE RENALI CONVEZIONE DIFFUSIONE ADSORBIMENTO SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

11 MECCANISMI DI RIMOZIONE DEI FARMACI CON LE TERAPIE SOSTITUTIVE RENALI CONVEZIONE Dipende principalmente dalla dimensione dei pori e dalla permeabilità della membranaadun determinato soluto: Jc= Qf Qf velocità di velocità di Uf x[uf concentrazione Uf Uf]/[ ]/[P concentrazione plasma SC = coefficiente di sieving concentrazione plasma] Jc= QfxSC SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

12 MECCANISMI DI RIMOZIONE DEI FARMACI CON LE TERAPIE SOSTITUTIVE RENALI DIFFUSIONE Notevolmente influenzata dal gradiente di concentrazione, dalle caratteristiche della membrana(superficie, spessore) e del soluto: Jd= D coeff coeff. diffusione. diffusione x T temperatura x A superficie superficie x(δc gradiente di concentrazione/δx distanza) Il coefficiente di diffusione (D) è inversamente proporzionale al PM SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

13 ADSORBIMENTO Adsorption of levofloxacin by PAN haemofilters is concentration dependent and reversible in vitro and suggest that adsorption by haemofilters is unlikely to affect levofloxacin pharmacokinetics significantly in vivo. SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

14 FARMACI: PROPRIETÀ CHE DETERMINANO L ENTITÀ DELLA RIMOZIONE CON LE TERAPIE SOSTITUTIVE Legame proteico Volume di distribuzione (Vd) Peso molecolare (PM) Idrosolubilità e carica elettrica Volume e conformazione della molecola SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

15 PROPRIETÀ DEI FARMACI: CARICA ELETTRICA Effetto Gibbs-Donnan: le proteine, a carica negativa, trattenute nel versante ematico riducono la filtrazione dei farmaci cationici Fenomeno opposto per i farmaci anionici L interazione tra carica elettrica del farmaco e carica elettrica della membrana è uno dei fattori in grado di determinare modificazioni del coefficiente di sieving rispetto SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

16 PROPRIETÀ DEI FARMACI Legame proteico SOLO LA FRAZIONE LIBERA DEL FARMACO È DISPONIBILE PER IL TRASPORTO CONVETTIVO E/O DIFFUSIVO FATTORI POSSONO MODIFICARE LA % DI LEGAME PROTEICO: ph ematico eparina (attraverso acidi grassi liberi) iperbilirubinemia concentrazione relativa farmaco/proteine ridotta affinità farmaco-albumina albumina nell uremia competizione con altri farmaci α 1 -glicoproteina nell IRA SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

17 PROPRIETÀ DEI FARMACI Peso molecolare (PM) la maggior parte degli antibiotici di comune impiego nel paziente critico hanno un PM < Daltons Le membrane low-flux per HD convenzionale eliminano i farmaci prevalentemente per diffusione (clearance modesta per PM > 500 Da) Le membrane high-flux, di impiego diffuso in CRRT, non costituiscono una barriera al trasporto convettivo/diffusivo della frazione libera di farmaci a PM anche superiore a 1500 Da SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

18 PROPRIETÀ DEI FARMACI Volume di distribuzione (Vd) volume (L Kg -1 ) nel quale la quantità totale del farmaco deve essere uniformemente distribuito per ottenere la concentrazione plasmatica osservata il Vd permette di calcolare la dose (D) necessaria per ottenere la concentrazione plasmatica desiderata (C) alla prima somministrazione: D (mg) = C (mg/l) x Vd x peso corporeo * Possibili modificazioni del Vd nel paziente critico, più accentuate con farmaci idrosolubili e Vd limitato allo spazio extracellulare (aminoglicosidi: Vd fino al 25%) SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

19 Volume di distribuzione (Vd) per i farmaci con Vd elevato (>2 L Kg - 1 ) la quantità relativa di farmaco presente nel plasma (pool 1) è modesta rispetto agli altri compartimenti (pool 2 e 3): Vd 1 L Kg -1 Vd > 2 L Kg -1 Cl RRT significativa Cl RRT modesta o irrilevante SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

20 Quali sono le caratteristiche ideali per la dializzabilità di un farmaco? ridotto legame proteico ( frazione libera) basso peso molecolare (< 500 Daltons) ridotto volume di distribuzione (1 L/Kg - 1 ) SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

21 Cl CVVH > Cl total SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

22 G Ital nefrol 2012; 29: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

23 Si può stimare, almeno approssimativamente, la clearance dei farmaci durante CRRT la clearance dei farmaci durante CRRT?

24 MODALITÀ DI CALCOLO DELLA QUANTITÀ DI FARMACO RIMOSSO CON LA TERAPIA SOSTITUTIVA 1. differenza di concentrazione A-V e flusso ematico 2. concentrazione nel dialisato e flusso dialisato (dialysate recovery method) 3. differenza tra livelli ematici pre-post HD e volume di distribuzione SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

25 CALCOLO DELLA DOSE DI FARMACO DA SOMMINISTRARE DURANTE CRRT D (dose) = D normale (Cl anur + Cl Cl CRRT = Q E x C E /C P Cl CRRT )/Cl normale Reinfusione Linea arteriosa C P Linea venosa Q E = flusso effluente = Uf + dialisato C E = concentrazione farmaco nell effluente C P = concentrazione farmaco nel plasma QE C E Bagno dialisi SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

26 CRRT:CLEARANCE DEI FARMACI METODICHE CONVETTIVE (CVVH) Coefficiente di sieving (SC) = [C Uf ]/[C Plasma ] Per molti farmaci il coefficiente di sieving è sovrapponibile alla frazione libera (F L ): Cl CVVH = F L x flusso Uf (Q uf ) Golper TA and Marx MA, Kidney Int. 53 suppl. 66:S165-S168, 1998 SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

27 Pre-diluizione Q R C P Post-diluizione C P Qb CVVH Qb CVVHD C Uf C E Q d Q Uf Q E Cl CVVH (post-diluizione) = SC x Q Uf Cl CVVH (pre-diluizione) = SC x Q Uf x [Qb/(Qb+Q R )] Cl CVVHD = SA x Q E Pre-diluizione Q R D (dose) = D normale (Cl anur + Cl CRRT ) / Cl normale C P Post-diluizione Qb CVVHDF Qb = flusso ematico Q d = flusso bagno dialisi C E Q d Q R = flusso reinfusione Q Uf = flusso ultrafiltrato Q E = flusso effluente = Q Uf + Q d C P = concentrazione plasmatica Q E Cl CVVHDF (post-diluizione) = SA x Q E Cl CVVHDF (pre-diluizione) = SA x Q E x [Qb/(Qb+Q R )] C Uf = concentrazione ultrafiltrato C E = concentrazione effluente DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma SC = coefficiente di sieving = C Uf / C P SA = coefficiente di saturazione = C E / C P S. Morabito Varese

28 La clearance della vancomicina (PM 1448) in CRRT può essere approssimativamente stimata conoscendo il flusso dell effluente e la frazione libera del farmaco. A parità di membrana high-flux e di flusso effluente, la sua clearance è: a) pari al flusso effluente, indipendente dalla metodica utilizzata (CVVH, CVVHDF, CVVHD) b) maggiore in CVVHDF c) maggiore in CVVH?

29 CRRT: CLEARANCE DEI FARMACI METODICHE DIFFUSIVE O MISTE: (CVVHD/CVVHDF) Coefficiente di saturazione (SA) = [C dialisato dialisato ]/[C Plasma ] per soluti a basso peso molecolare, SA è paragonabile al coefficiente di sieving (SC) Cl CRRT = frazione libera (F L ) x flusso effluente (Qdo) con del PM e del flusso del progressivamente minore di SC: Cl CRRT < Qdo bagno dialisi SA Cl CRRT = F L x SA x Q do SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

30 Effetto dell aumento del PM e del bagno dialisi sulla Cl diffusiva di farmaci a basso legame proteico Progressivo incremento della discrepanza tra Cl diffusiva e Cl convettiva con l aumentare del peso molecolare del farmaco!!! Böhler J al., Kidney Int 56(Suppl 72):S24-S28, S28, 1999 SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

31 Modificazioni Cl urea, creatinina e Vancomicina in relazione al flusso del bagno dialisi (CVVHD) MEMBRANA AN mq (Qb 100 ml/min) Clearanc ce (ml/min) Cl Urea AN69 Cl Creatinina AN69 Cl Vancomicina AN69 PM 60 PM 113 PM Flusso bagno dialisi (Qd) (ml/min) Joy MS et al., Am J Kidney Dis 31(6): , 1998 SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

32 CLEARANCE DEI FARMACI CON LA CRRT METODICHE DIFFUSIVE (CVVHD) Correzione per il coefficiente di trasporto diffusivo relativo VANCOMICINA Stretta 1448/113 correlazione = esponenziale tra coefficiente di trasporto diffusivo (Kd) di un farmaco e Kd della creatinina (Kd Cr ) sulla base di essa è possibile, conoscendo il PM del farmaco, Kd rel ricavare il Kd relativo (Kd rel ) Cl CRRT farmaco (corretta per il corretta per il Kd Kd rel = Kd farmaco /Kd Cr = (PM farmaco Cl CRRT farmaco (corretta per il Kd rel corretta per il Kd rel ) = F L x (Q do x 0.34) Kd rel farmaco /113) Cl CRRT farmaco = 0.7 x (35 x 0.34) = 8.9 ml/min rel ) = F L x (Q do x Kd Kd rel ) Vos MC and Vincent HH, Contrib Nephrol 93: , 1991 SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

33 G Ital nefrol 2012; 29: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

34 G Ital nefrol 2012; 29: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

35 Principi farmacologici di prescrizione della terapia antibiotica PARAMETRI DA CONSIDERARE picco di concentrazione plasmatica ottimale area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) tempo al di sopra della concentrazione minima inibente (MIC) effetto post-antibiotico (PAE) LE PROPRIETÀ FARMACODINAMICHE DEI DIVERSI ANTIBIOTICI DIFFERISCONO IN RELAZIONE ALLA DURATA DELL ATTIVITÀ DEL FARMACO ED AL MECCANISMO D AZIONE SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

36 G Ital nefrol 2012; 29: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

37 AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO IN CRRT: APPROCCIO SEMPLIFICATO Crit Care Med 2009; 37: A B C SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

38 RAZIONALE PER L AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO DEI FARMACI NELL INSUFFICIENZA RENALE FARMACI CON EFFETTO TEMPO-DIPENDENTE strategia mirata a mantenere la concentrazione del farmaco al di sopra dei livelli terapeutici (MIC) per il tempo più lungo possibile RIDUZIONE DELLE SINGOLE DOSI con INTERVALLO INVARIATO o INFUSIONE CONTINUA (meropenem, vancomicina) SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

39 Loading dose = Desired concentration x Vd (28 L) Desired concentration = 5 x MIC = 20 mg/l Loading dose = 20 x mg Calculate CRRT clearance based on mode of CRRT Cl CVVH (post) = Qfx Sc = 2450 x 0.95 = 2327 ml/h = 39 ml/min Total clearance (Cl tot ) = calculatedcrrt clearance + non-crrt clearance = =98 ml/min 0.1 L/min TIME ABOVE THRESHOLD CONCENTRATION Calculate elimination rate = concentrationx Cl tot = 20 mg/l x 0.1 L/min= 2 mg/min Pharmacokinetic target? C max :MIC RATIO C max :MIC& AUC 24 :MIC Maintenanceinfusionrate = elimination rate = 2 mg/min Not relevant Not relevant Choi G. et al. Crit Care Med 2009; 37: S. Morabito Parma 2011

40 2008 Conclusion: Appropriate antibacterial concentrations of meropenem in patients with CRRT are easily achievable with continuous infusion (CI). CI may be an effective alternative dosing regimen.. SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

41 CEFTAZIDIME (beta-lattamico, effetto tempo-dipendente) Dose di carico = C desiderata x Vd (0.34 L Kg -1 x 70 Kg 24 L) C desiderata = 5 x MIC (4 mg/l per Enterobacteriaceae) = 20 mg/l Dose di carico = 20 x mg Morabito S et al. G Ital nefrol 2012; 29: Calcolo Cl CRRT in relazione alla metodica CRRT adottata Cl CVVHDF (post-diluizione) = Q E x SA = 2450 x 0.93 = 2278 ml/h 38 ml/min Cl Totale Corporea (CTC) = Cl CVVHDF calcolata + Cl non-crrt = = 64 ml/min L/min Target PK/PD %T>MIC Calcolo velocità di eliminazione = concentrazione plasmatica x CTC = 20 mg/l x L/min 1.28 mg/min Infusione continua = velocità di eliminazione 1.3 mg/min DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

42 RAZIONALE PER L AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO DEI FARMACI NELL INSUFFICIENZA RENALE FARMACI CON EFFETTO CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE strategia mirata ad ottenere un picco ematico elevato con conseguente incremento dell effetto post-antibiotico (PAE) DOSI INVARIATE, AGGIUSTAMENTO DELL INTERVALLO SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

43 AMIKACINA (aminoglicoside, effetto concentrazione-dipendente) Dose di carico = C desiderata x Vd (0.4 L Kg -1 x 70 Kg = 28 L) C desiderata (Cmax) = 8 x MIC (ad esempio, 4 mg/l) = 32 mg/l Dose di carico = 32 x mg Morabito S et al. G Ital nefrol 2012; 29: Calcolo Cl CRRT in relazione a metodica CRRT adottata Cl CVVH (post-diluizione) = Qf x SC = 2450 x 0.95 = 2327 ml/h = 39 ml/min Cl Totale Corporea (CTC) = Cl CVVH calcolata + Cl non-crrt = = 62 ml/min Target PK/PD C max :MIC RATIO 8-10 Calcolo emivita (t ½ ) = x Vd/CTC = x 28000/ min 7.53 h Calcolo tempo x raggiungere C min prossima allo 0 (5 volte t ½ ) = 5 x emivita 38 h Ripetere dose di carico al tempo calcolato: dopo 38 h Modificata da: Choi G. et al. Crit Care Med 2009; 37: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

44 AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO IN CRRT: APPROCCIO SEMPLIFICATO Impiego delle guide nell insufficienza renale: alla prescrizione LIMITI DI QUESTA METODICA dei In rapporto alla dose CRRT prescritta (Q uf uf,q di ), farmaci NON APPLICABILE A FARMACI CHE VANNO INCONTRO A RIASSORBIMENTO TUBULARE (fluconazolo) : la Cl CRRT del farmaco può ), è essere superiore a quella attesa (rischio di sottodosaggio) possibile adottare, in molti casi, i dosaggi previsti per una ClCr compresa tra 25 e 50 ml/min (Cl renale CON LE METODICHE DIFFUSIVE O MISTE, LA CLEARANCE DEI residua + Cl CRRT) FARMACI AD ELEVATO PESO MOLECOLARE PUO ESSERE SIGNIFICATIVAMENTE Aronoff GR et al., Drug prescribing in renal INFERIORE failure - 4th ed, American A QUELLA College of Physicians OTTENUTA CON I Gilbert DN et al.the Sanford Guide to Antimicrobial Therapy TRATTAMENTI CONVETTIVI (Kd rel ) Antibiotic Guide Johns Hopkins University SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

45 G Ital nefrol 2012; 29: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

46 TRATTAMENTI INTERMITTENTI (IHD), INTERMITTENTI PROLUNGATI (SLED/EDD) E FARMACI SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

47 TERAPIE SOSTITUTIVE INTERMITTENTI O IBRIDE: DIFFICOLTÀ DI AGGIUSTAMENTO DELLE DOSI 1. esistenza di 2 fasi farmacocinetiche diverse: periodo interdialitico e periodo intradialitico 2. i due periodi possono essere caratterizzati da velocità di eliminazione del farmaco notevolmente diverse 3. necessità di valutare dose di mantenimento ed eventuale supplemento post-dialisi in rapporto alle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche o all obiettivo terapeutico SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

48 HD INTERMITTENTE: DOSE DI MANTENIMENTO -dopo la dose di carico, la dose di mantenimento dovrà tenere conto della clearance renale ridotta o assente e della quantità di farmaco rimossa con il trattamento sostitutivo ESTENSIONE DELL INTERVALLO (dose invariata)* : maggiore differenza di concentrazione picco-valle (peak-trough) rischio di livelli plasmatici subterapeutici in una fase dell intervallo rischio di livelli tossici per farmaci a basso indice terapeutico * preferibile per farmaci con effetto concentrazione-dipendente (picco) SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

49 HD INTERMITTENTE: DOSE DI MANTENIMENTO - dopo la dose di carico, la dose di mantenimento dovrà tenere conto della clearance renale ridotta o assente e della quantità di farmaco rimossa con il trattamento sostitutivo RIDUZIONE DELLA DOSE (intervallo invariato)* : maggiore stabilità dei livelli plasmatici trough levels generalmente più elevati (tossicità?) * preferibile per farmaci con effetto tempo-dipendente SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

50 HD INTERMITTENTE: SUPPLEMENTO POST-DIALISI - somministrazione di una frazione della dose che equivale alla quantità di farmaco rimossa (per molti farmaci, indicazioni fornite da apposite guide) - in assenza di indicazioni precise, per i farmaci potenzialmente dializzabili, può essere razionale posticipare a fine dialisi l intera dose prevista - monitoraggio dei livelli ematici indispensabile per farmaci a basso indice terapeutico o che necessitano di stabilità delle concentrazioni nel range terapeutico SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

51 HD INTERMITTENTE: RELAZIONE TRA SCHEMA DI SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO E RIMOZIONE la quantità di farmaco rimossa in una sessione di emodialisi è legata alle concentrazioni plasmatiche l inizio del trattamento emodialitico nella fase di distribuzione del farmaco (prima dell equilibrio) si associa ad una rimozione molto più elevata l intervallo tra dose somministrata e inizio HD, pertanto, può incidere significativamente sull entità della rimozione una rimozione significativa può essere evitata distanziando la somministrazione del farmaco dalla seduta emodialitica SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

52 VANCOMICINA (PM 1448 Da) necessita di concentrazioni ematiche stabili: mg L -1 effetto non incrementato da picchi > MIC x 4 basso legame proteico, Vd nel paziente critico * Vancomicina non rimossa significativamente con l impiego di membrane low-flux: dosaggio 1 g / 7-10 gg * * Aggiustamento posologico non applicabile con l impiego di membrane high-flux e/o di trattamenti alternativi (SC = 0.7 SA = ) SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

53 VANCOMICINA: MODALITA DI SOMMINISTRAZIONE HD intermittente: polisulfone high-flux I seduta: 1 g (dose carico) Sedute successive: 500 mg Ariano RE et al. Am J Kidney Dis 2005; 46: SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

54 REBOUND POST-DIALITICO la distribuzione dei farmaci è spesso multicompartimentale la velocità di rimozione con l emodialisi può differire notevolmente dalla velocità di ridistribuzione del farmaco dai compartimenti extravascolari al compartimento vascolare il trattamento dialitico crea un gradiente di concentrazione tra i compartimenti e l equilibrio viene ristabilito attraverso un rebound dei livelli ematici post-trattamento trattamento per i farmaci a lenta distribuzione (Vd elevato), il rebound è più accentuato e raggiunge il picco più tardivamente l entità del rebound è maggiore dopo trattamenti ad alta efficienza e/o di breve durata SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

55 ESEMPIO DI UTILITA D IMPIEGO SEQUENZIALE DI METODICHE DIVERSE DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

56 Hemodialysis Int 2010; 14: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

57 Hemodialysis Int 2010; 14: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

58 Hemodialysis Int 2010; 14: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

59 Hemodialysis Int 2010; 14: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

60 Nephron Clin Pract 2010; 115:c1-c6 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

61 Nephron Clin Pract 2010; 115:c1-c6 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

62 Curr Opin Crit Care 2007; 13: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

63 Curr Opin Crit Care 2007; 13: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

64 Kidney Int 2008; 74: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

65 Kidney Int 2008; 74: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

66 J Emerg Med 2013; 44: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

67 Seminars Dial 2006; 19: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

68 Blood Purif 2010; 30:84-88 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

69 Am J Nephrol 2000; 20: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

70 Hemodialysis Int 2014; 18: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

71 Hemodialysis Int 2014; 18: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

72 Nephrology 2007; 12:33-35 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

73 Nephrol Dial Transplant 2009; 24: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

74 Nephrol Dial Transplant 2009; 24: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

75 Hemodial Int 2011; 15:S68-S71 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

76 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

77 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

78 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

79 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

80 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

81 CONCLUSIONI (1) i farmaci a prevalente o significativa eliminazione renale sono suscettibili di rimozione con CRRT o SLED e richiedono un aggiustamento del dosaggio se Cl CRRT > 25-30% della clearance totale corporea per la maggior parte degli antibiotici, il coefficiente di sieving (SC) in CVVH corrisponde alla frazione libera del farmaco SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

82 CONCLUSIONI (2) la Cl extracorporea di un farmaco è influenzata significativamente dal meccanismo di trasporto dei soluti (convettivo e/o diffusivo), dalla metodica adottata (IHD, SLED, CRRT) e dalla dose dialitica nella consultazione delle guide alla prescrizione dei farmaci è necessario tenere presente la disomogeneità dei dati della letteratura e l estrema variabilità delle caratteristiche operative a cui i dati si riferiscono SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

83 CONCLUSIONI (3) per gli antibiotici, l aggiustamento posologico deve essere guidato dalla conoscenza delle proprietà farmacodinamiche (effetto tempo- dipendente o concentrazione-dipendente) l eliminazione di alcuni farmaci (vancomicina, fluconazolo), specie con i trattamenti CRRT ad alti volumi (> L/die), può risultare particolarmente elevata farmaci ad alto indice terapeutico: incremento dose stimata del 30% per minimizzare il rischio di sottodosaggio farmaci a basso indice terapeutico: opportuno monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

84

85 Gli aminoglicosidi vanno incontro a significativa rimozione con il trattamento emodialitico. Nel trattamento IHD o nella SLED/EDD è preferibile: somministrare l intera dose prima della dialisi somministrare l intera dose subito dopo la dialisi somministrare l intera dose prima della dialisi + supplemento post-dialisi? SIN 2008 S. Morabito

86 .. predialysis dosing has a higher probability of achieving target maximum concentration (Cmax) concentrations (>8 mg/l) within acceptable exposure limits (AUC values >70 and <120 mg h/l per 24 hours) than postdialysis dosing. DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

87 Aminoglicosidi: effetto PAE correlato al picco, tossicità correlata ad AUC somministraz post-hd = AUC AUC AUC a modification of the once-daily regimen which consists of administering the aminoglycosides (arbekacin) over 60 min just before HD session preplanned peak concentration at the beginning of the session rapidly decreasing concentration during HD the AUC, the accumulation of the drug in the body, is minimized to 40% of that of the conventional post-hd dosing modality a much higher dose could be administered to HD patients giving 4 mg/kg initially and before the HD sessions, and giving 2 mg/kg before the other sessions. DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

88 Clin J Am Soc Nephrol 3: , 2008 Background: - aminoglycoside = concentration-dependent bacteriocidal drugs - most efficacious when high peak/mic ratios are achieved - peak concentrations exceeding MIC of by 8-10 fold are associated with clinical response rates of 90% 2 mg/kg --> 1 mg/kg post-hd 3.5 mg/kg --> 3.5 mg/kg pre-hd 4 mg/kg --> 3 mg/kg pre-hd 3.1 mg/kg --> 2.75 mg/kg pre-hd 3 mg/kg --> 3 mg/kg pre-hd Conclusions:.. conventional doses after each dialysis session are not as efficient at achieving treatment targets as predialysis dosing with larger doses. DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

89 RRT E RIMOZIONE FARMACI: PARAMETRI FARMACOCINETICI E AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO: ACE-INIBITORI e ARBs ACE-inibi itori Farmaco Escrez. Renale Fraz. libera (%) Vd (L Kg - 1 ) PM (Da) Rimozione RRT Dose CVVH Captopril 40-50% 70-75% 75% S S (50-100%) GFR Enalapril 88% 40-50% S S (50-100%) GFR Lisinopril 100% S S (50-100%) GFR Benazepril 54% 4% 0, N N GFR Quinapril 30% 3% N N GFR Fosinopril 50% 1% N N immodificata Perindopril/ perindoprilato Ramipril/ ramiprilato 10-90% 40-80% Dose post- RRT % S perindoprilat o 35% 30-45% S (modesta) Somministrar edopo dialisi Somministrar edopo dialisi GFR GFR ARBs Losartan 4-10% 2% N N immodificata Candesartan 52% 1% N N immodificata Irbesartan <5% 10% N N immodificata Valsartan 13% 5% N N immodificata Telmisartan <5% 1% N N immodificata Olmesartan 50% 1% N N immodificata

90 RRT E RIMOZIONE FARMACI: PARAMETRI FARMACOCINETICI E AGGIUSTAMENTO POSOLOGICO: Beta-bloccanti e calcio-antagonisti antagonisti Farmaco Escrez. Renale Fraz. libera (%) Vd (L Kg - 1 ) PM (Da) Rimozione RRT Dose post- RRT Dose CVVH Propranololo <5% 7-19% N N immodificata Atenololo 85% 97% S S (50%) GFR Beta-bloccant ti Metoprololo 8-13% 89% N N immodificata Nadololo 90% 72% S S (50%) GFR Acebutololo 30-40% 74% S (trascurabile) N GFR Labetalolo (α+β) <5% 50% N N immodificata Carvedilolo <2% 5% N N immodificata Calcio-antagonisti antagonisti Verapamil * <3% 7-10% N N Immodificata Diltiazem <5% 9-25% N N immodificata Nifedipina * <5% 3% N N immodificata Amlodipina <10% 5% N N immodificata Felodipina <1% 1% N N immodificata * cautela per possibile accumulo di metaboliti attivi nelll insufficienza renale, livelli digossina e ciclosporina * riduzione legame proteico con frazione libera nell insufficienza renale

91 SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

92 HEMOFILTRATION: EFFECTS ON DOSING MAINTENANCE DOSE AFTER RRT START = dose for anuric patients x Maintenance Dose Multiplication Factor (MDMF) Bouman CSC al., Intensive Care Med 2006; 32: SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

93 Crit Care Med 2009; 37: SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

94 G Ital nefrol 2012; 29: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

95 G Ital nefrol 2012; 29: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

96 CEFTAZIDIME (beta-lattamico, effetto tempo-dipendente) Dose di carico = C desiderata x Vd (0.34 L Kg -1 x 70 Kg 24 L) C desiderata = 5 x MIC (4 mg/l per Enterobacteriaceae) = 20 mg/l Dose di carico = 20 x mg Calcolo Cl CRRT in relazione alla metodica CRRT adottata Cl CVVHDF (post-diluizione) = Q E x SA = 2450 x 0.93 = 2278 ml/h 38 ml/min Cl Totale Corporea (CTC) = Cl CVVHDF calcolata + Cl non-crrt = = 64 ml/min L/min Target PK/PD %T>MIC Calcolo velocità di eliminazione = concentrazione plasmatica x CTC = 20 mg/l x L/min 1.28 mg/min Infusione continua = velocità di eliminazione 1.3 mg/min DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

97 AMIKACINA (aminoglicoside, effetto concentrazione-dipendente) Dose di carico = C desiderata x Vd (0.4 L Kg -1 x 70 Kg = 28 L) C desiderata (Cmax) = 8 x MIC (ad esempio, 4 mg/l) = 32 mg/l Dose di carico = 32 x mg Calcolo Cl CRRT in relazione a metodica CRRT adottata Cl CVVH (post-diluizione) = Qf x SC = 2450 x 0.95 = 2327 ml/h = 39 ml/min Choi G. et al. Crit Care Med 2009; 37: Cl Totale Corporea (CTC) = Cl CVVH calcolata + Cl non-crrt = = 62 ml/min Target PK/PD C max :MIC RATIO 8-10 Calcolo emivita (t ½ ) = x Vd/CTC = x 28000/ min 7.53 h Calcolo tempo x raggiungere C min prossima allo 0 (5 volte t ½ ) = 5 x emivita 38 h Ripetere dose di carico al tempo calcolato: dopo 38 h DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

98 in some clinical circumstances (i.e., high body weight and HD session early after antibiotic infusion) consider a post-hd supplementation (at least 1/3 of the full dose) also consider the possibility of a loading dose at the start (say, 1200 mg) to achieve a steady state earlier SIN 2008 DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese S. Morabito

99 Curr Opin Crit Care 2007; 13: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

100 Kidney Int 2008; 74: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

101 Kidney Int 2008; 74: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

102 Kidney Int 2008; 74: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

103 Seminars Dial 2006; 19: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

104 J Emerg Med 2013; 44: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

105 Pediatric Nephrol 2011; 26: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

106 Nephrol Dial Transplant 2009; 24: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese

107 Nephrol Dial Transplant 2009; 24: DAI Nefrologia e Urologia, Umberto I, Policlinico di Roma S. Morabito Varese