I nuovi farmaci ipolipemizzanti: focus sugli anticorpi monoclonali

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1 I nuovi farmaci ipolipemizzanti: focus sugli anticorpi monoclonali Claudio Borghi 1, Claudio Cimminiello 2 1 Cattedra di Medicina Interna, Università degli Studi, Bologna 2 Ufficio Studi e Ricerche, Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare, Roma The need for new lipid-lowering drugs is based on the clear-cut evidence that a considerable proportion of patients with dyslipidemia cannot reach the target of cardiovascular protection with the use of currently available drugs (statins, ezetimibe, fibrates). Among the new classes of drugs, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors (namely alirocumab and evolocumab) provide an effective solution for patients with familial hypercholesterolemia as well as for high-risk patients who do not achieve the target or complain statin-related adverse events. The use of PCSK9 inhibitors is associated with a huge reduction in LDL-cholesterol levels (up to mg/dl) with 1-2 monthly administrations, and their effect is integrated with that of statins and ezetimibe. The improvement of lipid profile is in the range of that observed with other new drugs such as lopitamide and mipomersen, while the tolerability profile appears definitely better. A more effective characterization of patients with dyslipidemia is the trainer of new research in the field of lipid-lowering drugs and PCSK9 inhibitors appear the more reliable product of such a promising research. Key words. Alirocumab; Cholesterol; Evolocumab; PCSK9. G Ital Cardiol 2016;17(4 Suppl 1):14S-21S IL CONTESTO 2016 Il Pensiero Scientifico Editore Il prof. Borghi dichiara di aver ricevuto onorari per consulenze da MSD. Il dr. Cimminiello dichiara nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Prof. Claudio Borghi Cattedra di Medicina Interna, Università degli Studi, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Via Massarenti 9, Bologna claudio.borghi@unibo.it Esiste la necessità clinica di nuovi farmaci per la gestione delle ipercolesterolemie severe nell ambito del rischio cardiovascolare? La risposta è sicuramente sì, sia perché esistono pazienti con un tratto genetico alterato la cui colesterolemia non può a priori essere ottimizzata dalle opportunità terapeutiche standard a causa di livelli basali di colesterolemia estremi, sia perché esistono pazienti ad alto rischio cardiovascolare che necessitano di ridurre la colesterolemia sotto valori target estremamente ambiziosi, sia infine perché numerosi pazienti per i quali la terapia standard sarebbe adeguata per raggiungere questi target non sono in grado di tollerarla. La definizione di paziente ad alto rischio cardiovascolare assume connotazioni leggermente differenti a seconda che si faccia riferimento alle linee guida europee oppure a quelle internazionali (Tabella 1) 1-7, anche se in entrambi i casi si evince come il concetto di target terapeutico previsto ed efficace dovrebbe collocarsi al di sotto dei 100 mg/dl per i soggetti a rischio elevato mentre in presenza di un livello di rischio cardiovascolare molto elevato i livelli di colesterolo LDL (C-LDL) dovrebbero essere mantenuti a valori ancora più bassi (al di sotto dei 70 mg/dl). Accanto a questa realtà ideale ed ipotetica, esiste, per contro, un modo reale ed i dati dello studio EUROASPIRE IV dimostrano come fra i soggetti in prevenzione secondaria, circa l 85% assuma una statina. Di questi, il 58% ha una colesterolemia LDL <100 mg/dl e solo il 21% raggiunge il livello di LDL <70 mg/dl 8. Appare quindi evidente come ancora pochi siano i pazienti in terapia con statine che raggiungono un target terapeutico adeguato e le ragioni di questo fenomeno vanno ricercate in una scarsa aderenza alla terapia da parte dei pazienti, nel ricorso improprio a statine di insufficiente potenza terapeutica o impiegate a bassi dosaggi in relazione ai livelli di C- LDL e nella comparsa di effetti collaterali. Anche in condizioni terapeutiche ottimali può, tuttavia, accadere che la terapia massimale con statine eventualmente associate ad altri farmaci (ezetimibe, resine a scambio ionico, fibrati, ecc.) non consenta comunque il raggiungimento del target. Questa situazione si verifica principalmente in soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare, la cui prevalenza è tradizionalmente stimata essere di circa 1/500 soggetti per la forma eterozigote e 1/ per la forma omozigote. Questi dati sono stati tuttavia recentemente sottoposti a rivalutazione, a seguito di più attente campagne di screening e grazie alla possibilità di utilizzare tecniche di genotipizzazione più precise e meno costose, per cui si pensa che la reale prevalenza della forma eterozigote possa essere di 1/ (più probabile), mentre quella della forma omozigote di 1/ Altri pazienti per i quali il raggiungimento del target terapeutico può costituire un problema rilevante sono quelli intolleranti alla terapia con statine. Si stima che questa problematica coinvolga una percentuale affatto trascurabile di pazienti in terapia con statine, compresa probabilmente tra il 5% e il 10% [10]. Per tutti questi soggetti, che rappresentano tradizionalmente una quota rilevante della percentuale di insuccesso terapeutico delle statine, si stanno attualmente prospettando nuovi orizzonti terapeutici, grazie alla messa a punto di farmaci in grado di agire tramite meccanismi d azione diversi rispetto a quelli delle statine S

2 I NUOVI FARMACI IPOLIPEMIZZANTI Tabella 1. Livelli target di colesterolo LDL, non HDL e apolipoproteina B in varie linee guida. Rischio Colesterolo LDL Colesterolo non HDL Apolipoproteina B (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) ESC/EAS 1 Basso rischio (<1%) Modifiche stile di vita Moderato (1-5%) <115 Alto (5-10%) < <100 Molto alto ( 10%) <70 o 50% riduzione LDL CCS 2 Basso (<10%) 50% riduzione LDL Intermedio (10-19%) <80 o 50% riduzione LDL Alto (>20%) <80 o 50% riduzione LDL JAS 3 Basso (0.5%) <160 <190 Intermedio ( 0.5-<2%) <140 <170 Alto (>2%) <120 <150 AACE 4 Basso ( 1 fattore di rischio) <160 <130 Moderato-moderato alto (<20% e 2 fattori di rischio) <130 <130 <80 Alto (>20% e 2 fattori di rischio o equivalenti di rischio coronarico) <100 <130 <80 Molto alto <70 <100 <80 NCCPC 5 80 IAS 6 Basso Alto <100 <130 ESC/EAS, European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society; CCS, Canadian Cardiovascular Society; JAS, Japan Atherosclerosis Society; NCCPC, National Collaborating Centre for Primary Care; IAS, International Atherosclerosis Society. Modificata da Catapano et al. 7. I NUOVI FARMACI IPOLIPEMIZZANTI Negli ultimi anni si è assistito allo sviluppo di nuove molecole con meccanismo d azione diverso (ed usualmente complementare) a quello delle statine e finalizzate alla gestione delle forme di ipercolesterolemia più severe. Alcune di esse, pure efficaci, sono gravate da un profilo di tollerabilità non propriamente ottimale che ne limita l impiego in clinica. Ad esempio, il mipomersen, un inibitore della sintesi dell apolipoproteina B (ApoB, principale trasportatore plasmatico delle LDL), ha dimostrato un efficacia nella riduzione dei livelli di C-LDL anche nei soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, ma la sua immissione in terapia non è stata ancora autorizzata in Europa, soprattutto per problemi legati al profilo di sicurezza 12,13. Altro farmaco associato ad una tollerabilità soggettiva limitata è la lomitapide, un inibitore della proteina di trasporto microsomiale (MTP), che svolge un ruolo chiave nel processo di assemblaggio e secrezione delle lipoproteine contenenti ApoB a livello epatico ed intestinale. Il farmaco è attualmente disponibile in Italia, con esclusiva indicazione nel trattamento di soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia autosomica recessiva e per le forme di omozigosi ed eterozigosi composte per le mutazioni nei geni per il recettore delle LDL, la proteina PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) e l ApoB 14. In un recente studio pubblicato su Lancet 15, lomitapide è stata utilizzata al dosaggio medio di 40 mg in 29 soggetti di entrambi i sessi affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote e trattati da terapia ipolipemizzante massimale (inclusa la LDL-aferesi) associata ad un regime nutrizionale ipolipemizzante integrato con vitamina E ed acidi grassi essenziali. Il trattamento ha determinato una riduzione del livello di C-LDL del 50% rispetto al basale a 26 settimane con una lieve perdita di efficacia (riduzione del 38% rispetto al basale) a 72 settimane. Gli effetti collaterali più frequentemente accusati sono stati di origine gastrointestinale mentre in più del 30% dei casi (10 pazienti) si è osservato un rialzo delle transaminasi non associato ad alterazioni di altri parametri di funzionalità epatica e completamente reversibile con la riduzione del dosaggio del farmaco. Tali alterazioni possono essere messe in relazione con il meccanismo d azione del farmaco, che implica un accumulo intraepatico di lipidi, con conseguente sviluppo di epatosteatosi, confermata alla risonanza magnetica e la cui rilevanza prognostica sarà da valutare nell utilizzo a lungo termine del farmaco. Di maggiore interesse per il loro futuro potenziale impiego in una più ampia parte di pazienti sono gli inibitori di PCSK9. I FARMACI MONOCLONALI: GLI INIBITORI DI PCSK9 La PCSK9 fisiologicamente determina la degradazione dei recettori epatici per il C-LDL facilitandone il trasporto verso i lisosomi dove vengono digeriti, determinando quindi una minore captazione di C-LDL all interno del fegato. Una mutazione gain-of-function di PCSK9 è una delle cause genetiche di ipercolesterolemia familiare autosomica dominante. Di contro, una mutazione loss-of-function è associata a bassi livelli di C- LDL e ad una riduzione degli eventi coronarici, senza evidenza di effetti dannosi sulla salute. Sono stati proposti diversi approcci terapeutici per l inibizione di PCSK9, e tra questi ricordiamo: l inibizione della sintesi della proteina mediante silenziamento genico con oligonucleotidi antisenso o piccoli RNA interferenti la sintesi (sirna); l inibizione del legame di PCSK9 con recettori epatici per il C-LDL attraverso anticorpi monoclonali, piccoli peptidi o adnectins, e il blocco dei processi au- 15S

3 C BORGHI, C CIMMINIELLO to-catalitici di PCSK9 mediante l utilizzo di piccole molecole inibitrici 16. Alcuni anticorpi monoclonali sono in fase di sviluppo clinico. Quelli attualmente in fase più avanzata sono alirocumab ed evolocumab, mentre si trova in fase più precoce RN316 (PF ). Altri inibitori in fase più tardiva di sviluppo sono: bococizumab (PF , RN-316), LY mab e ALN- PCS Alirocumab ed evolocumab sono stati entrambi approvati dalla Food and Drug Administration, in aggiunta alla dieta e alla terapia con la dose massima tollerata di statine, per il trattamento di adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote o con malattia cardiovascolare aterosclerotica con evidenza clinica, che necessitano riduzioni addizionali di C-LDL. Evolocumab è anche indicato in aggiunta ad altre terapie per la riduzione dei lipidi nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, che necessitano riduzioni addizionali di C-LDL. Alirocumab In uno studio di fase II, alirocumab è stato somministrato in 77 pazienti al dosaggio di 150, 200, 300 mg ogni 4 settimane, oppure al dosaggio di 150 mg ogni 2 settimane, ottenendo rispettivamente le seguenti riduzioni di C-LDL: %, %, % e %. Gli effetti collaterali insorti nel gruppo trattato con il farmaco attivo non sono stati dissimili da quelli del gruppo placebo e non si sono evidenziate particolari alterazioni dei parametri di sicurezza analizzati 17. In 183 pazienti già sottoposti a terapia stabile con atorvastatina al dosaggio di 10, 20 e 40 mg è stato associato placebo oppure alirocumab a vari dosaggi. Questo ha determinato una riduzione di C-LDL pari a 39.6%, 64.2% e 72.4% rispettivamente con 50, 100 e 150 mg 2 volte al mese e del 43.2% e 47.7% con 200 e 300 mg 1 volta al mese, rispetto al 5.1% del placebo 18. Nello studio ODYSSEY MONO (EFC11716) 19, alirocumab è stato utilizzato al dosaggio di 75 mg 1 volta ogni 2 settimane, aumentato a 150 mg 1 volta ogni 2 settimane nei soggetti che non raggiungevano un C-LDL <100 mg/dl alla dodicesima settimana; questa terapia è stata messa a confronto con la sola somministrazione di ezetimibe 10 mg. A tale scopo, sono stati randomizzati 103 soggetti con uno score di rischio compreso tra 1% e 5%. Dopo 12 settimane di trattamento, nei soggetti che hanno assunto alirocumab 75 mg si è osservata una riduzione dei livelli di C-LDL del 53.2% vs il 20.4% dei soggetti trattati con ezetimibe. Dopo 24 settimane, i soggetti in trattamento con alirocumab hanno avuto una riduzione di C-LDL pari al 54.1% vs il 17.2% dei soggetti trattati con ezetimibe. Gli eventi avversi sperimentati sono stati sovrapponibili nei due gruppi di trattamento; i più frequenti sono stati: rinofaringiti, diarrea, sintomi influenzali. Non si sono registrati significativi incrementi di transaminasi né di creatinfosfochinasi. Nello studio ODYSSEY LONG TERM 20, sono stati trattati 2341 pazienti ad alto rischio cardiovascolare con terapia ipolipemizzante massimale. Di questi, 1550 sono stati anche sottoposti a trattamento attivo con 150 mg di alirocumab ogni 2 settimane e 788 hanno invece assunto un placebo. A 52 settimane di trattamento, a fronte di effetti collaterali sovrapponibili al placebo, alirocumab ha dimostrato un promettente profilo di efficacia. In un analisi post-hoc l incidenza di eventi avversi cardiovascolari (morte per malattia coronarica, infarto miocardico non fatale, ictus ischemico fatale e non, o angina instabile richiedente ospedalizzazione) è stata inferiore con alirocumab che con placebo (1.7 vs 3.3%; hazard ratio [HR] 0.52; intervallo di confidenza [IC] 95% ; p=0.02). Tali risultati dovranno essere confermati nell ambito di uno studio prospettico attualmente in corso. I risultati degli studi ODYSSEY sono corroborati da quelli di numerosi trial, tutti caratterizzati da risultati interessanti ed oggetto di comunicazioni preliminari a convegni internazionali o parte integrante di lavori scientifici pubblicati su riviste prestigiose 21. In particolare, gli studi ODYSSEY FH I e II 22 hanno valutato l efficacia e la sicurezza di impiego di alirocumab in 735 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote in controllo subottimale con terapia standard o non tolleranti le dosi massime di statine. In condizioni basali i pazienti venivano randomizzati al trattamento con alirocumab 75 mg o placebo ogni 2 settimane con la possibilità di titolare la dose fino a 150 mg se alla dodicesima settimana i livelli di C-LDL erano ancora >70 mg/dl. Nell ODYSSEY FH I l età media era 53 anni e la colesterolemia LDL media mg/dl, con il 47% dei pazienti in prevenzione secondaria e nel 58% dei casi trattati anche con ezetimibe. Nell ODYSSEY FH II l età media era 53 anni e la colesterolemia LDL media mg/dl, con il 36% dei pazienti in prevenzione secondaria mentre il trattamento con ezetimibe coinvolgeva il 66% dei pazienti. I risultati di questi studi mostrano un raggiungimento del target terapeutico nel 72% e 81% dei soggetti trattati con alirocumab negli studi FH I e FH II rispettivamente, mentre le corrispondenti percentuali nei gruppi di controllo sono risultate del 2% e 11%. L efficacia di alirocumab è stata valutata anche in uno studio condotto su soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote con deficit recettoriale severo, nei quali il trattamento con l inibitore di PCSK9 ha portato ad una normalizzazione dell espressione dei recettori per LDL 23. Nell ODYSSEY ALTERNATIVE 24, 314 pazienti con statino-intolleranza e colesterolemia LDL non a target per la relativa categoria di rischio sono stati randomizzati a ricevere uno dei tre seguenti trattamenti: alirocumab 75 mg ogni 2 settimane (con possibilità di titolazione a 150 mg se a 8 settimane il valore di C-LDL non era a target) e placebo orale, ezetimibe e placebo iniettivo o atorvastatina 20 mg/die e placebo iniettivo. A 24 settimane di distanza i pazienti trattati con alirocumab hanno dimostrato una calo medio di C-LDL del 45% vs il 14.6% osservato nei pazienti trattati con ezetimibe (differenza media -30.4; p<0.0001). L obiettivo terapeutico di C-LDL <100 mg/dl è stato raggiunto nel 61% dei pazienti trattati con alirocumab e nel 10% di quelli trattati con ezetimibe (p< per entrambi). I pazienti trattati con atorvastatina avevano un 63% di probabilità in più di sviluppare nuovamente intolleranza muscolare rispetto a quelli trattati con alirocumab (HR 1.63; IC 95% ). Il trial ODYSSEY COMBO I 25 ha arruolato 316 pazienti coronoropatici o con equivalenti di rischio coronarico in terapia statinica massimale con controllo subottimale della colesterolemia. Questi pazienti sono stati randomizzati per 52 settimane ad alirocumab 75 mg ogni 2 settimane o placebo. La dose di alirocumab è stata raddoppiata alla visita 12 se i valori di C- LDL era 70 mg/dl. Alla ventiquattresima settimana C-LDL era ridotto del 48.2% (95% CI -52.0% a -44.4%) nei pazienti trattati con alirocumab e del 2.3% (95%CI -7.6% a 3.1%) in quelli in placebo (P<0.0001). Il livello target di C-LDL <70 mg/dl è stato raggiunto dal 75% dei pazienti trattati con alirocumab versus il 9% di quelli trattati in placebo. Alla dodicesima settimana l 83.2% dei pazienti non richiedeva il raddoppio della 16S

4 I NUOVI FARMACI IPOLIPEMIZZANTI dose di alirocumab. L incidenza di eventi avversi è stata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento. Lo studio ODYSSEY COMBO II 26 ha valutato l efficacia di alirocumab su 720 soggetti ad alto rischio cardiovascolare già in trattamento massimale (o submassimale, quando parzialmente tollerato) con statina e confrontato con ezetimibe per un periodo di 104 settimane. Ancora una volta la randomizzazione prevedeva l assegnazione dei pazienti al trattamento con alirocumab 75 mg ogni 2 settimane + placebo orale oppure placebo iniettivo + ezetimibe 10 mg, con aumento della dose di alirocumab a 150 mg a 12 settimane se la colesterolemia LDL permaneva >70 mg/dl. L età media dei pazienti reclutati era 62 anni, dei quali il 90% aveva una coronaropatia su base ateromasica e un C-LDL basale medio di 107 mg/dl. A 24 settimane alirocumab aveva ridotto i valori di C-LDL del 50.6% vs il 20.7% ottenuto da ezetimibe. A 52 settimane tale riduzione era confermata per entrambi i gruppi, con pari compliance alla terapia. Il trial ODYSSEY OPTIONS I 27 ha arruolato 355 soggetti con rischio cardiovascolare molto alto e livelli di C-LDL 70 mg/dl oppure con rischio alto e C-LDL 100 mg/dl con terapia basale con atorvastatina 20 o 40 mg/die, randomizzati a ricevere on-top alirocumab 75 mg ogni 2 settimane, ezetimibe 10 mg, doppia dose di atorvastatina o switch da atorvastatina 40 mg a rosuvastatina 40 mg. Per pazienti non a target a 12 settimane, alirocumab è stato raddoppiato 150 mg ogni 2 settimane. A 24 settimane, l aggiunta di alirocumab al trattamento con atorvastatina 20 e 40 mg ha ridotto rispettivamente i valori di C-LDL del 44.1% e 54.0% (p<0.001 vs tutti i confronti); l aggiunta di ezetimibe del 20.5% e 22.6%; il raddoppio della dose di atorvastatina di 5.0% e 4.8%; e lo switch da atorvastatina 40 mg a rosuvastatina 40 mg del 21.4%. La maggior parte dei pazienti trattati con alirocumab ha ottenuto l ottimizzazione della colesterolemia LDL (87.2% e 84.6%) e ha mantenuto il dosaggio di 75 mg (86%). L incidenza di eventi avversi è stata simile in tutti i gruppi di trattamento. L insieme di questi studi identifica una soluzione terapeutica efficace e ben tollerata che si innesta nello scenario complesso del trattamento delle dislipidemie fornendo una possibilità di trattamento a pazienti nei quali la terapia convenzionale è in grado di assicurare un successo solo parziale ed insufficiente alla prevenzione dell elevato rischio di malattie cardiovascolari. Evolocumab Evolocumab rappresenta un ulteriore molecola nell ambito dello sviluppo della terapia biologica monoclonale per il trattamento delle dislipidemie e dei pazienti ad elevato rischio cardiovascolare. Anche nel caso di evolocumab, il programma di sviluppo clinico prevede una serie di studi differenziati in termini di casistica e di modalità di confronto terapeutico con la finalità di produrre ulteriori osservazioni in un ambito attualmente privo di soluzioni realmente efficaci. Nello studio DESCARTES 28, 901 soggetti sono stati randomizzati in diversi gruppi e trattati per un periodo cumulativo di 52 settimane. In particolare, il disegno dello studio prevedeva l assegnazione dei pazienti ad uno dei seguenti gruppi: sola dieta ipocolesterolemizzante; dieta associata ad atorvastatina 10 mg; dieta associata ad atorvastatina 80 mg; dieta associata ad atorvastatina 80 mg ed ezetimibe 10 mg. A ciascun gruppo è stato poi aggiunto evolocumab 420 mg ogni 4 settimane, oppure placebo. La riduzione dei livelli di C-LDL nei vari gruppi è stata di 55.7±4.2% nel gruppo sottoposto alla sola dieta; 61.6±2.6% nel gruppo trattato con dieta + atorvastatina 10 mg; 56.8 ± 5.3% nel gruppo trattato con dieta + atorvastatina 80 mg; 48.5 ± 5.2% nel gruppo sottoposto a dieta + atorvastatina 80 mg + ezetimibe 10 mg (p<0.001 per tutti i confronti). Inoltre si è osservata una riduzione significativa dei livelli di ApoB, di colesterolo non HDL, dei trigliceridi e della lipoproteina(a). Gli effetti collaterali più frequenti sono stati: rinofaringiti, infezioni del tratto respiratorio alto, dolore lombare. Lo studio LAPLACE-2 29 è invece uno studio complesso, della durata di 12 settimane, che ha coinvolto 2067 soggetti. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere statine a dose medioalta (atorvastatina 10/80 mg, rosuvastatina 5/40 mg, simvastatina a dose fissa di 40 mg). A questa terapia è stato aggiunto placebo oppure ezetimibe 10 mg, oppure ancora evolocumab a due diversi dosaggi: 140 mg ogni 2 settimane oppure 420 mg ogni 4 settimane. Alle settimane 10 e 12, nel gruppo trattato con statine a dose medio-alta, evolocumab rispetto al placebo ha ridotto i livelli di C-LDL dal 66% (IC 95% 58-73%) al 75% (IC 95% 65-84%) per quel che riguarda la dose di 140 mg ogni 2 settimane, e dal 63% (IC 95% 54-71%) al 75% (IC 95% 67-83%) per quel che riguarda il dosaggio di 420 mg ogni 4 settimane. Gli effetti collaterali sono stati riportati nel 36%, 40% e 39% dei casi nel trattamento, rispettivamente, con evolocumab, ezetimibe e placebo. Gli effetti collaterali più comuni sono stati: dolore lombare, artralgia, cefalea, spasmo muscolare e dolore alle estremità. In un analisi cumulativa di 4 studi di fase II che hanno coinvolto 1300 soggetti, evolocumab ha inoltre ridotto del 29.5% e del 24.5% la lipoproteina(a) in 12 settimane al dosaggio di 140 mg ogni 2 settimane e di 420 mg ogni 4 settimane 30. Nello studio OSLER 31, 1104 soggetti che avevano partecipato ad altri studi in cui erano stati usati vari dosaggi di evolocumab vs placebo (MENDEL, GAUSS, RUTHERFORD e LAPLA- CE-TIMI 57) sono stati randomizzati a ricevere terapia standard oppure evolocumab + terapia standard in aperto. Dopo 1 anno i livelli di C-LDL si sono ridotti del 52.3% nei soggetti trattati con evolocumab. Gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi sono stati dell 81.4% e del 7.1% nel gruppo evolocumab vs 73.1% e 6.3% nel gruppo in trattamento standard. Le principali caratteristiche dei trial di fase III condotti con alirocumab ed evolocumab sono riassunte nella Tabella 2 19,20,22,24-29, INIBITORI DELLA PROTEINA DI TRASFERIMENTO DEGLI ESTERI DEL COLESTEROLO (CETP) I farmaci appartenenti a questa classe dovevano rappresentare un approccio teoricamente innovativo con la possibilità di svolgere un ruolo importante nella prevenzione delle malattie cardiovascolari. In particolare, il loro meccanismo d azione non si basa sulla riduzione elettiva della colesterolemia LDL, ma sulla possibilità di determinare un incremento poderoso dei livelli plasmatici delle HDL. Il ruolo delle HDL nella prevenzione delle malattie aterosclerotiche è stato ripetutamente dimostrato da studi epidemiologici, ma, in minor misura, da studi di intervento che hanno visto l impiego prevalente di fibrati e niacina. Tra le modalità farmacologiche per ottenere un aumento dei livelli di colesterolo HDL, la modulazione dell enzima CETP appare una scelta potenzialmente efficace in ragione della capacità di tale glicoproteina di facilitare il trasporto degli esteri del colesterolo dalle HDL alle lipoproteine che contengono 17S

5 C BORGHI, C CIMMINIELLO Tabella 2. Studi di fase III con alirocumab ed evolocumab. N. Popolazione Trial Dose Risultati principali pazienti Alirocumab - Programma ODYSSEY 103 Ipercolesterolemia con e senza statine ODYSSEY MONO mg ogni 2 settimane C-LDL -47.2%, CT -29.6%, C-HDL +6.0%, Lp(a) -16.7% 251 Intolleranza alle statine, ODYSSEY ALTERNATIVE mg ogni 2 settimane C-LDL -52.2%; minori ipercolesterolemia primitiva manifestazioni di sintomi (eterozigote e non) e rischio CV muscolari vs ezetimibe moderato, alto o molto alto 183 Ipercolesterolemia primitiva ODYSSEY OPTIONS I mg ogni 2 settimane C-LDL -44%/54% (eterozigote e non) non o mg ogni adeguatamente controllata 4 settimane da atorvastatina con o senza altri agenti ipolipemizzanti, ed alto rischio CV 415 Ipercolesterolemia non adeguatamente ODYSSEY OPTIONS II 75 mg ogni 2 settimane o C-LDL -36%/51% controllata da rosuvastatina con o (dati presentati 150 mg ogni 2 settimane senza altri agenti ipolipemizzanti, all AHA 2014) ed alto rischio CV 316 Ipercolesterolemia non adeguatamente ODYSSEY COMBO I mg ogni 2 settimane C-LDL -48% controllata da statine a dose massima con o senza altri agenti ipolipemizzanti, ed alto rischio CV 107 FH eterozigote non adeguatamente ODYSSEY HIGH FH 150 mg ogni 2 settimane C-LDL -46% controllata dalla terapia (dati presentati ipolipemizzante in atto all AHA 2014) 3109 Ipercolesterolemia non ODYSSEY LONG TERM mg ogni 2 settimane C-LDL -61% adeguatamente controllata con terapia ipolipemizzante in atto, ed alto rischio CV 720 Ipercolesterolemia non adeguatamente ODYSSEY COMBO II mg ogni 2 settimane C-LDL -50% controllata da statine a dose massima con o senza altri agenti ipolipemizzanti, ed alto rischio CV - Ipercolesterolemia ODYSSEY CHOICE In corso C-LDL -57.9% 486 FH eterozigote non adeguatamente ODYSSEY FH I mg ogni 2 settimane controllata dalla terapia ipolipemizzante in atto 249 FH eterozigote non adeguatamente ODYSSEY FH II mg ogni 2 settimane C-LDL -51.4% controllata dalla massima dose di statina tollerata con o senza altri agenti ipolipemizzanti - Recente ospedalizzazione per sindrome ODYSSEY OUTCOMES In corso coronarica acuta (nelle precedenti 4-16 settimane) Evolocumab - Programma PROFICIO 614 Rischio secondo Framingham 10% e MENDEL mg ogni 2 settimane o C-LDL da -56.9% a -58.8%, C-LDL 100 mg/dl 420 mg ogni 4 settimane C-HDL da +3.8% a 3.9%, Lp(a) da -18.4% a 19.2% 307 Intolleranza alle statine GAUSS mg ogni 2 settimane C-LDL da -53% a -56%; o 420 mg ogni 4 settimane minori manifestazioni di sintomi muscolari vs ezetimibe 901 C-LDL 85 mg/dl e/o LDL fuori target DESCARTES mg ogni 4 settimane C-LDL da -48.5% a 61.6% con terapia massimale 2067 Ipercolesterolemia primaria o LAPLACE mg ogni 2 settimane o C-LDL da -63% a 75% dislipidemia mista in terapia con statine 420 mg ogni 4 settimane con o senza ezetimibe 331 FH eterozigote e C-LDL 100 mg/dl RUTHERFORD mg ogni 2 settimane C-LDL da -55.7% a -59.2%, con terapia statinica o 420 mg SC ogni 4 settimane C-HDL da +5.4% a 8.1%, Lp(a) da -21.6% a 229% 50 FH omozigote e C-LDL 130 mg/dl TESLA mg ogni 4 settimane C-LDL -23.1%, C-HDL con terapia ipolipemizzante massimale 4.0%, Lp(a) -12.7% 4465 Ipercolesterolemia o dislipidemia mista OSLER-1 e mg ogni 2 settimane o C-LDL -61% (estensione di studi precedenti) 420 mg ogni 4 settimane (continua) 18S

6 I NUOVI FARMACI IPOLIPEMIZZANTI (segue) Tabella 2. N. Popolazione Trial Dose Risultati principali pazienti - Malattia coronarica; indicazione GLAGOV In corso clinica per cateterismo coronarico, C-LDL 80 mg/dl o, in presenza di fattori di rischio, 60 mg/dl e 80 mg/dl - Malattia CV clinica, alto rischio FOURIER In corso per eventi CV ricorrenti e C-LDL 70 mg/dl o C-non HDL 100 mg/dl C-HDL, colesterolo HDL; C-LDL, colesterolo LDL; CT, colesterolo totale; CV, cardiovascolare; FH, ipercolesterolemia familiare; Lp(a), lipoproteina(a). Modificata da Cicero et al. 37. l ApoB e il trasporto di trigliceridi in senso opposto. In termini di biologici e, conseguentemente, farmacologici, un decremento dell attività della CETP determina quindi un aumento delle HDL con contestuale diminuzione dei livelli di VLDL e C- LDL 38,39. Il ruolo potenziale di CETP nella modulazione dei livelli di HDL e nella genesi del rischio cardiovascolare è stato dimostrato dai risultati dello studio EPIC-Norfolk 40 (25663 soggetti di entrambi i sessi seguiti per 6 anni), dove 735 casi di pazienti asintomatici che hanno sviluppato malattia coronarica sono stati confrontati con 1400 controlli. In questa popolazione è stato osservato come il rischio di malattia coronarica aumenti nei soggetti caratterizzati da elevati livelli di CETP all inizio dello studio e un livello di trigliceridemia al di sopra di 150 mg/dl. Tale costruzione preventiva risulta tuttavia compromessa da alcuni dati discordanti relativi alla modulazione di CETP. In particolare, i soggetti con completa assenza di CETP presentano un incremento dei livelli di HDL larghe arricchite in colesterolo e di ApoE, ApoAI e ApoA-II che sono caratterizzate da un ritardo del proprio catabolismo cui si associa almeno in vitro una riduzione dell efficienza dei meccanismi responsabili dell efflusso di colesterolo. Ciò suggerisce la possibilità che le lipoproteine di questi soggetti siano alterate e dotate di proprietà aterogeniche. In uno studio epidemiologico nella regione Omagari in Giappone (dove vi è alta incidenza di deficit di CETP), si è rilevato un incremento delle alterazioni ischemiche all ECG in soggetti con valori di HDL >70 mg/dl, un importante presenza di placche carotidee ed un incremento della velocità di flusso a livello aortico e femorale suggestivo di ateromasia diffusa. Al contrario, nei Giapponesi dell Honolulu Heart Study si evidenzia un incremento del rischio per malattie cerebrovascolari nei soggetti eterozigoti ma non nei soggetti omozigoti per l alterazione che porta alla diminuzione dell attività di CETP 41. Questo può far supporre che un completo deficit di CETP possa essere aterogenico e suggerisce come le strategie di modulazione di tale proteina possano non risultare in un benefico clinico nei pazienti a rischio cardiovascolare. Sul versante farmacologico-terapeutico, i farmaci in grado di inibire l attività di CETP inducono un sensibile aumento dei livelli di HDL in circolo e rappresentano una ulteriore novità sul versate della modulazione lipidica. Tra le molecole oggetto di studio, il torcetrapib è giunto alla fase di sviluppo clinico attraverso una serie di studi clinici controllati (ILLUMINATE, ILLU- STRATE, RADIANCE 1 e 2) che hanno raggiunto evidenze contrarie a quelle presunte, dimostrando un aumento degli eventi cardiovascolari nei soggetti in trattamento attivo. La motivazione è stata ricondotta ad un significativo aumento dei livelli di pressione arteriosa sistemica secondario alla capacità del farmaco di attivare il sistema renina-angiotensina-aldosterone L effetto sopracitato non appare tuttavia essere condiviso dagli altri rappresentanti della classe degli inibitori di CETP (dalcetrapib, anacetrapib ed evacetrapib) che non sembrano avere influenza sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Tuttavia, lo studio dal-outcomes 45 ha testato dalcetrapib su soggetti che avevano avuto un recente evento coronarico acuto, osservando un aumento del colesterolo HDL del 30-40% in assenza di benefici sulla patologia cardiovascolare, che ha condotto all interruzione dello sviluppo ulteriore del farmaco. Attualmente le possibilità di dimostrare un efficacia di tale classe di farmaci è affidata ai risultati di due studi clinici ancora in corso. Lo studio ACCELERATE 46, condotto con il farmaco evacetrapib, che è risultato in grado di determinare un aumento medio delle HDL dell 80% associato ad un decremento del C-LDL del 10% e lo studio HPS3-REVEAL 47 con anacetrapib, che negli studi preliminari ha mostrato la capacità di incrementare i livelli di colesterolo HDL fino al 140% con una riduzione combinata del C-LDL del 40%. Al momento, comunque, l entusiasmo per le potenzialità preventive di questi farmaci si è fortemente attenuato ed i risultati degli studi citati in precedenza potranno dirci se l inibizione di CETP possa o meno rappresentare una scelta in grado di contribuire alla prevenzione cardiovascolare. CONCLUSIONI Per i pazienti ad alto rischio cardiovascolare con elevate concentrazioni plasmatiche di C-LDL si stanno dunque prospettando nuove frontiere terapeutiche, che insistono sulla riduzione dei livelli di questo fattore di rischio, con conferme evidenti che il concetto di The Lower Is Better è ancora corretto. Questi nuovi farmaci probabilmente ci permetteranno di ridurre la quota di soggetti che vanno incontro ad un evento cardiovascolare nonostante la terapia ipolipemizzante e forse saranno in grado di fornirci indicazioni su quale possa essere realmente il livello di colesterolemia LDL a cui tendere senza andare incontro ad effetti collaterali. Tra i nuovi farmaci quelli più promettenti in termini di rapporto efficacia/sicurezza sono, senza dubbio, gli inibitori di PCSK9, il cui sviluppo di successo poggia su un solido raziona- 19S

7 C BORGHI, C CIMMINIELLO le farmaco-biologico che li colloca in una posizione di evidente vantaggio per il raggiungimento di un successo terapeutico che l insieme delle soluzioni attuali, per quanto consolidate, non è in grado di assicurare. RIASSUNTO Il bisogno di nuovi farmaci ipolipemizzanti nasce dalla necessità di trattare efficacemente pazienti con livelli elevati di colesterolo che non possono essere controllati dall impiego delle terapie attualmente in uso (statine, ezetimibe, fibrati). Tra le nuove classi di farmaci ipolipemizzanti gli inibitori di PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) rappresentano la soluzione più efficace per i pazienti con dislipidemia familiare e per i soggetti ad alto rischio che non raggiungono il target di intervento o risultano intolleranti alle statine. L impiego di questa nuova classe di farmaci riduce molto efficacemente i livelli di colesterolo LDL (fino a mg/dl) con 1 o 2 somministrazioni mensili. L efficacia appare comparabile con quella degli altri farmaci di recente sviluppo rispetto ai quali gli inibitori di PCSK9 presentano tuttavia un eccellente tollerabilità soggettiva. Una più efficace caratterizzazione dei pazienti dislipidemici rappresenta la spinta promotrice allo sviluppo di nuovi farmaci ipolipemizzanti e, tra essi, gli inibitori di PCSK9 debbono essere considerati il prodotto più promettente di questo importante ambito di ricerca. Parole chiave. Alirocumab; Colesterolo; Evolocumab; PCSK9. BIBLIOGRAFIA 1. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). 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8 I NUOVI FARMACI IPOLIPEMIZZANTI trolled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins: the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial. Eur Heart J 2015;36: Bays H, Gaudet D, Weiss R, et al. Alirocumab as add-on to atorvastatin versus other lipid treatment strategies: ODYSSEY OPTIONS I randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2015;100: lom DJ, Hala T, Bolognese M, et al.; DESCARTES Investigators. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med 2014;370: Robinson JG, Nedergaard BS, Rogers WJ, et al.; LAPLACE-2 Investigators. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA 2014;311: Raal FJ, Giugliano RP, Sabatine MS, et al. Reduction in lipoprotein(a) with PCSK9 monoclonal antibody evolocumab (AMG 145): a pooled analysis of more than 1300 patients in 4 phase II trials. J Am Coll Cardiol 2014;63: Koren MJ, Giugliano RP, Raal FJ, et al.; OSLER Investigators. Efficacy and safety of longer-term administration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the Open- Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C (OSLER) randomized trial. Circulation 2014;129: Koren MJ, Lundqvist P, Bolognese M, et al.; MENDEL-2 Investigators. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014;63: Stroes E, Colguhoun D, Sullivan D, et al.; GAUSS-2 Investigators. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014;63: Raal FJ, Stein FA, Dufour R, et al.; RUTHERFORD-2 Investigators. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385: Raal FJ, Honarpour N, Blom DJ, et al.; TESLA Investigators. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B9: a randomised, doulble-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015;385: Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott RP, et al.; Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol (OSLER) Investigators. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372: Cicero AF, Colletti A, Borghi C. Profile of evolocumab and its potential in the treatment of hyperlipidemia. Drug Des Devel Ther 2015;9: Silva IT, Almeida-Pititto BD, Ferreira SR. Reassessing lipid metabolism and its potentialities in the prediction of cardiovascular risk. Arch Endocrinol Metab 2015;59: van der Steeg WA. Role of CETP inhibitors in the treatment of dyslipidemia. Curr Opin Lipidol 2004;15: Boekholdt SM, Kuivenhoven JA, Wareham NJ, et al. Plasma levels of cholesteryl ester transfer protein and the risk of future coronary artery disease in apparently healthy men and women: the prospective EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and nutrition)-norfolk population study. Circulation 2004;110: Brewer HB Jr. High-density lipoproteins: a new potential therapeutic target for prevention of cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24: Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al.; ILLUMINATE Investigators. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007;357: Nicholls SJ, Murat Tuzcu E, Brennan DM, Tardif JC, Nissen SE. Cholesteryl ester transfer protein inhibition, high-density lipoprotein raising, and progression of coronary atherosclerosis: insights from ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation). Circulation 2008; 118: Bots ML, Visseren FL, Evans GW, Riley WA; RADIANCE 2 Investigators. Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia (RADIANCE 2 study): a randomised, double-blind trial Lancet 2007; 370: Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al.; dal-outcomes Investigators. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012; 367: Nicholls SJ, Brewer HB, Kastelein JJ, et al. Effects of the CETP inhibitor evacetrapib administered as monotherapy or in combination with statins on HDL and LDL-C cholesterol: a randomized controlled trial. JAMA 2011;306: Cannon CP, Shah S, Dansky HM, et al.; Determining the Efficacy and Tolerability Investigators. Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N Engl J Med 2010;363: S