Capitolo 8 Ammine ed Eterocicli Azota3

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1 Capitolo 8 Ammine ed Eterocicli Azota3

2 Ammine Composti organici derivati dall'ammoniaca per sostituzione di 1, 2 o 3 idrogeni con gruppi organici. Come l'ammoniaca, anche le ammine sono basiche; esse rappresentano le più importanti basi organiche presenti in natura.

3 Basicità delle ammine

4 Attività Biologica Neurotrasmettitori: Dopamina Bioregolatori: Epinefrina (Adrenalina) Vitamine: Niacina (vit. A), Piridossina(vit. B 6 ) Alcaloidi: Nicotina, Morfina, Cocaina Amminoacidi

5 Molte sono biologicamente attive =>

6 Ammine Esistono due tipi di ammine: Alifatiche (alchilammine) e/o aromatiche (arilammine) Esse vengono classificate per numero di residui organici in : Primarie (RN 2 ), es. metilammina (C 3 N 2 ) Secondarie (R 2 N), es. dimetilammina [(C 3 ) 2 N] Terziarie (R 3 N), es. trimetilammina [(C 3 ) 3 N] Sali di ammonio quaternari (R 4 N + ), es. cloruro di tetrametilammonio [(C 3 ) 4 NCl].

7 Ibridazione sp3 dell azoto L'atomo di azoto delle alchil ed aril ammine porta un doppietto elettronico non condiviso; per questo motivo gli orbitali dell azoto sono ibridati sp3, geometria quasi tetraedrica. Quando i gruppi legati all azoto sono diversi, i due enantiomeri teorici si interconvertono molto rapidamente a causa dell'inversione piramidale (simile a quello di un ombrello che si rovescia per il vento) ed i racemi non sono risolvibili.

8 Nomenclatura Ammine alifatiche: gruppo alchilico + ammina Ammine legate ad un anello aromatico: derivati dell'anilina o del sistema aromatico. In questo sistema, il nome delle ammine secondarie e terziarie è composto da un prefisso che comprende tutte le catene carboniose, ad eccezione di quella più lunga:

9 Nomenclatura Se sono presenti altri gruppi funzionali, l'amminogruppo viene sempre considerato un sostituente: Le ammine aromatiche sono considerate dei derivati dell'anilina.

10 C N 2 metanammina amminometano metilammina C N C C N-metil-etanammina N-metil-amminoetano metil etil ammina Ammine alifatiche C C C C N 2 C N 2 etanammina amminoetano etilammina C 2 5 N C 3 C 3 N,N-dimetil-etanammina N,N-dimetil-amminoetano dimetil etil ammina 1-propanammina 1-amminopropano 1-propilammina C C C N 2 2-propanammina 2-amminopropano 2-propilammina N N-metil-cicloesanammina N-metil-amminocicloesano dimetil cicloesil ammina C 3

11 N 2 Ammine aromatiche C 3 benzenammina amminobenzene fenilammina anilina N 3 C C 3 C C 3 N-metilbenzenammina N-metil-amminobenzene metilfenilammina N-metil-anilina N C 3 N-metil-N-2(2-metilpropil)benzenammina N-metil-N-tert-butil-amminobenzene metil-tert-butil-fenilammina N-metil-N-isopropil-anilina

12 C 3 N 2 C 3 N 2 N C 2 C 2 2 N C C 2 C 2 C O C 2 C O O O 2-feniletanammina 1-fenil-2-propanammina O O (anfetammina) nor-adrenalina adrenalina N 2 C C O 2-amminoetanolo (etanolammina) N 2 C C C C N 2 1,4-butandiammina (putrescina) N 2 C C C C C N 2 1,5-pentandiammina (cadaverina) N pirrolidina

13 Proprietà delle Ammine N ibridato sp 3, angoli 109 " Reat3vità dominata dal doppietto elettronico (base, nucleofilo)

14 Proprietà delle Ammine Solubili in acqua fino a C5 Formano legami a idrogeno (altobollen3) Odori caratteris3ci es. cadaverina 2 N(C 2 ) 5 N 2

15 Proprietà fisiche Le ammine I e II possono formare legami con l'acqua, e hanno solubilità simile a quella degli alcoli. Quelle fino a 5-6 atomi di C sono molto solubili in acqua Le ramificazioni aumentano la solubilità. La maggior parte delle ammine ha odore di pesce marcio Le ammine 3 si comportano similmente agli eteri. Il loro comportamento basico fa sì che la loro solubilità aumenta molto in ambiente acido. Questo le distingue dagli alcoli. N 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 N 2 1,5-pentandiammina o (cadaverina)

16 Proprietà fisiche Le ammine sono generalmente liquide eccetto la metil- e dimetil-ammina, che sono gassose. I punti di ebollizione sono molto superiori a quelli dei corrispondenti alcani, ma inferiori a quelli degli alcoli. I legami idrogeno N-... N sono piu' deboli di quelli O-... O Compound C 3 C 3 C 3 O C 3 N 2 C 3 C 2 C 3 C 3 C 2 O C 3 C 2 N 2 Mol.Wt Boiling Point ºC -88.6º 65º -6.0º -42º 78.5º 16.6º Le ammine 1 hanno 2 idrogeni per legame, quelle 2 hanno 1, quelle terziarie nessuno. Questo, e la ramificazione ha effetto sul p.e. Compound C 3 (C 2 ) 2 C 3 C 3 (C 2 ) 2 O C 3 (C 2 ) 2 N 2 C 3 C 2 NC 3 (C 3 ) 3 C (C 3 ) 2 CO (C 3 ) 2 CN 2 (C 3 ) 3 N Mol.Wt Boiling Point ºC -0.5º 97º 48º 37º -12º 82º 34º 3º

17 Proprietà fisiche

18 Basicità delle ammine

19 Basicità delle ammine Sono dei derivati dell ammoniaca e quindi sono basi di Broensted. La loro basicità è influenzata enormemente dai sostituenti. La loro basicità può esser espressa con pkb, o come pka dell acido coniugato Le ammine alchiliche semplici hanno pka , le loro soluzioni p 11-12

20 pk a delle ammine

21 Nelle ammine gli orbitali dell azoto sono ibridati sp 3. Il lone pair (coppia solitaria) che abita uno dei quattro orbitali conferisce carattere basico alle ammine. I gruppi alchilici legati all azoto, per effetto induttivo positivo, aumentano la densità di carica nell orbitale atomico. 3 C N C 3

22 Sostituenti alchilici L ammoniaca (pka= 9.3) è meno basica delle ammine 1 (metilammina pka=10,64) < di quelle 2 (dimetilammina pka= 10,71). La differenza è dovuta all effetto induttivo del gruppo alchilico Le ammine 3 sono livemente meno basiche (trimetilammina pka=9.77). Questo è dovuto a fattori sterici. Le ammine 3 sono nucleofili più forti etilammina trimetilammina

23 I gruppi elettron-donatori aumentano la basicità delle ammine, mentre i gruppi elettron-attrattori la diminuiscono. acetammina Le soluzioni acquose delle ammine sono basiche, quelle delle ammidi sono praticamente neutre.

24 Basicità delle ammine delocalizzazione degli elettroni Le ammine aromatiche sono molto meno basiche delle ammine alifatiche e dell'ammoniaca. L'anilina, ad esempio, è circa un milione di volte meno basica della cicloesilammina.

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26 Basicità delle ammine L ibridizzazione dell N influenza la basicità. Nell anilina N ha parziale configurazione sp2 ed il doppietto elettronico è meno disponibile (pka =4.6) Questo è ancor più evidente nella p-nitroanilina (pka = 1) Lo stesso vale per le amidi, in cui il doppietto è delocalizzato (pka = -1)

27 Basicità: delocalizzazione degli elettroni In alcuni casi la delocalizzazione degli elettroni può aumentare la basicità, come nella guanidina (pka = 13.6)

28 Acidità delle ammine Ammine e ammidi primarie e secondarie si possono, in certe condizioni, comportare come acidi (cedendo un protone). I fattori che diminuiscono la basicità della ammine ne aumenta la acidità. Le ammine primarie sono acidi estremamente deboli, molto più deboli degli alcoli Le ammidi sono acidi molto più forti delle ammine. I loro valori di pk a (circa 15) sono vicini a quelli degli alcoli:

29 Acidità delle ammine Le ammine 1 ie e 2 ie sono acidi debolissimi (pk a 40) Gli idrogeni N- possono essere rimossi da basi for3ssime

30 Sali delle ammine Molti sali di ammine, di origine naturale o sintetica, rivestono notevole importanza biologica. Due esempi sono la squalammina, uno steroide con attività antimicrobica recentemente isolato dallo squalo bianco, e il cloridrato di (+)-metanfetammina, uno stimolante che è molto tossico e che produce assuefazione.

31 Composti di ammonio quaternario Un azoto con 4 sostituenti alchilici porta una carica positiva Tra i prodotti biologici importanti vi è la colina, un precursore della acetilcolina (neurotrasmettitore)

32 Preparazione delle Ammine

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38 Sintesi biologica delle ammine Amminazioni ridut3ve tramite NAD Es. biosintesi della prolina

39 Reazioni delle ammine Ammoniaca e le ammine sono nucleofili e danno prodotti con elettrofili con reazioni di sostituzione elettrofila dell N 2 R 2 Ñ + E (+) ó R 2 NE (+) ó R 2 ÑE + (+) (legato a una base) Electrophile RC 2 X RC 2 OSO 2 R R 2 C=O R(C=O)X RSO 2 Cl O N=O Name Alkyl alide Alkyl Sulfonate Aldehyde or Ketone Acid alide or Anhydride Sulfonyl Chloride Nitrous Acid

40 R C O N R ' O R C N R ' O 2 R C N R ' aldimmina (base di Schiff) Le ammine primarie agiscono da nucleofili nei confronti dei composti carbonilici. L allontanamento di una molecola di acqua dall intermedio della reazione porta alla formazione di una base di Schiff (è il vecchio nome dato alle aldimmine e alle chetimmine) Le ammine secondarie e terziarie non possono dare questa reazione.

41 R C O X N R ' X - R C O N R ' + R C O N R ' Le ammine agiscono da nucleofili nei confronti dei derivati degli acidi carbossilici (esteri, alogenuri acilici, anidridi). La reazione è una sostituzione nucleofila di 2 ordine. Se si è partiti da un alogenuro acilico e da un ammina primaria, per allontanamento dello ione alogenuro dall intermedio si forma un ammide protonata che, per successivo allontanamento di in protone, dà luogo alla formazione di un ammide monoalchilsostituita.

42 Reazioni con gruppo carbonilico L N agisce da nucleofilo e attacca facilmente il carbonio carbonilico. L addotto si riarrangia ed il prodotto è una aldimmina o chetimmina (basi di Schiff) R 2 C=O + R'N 2 R'N (R 2 )C O 2 C=NR' + 2 O

43 Reazione con acido nitroso L acido nitroso è instabile e viene preparato dal suo sale. Esso è in equilibrio con lo ione nitrosonio Tutte le ammine in ambiente acido si salificano

44 Reazione con acido nitroso Con amine primarie si ottiene alcoli o alcheni Con ammine 2 si ottengono nitrosamine Con ammine 3 si ottengono Sali di trialchilnitrosammonio

45 Reazione con acido nitroso Le amine ariliche 1 reagiscono con acido nitroso a dare Sali di diazonio, che sono intermedi per sostituzioni aromatiche

46 Reazioni delle Ammine Eliminazione di ofmann Regiochimica an3- Zaitsev (si forma l alchene terminale) Eliminazione E2 Elimina l dal lato meno ingombrato

47 Reazioni Biologiche delle Ammine Eliminazioni 3po ofmann Es.: biosintesi degli acidi nucleici

48 Reazioni delle Ammine Sos3tuzioni Elettrofile Aroma3che Gruppi amminici: for3 at3van3, o/p orientan3 Spesso si ottengono prodot3 polisos3tui3 31"

49 Reazioni delle Ammine Sos3tuzioni Elettrofile Aroma3che I gruppi ammidici (- NCOR) sono at3van3 meno for3 Sfrutta3 per ottenere aniline monosos3tuite

50 Reazioni delle Ammine Sintesi dei sulfamidici

51 Ammine di importanza biologica adrenalina anfetamina nicotina

52 Ammine Eterocicliche

53 Ammine Eterocicliche Pirrolo

54 Ammine Eterocicliche Pirrolo Atomo di N: meno ele]ron- ricco, meno basico e meno nucleofilo che nella pirrolidina (ammina satura) Atomi di C: più ele]ron- ricchi e più nucleofili che nel ciclopentadiene (alchene) Pirrolo" Pirrolidina" Ciclopentadiene"

55 Ammine Eterocicliche Pirrolo Il pirrolo dà facilmente reazioni SEAr Più reat3vo del benzene Reagisce a freddo e spesso in assenza di catalizzatori Il C- 2 è la posizione più reat3va

56 Ammine Eterocicliche Piridina

57 Ammine Eterocicliche Piridina La piridina non dà pra3camente reazioni SEAr Effetto disat3vante dell N (indut3vo) Dimostrato dal momento di dipolo

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59 Basicità delle ammine eteroaroma3che Pirrolo Piridina Trimetil Ammin a

60 Ammine Eterocicliche Imidazolo e Tiazolo

61 Ammine Eterocicliche Pirimidina

62 Ammine Eterocicliche Condensate Indolo Triptofano"

63 Ammine Eterocicliche Condensate Chinolina ed Isochinolina Chinolina" Isochinolina" Chinina detto anche Chinino (alcaloide, antimalarico)"

64 Ammine Eterocicliche Condensate Purina Guanina" Adenina"

65 Composti con Zolfo. Gli analoghi degli alcoli con S sono detti tioli o mercaptani Gli analoghi degli eteri con S sono detti solfuri 2 S è un acido molto più forte di 2 O, quindi è facile ottenere i tiolati (basi coniugate dei tioli) che sono ottimi nucleofili R S ( ) Na (+) + (C 3 ) 2 C Br (C 3 ) 2 C S R + Na (+) Br ( )

66 Stati di ossidazione Il gruppo tiolico si ossida facilmente e reversibilmente a disolfuro Questo può ossidarsi a acido sulfonico

67 FINE