Processi che coinvolgono la chemochine e i loro recettori. Annarita Zeoli

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1 Processi che coinvolgono la chemochine e i loro recettori Annarita Zeoli

2 Sviluppo nei tessuti linfoidi primari Migrazione linfocitaria Homing linfocitario Timo /CXCL12 CCR9/ CCL25 CCR4/ CCL17/CCL22 CCR7/ CCL19/CC21 LN, milza, PP CXCR5/CXCL13 CCR7/CCL19/CCL21 CCR4/CCL22 LN/Milza CCR7/CCL19/CCL21 /CXCL12 Ag Derma CCR4/CCL17 CCR10/CCL27 PP CCR7/CCL19/CCL21 /CXCL12 CXCR5/CXCL13 Midollo osseo /CXCL12 CCR9/CCL25 Intestino CCR9/CCL25 CCR10/CCL28 D.J. Campbell et al., Chemochine in the systemic organization of immunity,immunological Reviews,195: 58-71,2003

3 Chemochine omeostatiche: Sono prodotte in tessuti linfoidi e non linfoidi e sono coinvolte nel mantenimento fisiologico del traffico e dell homing cellulare Chemochine infiammatorie: Sono espresse in tessuti infiammati in seguito a stimolazione di citochine pro-infiammatorie o in seguito al contatto con agenti patogeni; sono coinvolte nel reclutamento di cellule effettrici come i monociti, granulociti e cellule T effettrici

4 CXCL12 e mediano la localizzazione e l homing delle HSC HSC (cellule staminali ematopoietiche) CXCL12 Midollo Sangue Matrice ossea

5 Sviluppo dei linfociti T nel timo timocita capsula corteccia protimocita CXCL12+ CCL25 - CCR9 - + CCR9+ CCR9+ CCR9+ CCL25+ Cellule epiteliali corticali macrofagi midollare CCR4 + CCL22 + T maturi naive CCR4 - Cellule dendritiche Cellule epiteliali midollari

6 Sviluppo dei linfociti B SDF-1 CCL25 CCR9 CCR7 MIDOLLO OSSEO SANGUE HSC cellula Pro-B Cellula pre-b B maturo +/ CXCL12+ CCR9+/CCL25+ +/CXCL12+ +/CXCL12+ CCR9+/CCL25+ -

7 Homing dei linfociti nella milza, nelle placche di Peyer (PP) e nel linfonodo (LN) Homing cellule B naive(ccr7/+) Homing cellule T naive () CXCR5/CXCL13 (mediano la localizzazione follicolare nella milza, PP e nella regione FDC+ del LN) CCL21 ( HEV) PP CCL19 (DCs) LN CCR6 ( media la localizzazione nella regione FDC- ) Rielaborata da Federica Collino

8 MIP-1α MIP-1β RANTES CCR1/CCR5 CCR4 CCR7 ELC TARC MDC DC-CK1 Vaso afferente TNF-α IFN-γ LINFONODO? DC CXCR1/CCR1/ CCR2/CCR5 follicolo midollare vena arteria Vaso efferente corteccia

9 ZONA T (FDC-) ZONA B (FDC+) HEV T naive + B CXCR5+ + DC CCL22+ CXCL16+ CXCR6+ CCR4+ + T memoria T CD4+ CXCR5 + CCR4+ Tfh CXCR5+ CCR4+ + B CCR7 CCL22+ Tfh + CXCR5+ TCD4m CCR1+ CCR4+ CCR6+ + Tem Tem CCR1+ attivati CXCR5+ CCR3+ CCR4+ CCR5+ CCR6+ CCR8+ CXCR3+ T effettore CD8+ CXCR5 CCR7 BCA-1 SLC,ECL plasmacellule B memoria CXCR5+

10 Differenziazione Th1 e Th2 Patogeni intracellulari CCL3+ CCL4+ CCL5+ Th1 CCR5+ CXCR3+ CCR7 produzione IFN-γ IP-10 Mig MIP-1β T helper CCL2+ Altri meccanismi MDC TARC TCA-3 Patogeni extracellulari Th2 CCR4+ CCR8+ CCR2+ CCR7 produzione IL-4 e IL-13 S.A. Luther et al., Chemokine as regulators of T cell differentiation, Nature immunology, 2: ,2001

11 CCL3,4,5 APC Th Th1 CCR5 CCR2 APC CCL2 APC Th Th2 Attivazione CCL3,4,5 Th1 APC Th Th CCL2 S.A. Luther et al., Chemokine as regulators of T cell differentiation, Nature immunology, 2: ,2001 Th2

12 Homing linfocitario tessuto specifico CCR9 Intestino tenue microvilli vena arteria cripta IgA α4β7 α4β1 α4β1 CCR9 T CCL25 MADCAM1

13 Cellule epiteliali CCR10 IgA α4β7 α4β1? α4β1 T CCL28 Epidermide CCL27 CCL17 CCR10 α4β1 T CCR4 CLA

14 Midollo osseo e tessuti infiammati CCR10 IgA α4β1 α4β7 CXCR3 CXCL12 IgG α4β1 CCL9 CCL10 CXCR3 IgG α4β1

15 Recettori per le chemochine come target terapeutici AIDS Cancro CXCR5 CXCR6 XCR1 CX3CR1 costitutivi CCR8 CCR6 Asma CCR10 CCR11 inducibili CXCR1 CXCR2 Arteriosclerosi MS Trapianti RA Asma Nefrite AIDS CCR7 CCR5 CCR4 Asma CCR3 CCR2 CCR1 CXCR3 MS RA Asma Arteriosclerosi MS RA Trapianti MS Trapianti RA Asma Nefrite A.E.I. Proudfoot, Chemokine receptors: a multifaceted therapeutic targets, Nature rew. Immunology,2: ,2002

16 Sclerosi multipla Cellule T attivate Monociti CCR1 CCR1 CCR5 CCR5 CXCR3 CCL4 CCR5 CXCR3 CCR1 CCL9 CXCL10 Cervello CXCL11 CCR5 CCR1 CCL3 CCL5 A.E.I. Proudfoot, Chemokine receptors: a multifaceted therapeutic targets, Nature rew. Immunology,2: ,2002

17 Infezione del virus HIV gp120 CD4 CCR5 gp41 CD4 La mutazione Δ32-CCR5 impedisce l espressione di un recettore funzionale e, di conseguenza, il legame del virus, la fusione con la cellula ospite e infine l infezione Δ32-CCR5 A.E.I. Proudfoot, Chemokine receptors: a multifaceted therapeutic targets, Nature rew. Immunology,2: ,2002

18 Antagonisti dei recettori per le chemochine Anticorpi : Ab anti-cxcr3 ( trattamento del rigetto dopo trapianto di cuore) Ab anti- ( prevenzione metastasi) Chemochine modificate (delezione N-terminale): (9-68)-CCL2 ( riduzione sintomi infiammatori in topi MRL-Ipr con artrite spontanea) Met-CCL5 blocca CCR1 e CCR5 nelle infiammazioni Th1( nefriti, coliti.), CCR3 nelle infiammazioni Th2 Piccole molecole: TAK779 inibitore di CCR5 e CCR2 BX471 inibitore selettivo per CCR1

19 BIBLIOGRAFIA D. J. Campbell et al, Chemokines in the systemic organization of immunity, Immunological Reviews, 195: 58-71, 2003 S. A. Luther et al, Chemokines as regulators of T cell differentiation, Nature immunology, 2: , 2001 C. R. Mackay, Chemokines: immunology s high impact factors, Nature immunology, 2: , 2001 B. Moser, P. Loetscher, Lymphocyte traffic control by chemokines, Nature immunology, 2: , 2001 T. S. Olson, K. Ley, Chemokines and chemokine receptors in leukocyte trafficking, Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol, 283: 7-28, 2002 B. Moser et al, Chemokines: multiple levels of leukocyte migration control, Trends in immunology, 25: 75-84, 2004 P. J. Nelson et al, Chemokines, chemokine receptors and allograft rejection, Immunity, 14: , 2001 A. Zlotnik et al, Chemokines: a new classification system and their role in immunity, Immunity, 12: , 2000 A. E. I. Proudfoot, Chemokine receptors: multifaceted therapeutic targets, Nature Reviews Immunology, 2: , 2002 E. J. Kunkel et al, Plasma-cell homing, Nature Reviews Immunology, 3: , 2003 M. Thelen, Dancing to the tune of chemokines, Nature immunology, 2: ,

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