Le linee guida europee in tema di prodotti ricombinanti e anticorpi monoclonali

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1 Le linee guida europee in tema di prodotti ricombinanti e anticorpi monoclonali Carlo Pini Centro Nazionale per la Ricerca e la Valutazione dei Prodotti Immunobiologici Delegato Biologics Working Party - EMA Istituto Superiore di Sanità, Roma carlo.pini@iss.it

2 Disclaimer The content of the following presentation represents the speaker s view and does not necessarily reflect an official point of view.

3 Cenni storici I farmaci ottenuti mediante tecnologie avanzate (biotecnologie) sono apparsi sulla scena regolatoria negli anni 80 quando il primo prodotto ottenuto mediante tecnologie non convenzionali venne proposto per la commercializzazione e per l utilizzo nell uomo. Tale prodotto noto come Muromomab CD3, pur non essendo particolarmente innovativo quale immunosoppressore, era ottenuto utilizzando un processo di ibridizzazione tra plasmacellule e linee murine continue basato sulla fusione cellulare (Anticorpo monoclonale classico)

4 Aspetti scientifici /regolatori Problemi di qualità, sicurezza ed efficacia nuovi Percezione della Potenzialità ed Innovatività della tipologia di prodotto Timore di decisioni non equilibrate nonostante una vasta esperienza pregressa con i prodotti biologici Decisione per una valutazione del prodotto condivisa tra esperti a livello europeo

5 Contesto regolatorio europeo L era del farmaco a livello europeo era già iniziata con la direttiva 65/65/EEC del 26 gennaio 1965 che identificava aspetti di rilievo nell ambito della autorizzazione dei farmaci in generale La direttiva 75/319/CEE del 20 maggio 1975, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alle specialità medicinali aveva istituito il CPMP (Comitato per le Specialità Medicinali) La direttiva del Parlamento europeo e del Consiglio 2001/83/CE del 6 novembre 2001, relativa al codice comunitario per i medicinali per uso umano L Agenzia europea di valutazione dei medicinali (EMEA), istituita dall art. 49 del regolamento (CEE) del Consiglio 22 luglio 1993, n (divenuta EMA con il Regolamento 726/2004/CE).

6 CPMP e Qualità Mentre per i prodotti biotecnologici la capacità per una valutazione clinica e di sicurezza da parte del CPMP è apparsa sufficiente, grosse perplessità sono emerse relativamente alla valutazione della qualità di questi prodotti, alla luce di processi di produzione e relativi rischi per lo più a quel momento ignoti. Creazione di un gruppo specifico per la valutazione della qualità dei prodotti da biotecnologia.

7 Qualità Ad hoc Working Party on Biotechnology/Pharmacy Biotechnology Working Party Biologicals Working Party

8 Valutazione dei prodotti Nello scenario evolutivo descritto, procedure via via più complesse hanno consentito l esame di prodotti ottenuti mediante biotecnologie in un contesto sempre più europeo e centralizzato. Sin dall inizio della storia, strumento formidabile di tale processo è stato costituito dalla predisposizione da parte di esperti di Linee Guida sempre più aggiornate.

9 Linee Guida main topics Linee Guida relative alla qualità Linee Guida relative alla non clinica Linee Guida relative alla clinica Linee guida relative a tematiche specifiche anche in relazione a prodotti non biotecnologici o monoclonali ma focalizzate su prodotti biologici

10 Linee Guida relative alla qualità

11 Aspetti principali contemplati Un prodotto ricombinante è ottenuto da un idoneo starting material mediante un adeguato processo di produzione, è soggetto ad una idonea caratterizzazione e ad una accurata valutazione della sua potency Queste caratteristiche identificano anche il prodotto biologico classico, dalla cui produzione storicamente provengono molti approcci al prodotto biotecnologico.

12 Problematiche e Linee Guida Starting materials Banche di cellule procariotiche o eucariotiche Raw materials Mezzi di coltura, soluzioni impiegate nei processi di produzione, altro. Drug substance Drug product

13 Starting materials MCB e WCB Origine delle cellule utilizzate nel processo di ingegneria genetica (ICH Q5D) Analisi e caratterizzazione del costrutto (ICH Q5B) Viral safety della linea cellulare (Q5A R1) Utilizzo di cellule tumorigeniche umane nella produzione (CPMP/BWP/1143/00)

14 Raw materials Aspetti legati alla TSE Comportamento da tenere con MCB e WCB ottenute utilizzando materiale a rischio TSE Approccio generale alla problematica TSE (Guideline EMA/410/01 pubblicata sulla Gazzetta Europea) Eccipienti Terreni di coltura Certificazione da parte dell EDQM Aspetti legati ai virus Virus animali presenti in materiali quali enzimi o siero animale (EMA/CHMP/BWP/367751/2011 e CPMP/BWP/1793/02)

15 Drug substance Processo di produzione Per i prodotti biotecnologici (monoclonali inclusi) il processo e i prodotto sono due aspetti non scindibili. Production and Quality Control of Medicinal Products derived by recombinant DNA Technology July 1995 Monoclonal antibody EMEA/CHMP/BWP/157653/2007) Inattivazione /rimozione di virus Q5A (R1); CPMP/BWP/ 268/95 Consistency Concept paper on process validation (EMA/CHMP/BWP/25360/2011) ICH Q11 process development - draft) Espressione in piante o in animali transgenici Guideline on the quality of biological active substances produced by stable transgene expression in higher plants (EMEA/CHMP/BWP/48316/2006) Use Of Transgenic Animals In The Manufacture Of Biological Medicinal Products For Human Use Cont.

16 Drug substance Comparability Proprio in virtù del legame tra processo di produzione e caratteristiche del prodotto, ogni cambiamento seppur piccolo di processo può influenzare pesantemente la qualità finale. ICH Topic Q 5 E Comparability of Biotechnological/Biological Products Comparability exercise Comparability outcome Change management and control Revalidation of the process Non clinical and clinical data

17 Drug Substance Caratterizzazione Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (ICH Q6B / CPMP/ICH/365/96) Production and Quality Control of Medicinal Products derived by recombinant DNA Technology (July 1995) Impurities: CHMP position statement on DNA and host cell proteins CHMP/BWP/382/97 Problematiche relative a molecole ricombinanti chimicamente modificate (PEG)

18 Drug product Sviluppo farmaceutico Alla luce delle peculiarità del prodotto, la formulazione finale riveste un ruolo critico Esiste un annesso ad una linea guida nata per i farmaci chimici che si occupa delle problematiche di formulazione del farmaco biologico/biotecnologico. Annex CPMP/BWP/ 328/99 alla Linea guida CPMP/QWP/155/96.

19 Linee guida relative alla non clinica

20 Aspetti principali contemplati Tra le varie Linee Guida che si focalizzano sugli aspetti di non clinica, sostanzialmente una sola si dedica completamente ai prodotti biotecnologici ICH guideline S6 (R1) preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals Principi generali Scelta del modello animale Ruolo della immunogenicità Per gli anticorpi monoclonali, validità del modello in funzione della specificità degli stessi e della loro eventuale cross-reattività.

21 Linee guida relative alla clinica

22 Aspetti principali contemplati Non esistono Linee Guida ad indirizzo clinico focalizzate specificamente su prodotti ricombinanti o anticorpi monoclonali Esistono invece Linee Guida ad indirizzo clinico per i farmaci biosimilari, sia generali che prodotto-specifiche. Esitono anche Linee Guida relative alla problematica della immunogenicità: Guideline on immunogenicity assessment of biotechnologyderived therapeutic proteins (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006) Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use. (EMA/CHMP/BMWP/86289/2010 draft)

23 Linee Guida che affrontano problemi di natura generale Comparability exercise Biosimilari Stabilità Immunogenicità Investigational Medicinal Products (IMP)

24 Comparability exercise

25 Comparabilità Comparability exercise Necessità di valutare l impatto dei cambiamenti introdotti attraverso un complesso insieme di valutazioni per misurare variazioni a livello di prodotto utilizzando metodi analitici e confrontando i risultati ottenuti

26 Problemi legati allo sviluppo di un farmaco Cambiamenti a livello di: product development scaling up preclinical step and phase I phases in the clinical trials A livello di processo approvato Impatto regolatorio (Associazione con le variazioni) Per un farmaco biologico/biotecnologico l impatto pratico di questi cambiamenti è in genere notevole, poiché la sua qualità e quindi sicurezza ed efficacia è fortemente legata al processo di produzione.

27 Cambiamenti nel processo di produzione Sistema di espressione MCB, WCB Fermentazione Raw material, condizioni di coltura, attrezzature, nuovo sito/officina Processo di purificazione Cambiamenti nelle colonne/resine, specs (impurezze), nuovi step, downstream process, nuovo sito/officina per la purificazione, attrezzature Formulazione e filling Eccipienti, Attrezzature, Cambiamenti nel processo, Scaling up or down, Additional site/facility, conditioni di trasporto Prodotto finito Batch definition, Shelf life, Container/closure system, condizioni di conservazione, condizioni di trasporto

28 Esempi di metodi/approcci analitici Aminoacid sequence Aminoacid composition Terminal amino acid sequence Peptide map Sulfhydryl groups ands disulfide bridges Carbohydrate structure MW (HPLC, SDS-PAGE, mass spectrometry) Isoforms (IEF) Extinction coefficient (UV, visible) Electrophoresis Liquid chromatography CD, NMR

29 Comparability exercise Linee Guida European Medicines Agency e International Conference on Harmonisation (ICH) Gestione del cambiamento all interno di un singolo Marketing Authorization Holder

30 Comparability Guideline Guideline on Comparability of Medicinal products containing Biotechnology-derived proteins as active substance: Quality Issues Non Clinical and Clinical issues Into operation since December 2003 ICH Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products subject to changes in their manufacturing process Step 4, adopted Yokohama Nov 2004

31 Outcome della comparazione Il cambiamento non influenza la qualità dell intermedio/prodotto finito Il cambiamento potrebbe/potrà influenzare la qualità dell intermedio e/o del prodotto finito In ogni caso l impatto sulla safety e efficacy deve essere valutato e l approccio definito da caso a caso.

32 Biosimilari

33 Biosimilar products Article 10 (4) of Directive 2001/83 as amended by 2004/27. Where a biological medicinal product which is similar to a reference biological product does not meet the conditions in the definition of generic medicinal products, owing to, in particular, differences relating to raw materials or differences in manufacturing processes of the biological medicinal product and the reference biological medicinal product, the results of appropriate pre-clinical tests or clinical trials relating to these conditions must be provided. The type and quantity of supplementary data to be provided must comply with the relevant criteria stated in the Annex and the related detailed guidelines. The results of other tests and trials from the reference medicinal product's dossier shall not be provided.

34 Recepimento Art. 10 punto 5b: "medicinale generico": un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità. Art. 10 punto 7: Quando un medicinale biologico simile a un medicinale biologico di riferimento non soddisfa le condizioni della definizione di medicinale generico a causa, in particolare, di differenze attinenti alle materie prime o di differenze nei processi di produzione del medicinale biologico e del medicinale biologico di riferimento, il richiedente è tenuto a fornire i risultati delle appropriate prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche relative a dette condizioni.

35 Biosimilari Per sostenere il concetto di biosimilarità, occorre condurre un confronto tra prodotto di riferimento (originator) e prodotto biosimilare in prima istanza a livello di qualità, e quindi a livello di non clinica e clinica con studi di dimensione proporzionale al grado di somiglianza dimostrato a livello della qualità. Comparability exercise

36 Comparability Biosimilarity Se è possibile dimostrare che due prodotti sono confrontabili tra loro nell ambito dello stesso MAH, è possibile anche effettuare lo stesso esercizio utilizzando un prodotto originatore e dimostrare che un prodotto copia è ad esso simile (biosimilare)

37 Approccio European MedicinesAgency Procedura centralizzata Utilizzo del concetto del comparability exercise. Documenti (Linee Guida e Concept Paper) Generali, che definiscono la policy per i prodotti biosimilari Modulo-specifici, che si riferiscono a problemi specifici legati ad aspetti peculiari della dimostrazione della biosimilarità nell ambito della qualità, non clinica e clinica Prodotto - specifici Ad es. Eritropoietina, ormone della crescita, G-CSF, insulina, interferone α. Problematica - specifici (ad esempio immunogenicità) Creazione di un gruppo ad hoc (BMWP) Discussione e opinion del CHMP

38 Approccio EMA valutazione qualità Biologics Working Party (BWP-EMA) Qualità dei Farmaci Biosimilari a livello di Produzione di Linee Guida Valutazione di Dossier (Modulo 3 del CTD relativo alla qualità) Scientific Advice Approccio valutativo basato sul concetto di comparabilità

39 Stabilità

40 Stabilità Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products (ICH controllare..) Parametri (Quality Attributes) Condizioni Metodi Risk assessment

41 Immunogenicità

42 Immunogenicità Vari aspetti già sottolineati Immunogenicità e intercambiabilità dei farmaci biotecnologici e biosimilari

43 Investigational Medicinal Products (IMP)

44 IMP Sebbene le tematiche relative alla sperimentazione clinica siano tipicamente gestite a livello di ciascuno Stato Membro, vari approcci per armonizzare i vari comportamenti sono stati avviati. Due Linee Guida sono state al momento finalizzate: Guideline on virus safety evaluation of biotechnological Investigational medicinal products EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 Guideline on the requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials EMA/CHMP/BWP/534898/2008

45 Linee guida specifiche per anticorpi monoclonali Sostanzialmente 3 linee guida si occupano di anticorpi monoclonali Anticorpi monoclonali EMEA/CHMP/BWP/157653/2007 Immunogenicità anticorpi monoclonali EMA/CHMP/BMWP/86289/2010 Difficoltà di misurare anticorpi anti anticorpo e di predirne gli effetti in vivo Immunocomplessi Anticorpi neutralizzanti Anticorpi monoclonali biosimilari Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies EMA/CHMP/BMWP/403543/2010

46 Quality by Design Approccio ai prodotti Biotecnologici inizialmente considerato non fattibile Nei tempi recenti approcci parziali e totali al QbD nei biotecnologici hanno raggiunto il livello dell EMA Le Linee Guida fondamentali ma non specifiche per i biotecnologici sono ICH Q8 ICH Q9 ICH Q10

47 Conclusioni La valutazione dei prodotti biotecnologici inclusi gli anticorpi monoclonali ha ormai una lunga e consolidata storia basata sulla condivisione delle competenze a livello EU. Numerose linee guida EMA e documenti di altre Istituzioni sono disponibili (ICH, EDQM, FDA, ecc.) Al momento lo stato dell arte consente una valutazione abbastanza agevole per quanto riguarda i farmaci ricombinanti. Aspetti challenging sono costituiti dalla valutazione di specifici casi di adaptation di processo verso alternate process, biosimilarità e QbD.