Rassegna. Dolore neuropatico post-chirurgico

Transcript

1 Rassegna Vol. 100, N. 7-8, Luglio-Agosto 2009 Pagg Dolore neuropatico post-chirurgico Ali Muftah Shaladi, Maria Rita Saltari, Francesco Crestani, Bruno Piva Riassunto. Le lesioni traumatiche durante gli interventi chirurgici si traducono spesso in un dolore persistente. È un dolore nell area dell intervento che permane per molto tempo oltre il consueto corso di guarigione naturale di un dolore acuto, ed è diverso da quello pre-operatorio. Abitualmente cronico, è conseguente a lesioni del sistema nervoso centrale o periferico. Si caratterizza come dolore spontaneo urente o puntorio o come una scossa elettrica: può essere continuo o parossistico, spesso associato a parestesia, iperalgesia e allodinia. Il trattamento del dolore neuropatico post-chirurgico, se le cause escludono la revisione chirurgica, si avvale del trattamento farmacologico basato sulle linee guida che comprendono farmaci di prima, di seconda e di terza linea. I primi sono: antidepressivi triciclici, inibitori selettivi del reuptake di serotonina e adrenalina, antiepilettici di nuova generazione (gabapentina, pregabalina) e anestetici locali per via topica; i farmaci di seconda linea sono: analgesici oppiacei e tramadolo; quelli di terza linea: mexiletina, antagonista del recettore NMDA e capsaicina. Il dolore neuropatico post-chirurgico è spesso molto resistente al trattamento farmacologico: per questo motivo può essere impiegata la metodica di neuromodulazione elettrica, ma soltanto dopo un attenta selezione dei pazienti, seguendo linee guida prestabilite. Il riscontro del dolore neuropatico post-chirurgico nei Centri della terapia del dolore interessa circa il 20% dei pazienti ricoverati. Ciò rende necessaria maggiore attenzione nella gestione dell analgesia post-operatoria e nella valutazione delle metodiche di intervento chirurgico. Parole chiave. Antidepressivi triciclici, capsacina, dolore cronico, dolore neuropatico postchirurgico, gabapentina, neuromodulazione elettrica, oppiacei, pregabalina, tramadolo. Summary. Post-surgical neuropathic pain. The traumatic lesions during surgical interventions often turn into a persistent pain. Pain persists in the location of surgical intervention for a long time, beyond the usual course of natural healing of an acute pain and it is different from that suffered preoperatively. It is usually a chronic pain and it is associated to lesions of the central or peripheral nervous system. Pain is usually described as burning or tingling, or electric shocklike; it can be continuous or parossistic, often associated to paraesthesia, iperalgesia and allodinya. If circumstances preclude the surgical revision, the treatment of post-surgical neuropathic pain is based on drugs, according to the guidelines. The drugs of choice are the tricyclic antidepressants, the serotonin and adrenaline re-uptake selective inhibitors (SSRI), local antiepileptics of new generation (gabapentin, pregabalin) and topical anaesthetics. Drugs of second line are: opioid analgesics, tramadol; drugs of third line are: mexiletine, antagonist of NMDA receptor and capsaicine. The post-surgical neuropathic pain is often resistant to the pharmacologic treatment; for this reason the spinal cord neuromodulation can be applied only after careful selection of the patients according to the international guidelines. The incidence of post-surgical neuropathic pain in the Pain Units is approximately 20% of the patients admitted to hospital. Therefore it is necessary a greater attention for the post-surgical analgesia, adopting appropriate surgical techniques in order to avoid the onset of the post-surgical neuropathic pain. Key words. Capsaicine, gabapentin, opioid analgesics, post-surgical neuropathic pain, pregabalin, spinal cord neuromodulation, tramadol, tricyclic antidepressants. Servizio Terapia del dolore e Cure Palliative, Azienda ULLS n. 18, Rovigo. Pervenuto il 28 aprile 2009.

2 372 Recenti Progressi in Medicina, 100, 7-8, 2009 Introduzione Un ampia varietà di tecniche chirurgiche può produrre analoga varietà di sindromi dolorose che prendono il nome di dolore cronico post-operatorio. Esso è definito come un dolore nell area dell intervento chirurgico che persiste per molti mesi o anni oltre il consueto corso di guarigione naturale di un dolore acuto ed è diverso dal dolore pre-operatorio 1. Alcuni autori hanno suggerito l utilizzo dei seguenti criteri per distinguerlo da altri tipi di dolore: a) il dolore si è sviluppato dopo una procedura chirurgica; b) la durata del dolore non deve essere inferiore ai due mesi; c) devono essere escluse altre cause di dolore, compresa la causa preesistente che ha condotto all intervento 2. Lesioni traumatiche di nervi durante l intervento chirurgico e l infiammazione post operatoria mettono in stato di persistente eccitazione i nocicettori che portano al dolore neuropatico post-chirurgico. L Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP) lo definisce come «un dolore scatenato o causato da un lesione primaria o da una disfunzione nel sistema nervoso, in cui ogni sensazione dolorosa acuta o cronica è originata dal tessuto nervoso centrale o periferico ed è sostenuta da una disfunzione di tale tessuto» 3. La sua incidenza si manifesta in circa il 2-5% degli atti chirurgici. La causa più comune di dolore neuropatico è la lesione diretta del nervo, che può avvenire per sezione o ischemia (e in questo caso nella parte prossimale si forma il neuroma) oppure per intrappolamento o per aderenze. Nell intrappolamento si ha cicatrizzazione del tessuto connettivo che circonda il nervo; nelle aderenze, invece, vi è recupero incompleto o assente della guaina connettivale che circonda le fibre nervose (endonervio, perinervio, epinervio). In quest ultimo caso si parla di neurotmesi 4. I nervi più comunemente interessati a sviluppare dolore neuropatico post-chirurgico sono: l intercostale, il toracico, il plesso brachiale, gli intervertebrali, il nervo ilioipogastrico, l ilioinguinale, il genitofemorale, il femorale, il nervo sciatico e la branca cutanea infrapatellare del nervo safeno. I principali interventi chirurgici che possono portare ad un quadro di dolore neuropatico sono: mastectomia, toracotomia, erniectomia, amputazioni, colecistectomia, isterectomia e nefrectomia. L incidenza del dolore neuropatico post-operatorio, secondo la letteratura, è del % nelle amputazioni, del % nelle toracotomie, del % nelle mastectomie, del 10 % nell ernia inguinale, del 27 % nelle colecistoctomie, del 10 % nel taglio cesareo, del 40 % nella failed back surgery syndrome, del 27 % nelle safenectomie 5-7. Nei Centri di terapia del dolore, il riscontro di pazienti con dolore neuropatico post operatorio non è raro. Gli studi epidemiologici indicano che circa il 20% dei pazienti ricoverati in questi Centri presenta come causa principale o contribuente del dolore una procedura chirurgica 8. Meccanismo del dolore neuropatico post-chirurgico Il danno al sistema nervoso causato dalla procedura chirurgica è probabilmente requisito essenziale nello sviluppo del dolore neuropatico post-chirurgico 1. L atto chirurgico di per sé dà origine ad una sequenza di eventi fisiopatologici sostenuti da alterazioni nocicettive periferiche e centrali 9. A livello periferico, gli impulsi algogeni prendono origine dal danno dei tessuti e dalla lesione dei nervi, sia parziale che totale. Si verificano infatti diversi cambiamenti a livello molecolare, caratterizzati dalla liberazione di sostanze chimiche ( brodo sensibilizzante ) della risposta infiammatoria quali k, h, 5-idrossi triptamina, ATP, bradichinina, prostaglandine, leucotrieni, sostanza P, citochine pro-infiammatorie (L1, L2, L6, TNF e NGF), sostanze che sono in grado di eccitare i nocicettori 10. Gli impulsi che si originano di conseguenza non si propagano solamente verso il midollo spinale, ma anche agli assoni collaterali dove viaggiano impulsi antidromici. Questi impulsi determinano la liberazione di sostanza P e calcitonine gene-related peptide dalle terminazioni nervose; tale fenomeno (infiammazione neurogena) porta alla vasodilatazione e, di conseguenza, all aumento della permeabilità vascolare e alla formazione di edema 11. Inoltre, nell infiammazione avviene il cambiamento di una sottopopolazione della fibra periferica A in fibre simili alle fibre C, che hanno la capacità di liberare la sostanza P 12. L infiammazione sembra svolgere un altra importante funzione sulle terminazioni nervose periferiche di una classe di fibre afferenti primarie, appartenenti alle fibre C ad alta soglia, dette recettori silenti: normalmente questi non rispondono a stimoli, ma in presenza di infiammazione diventano responsivi e scaricano vigorosamente anche per stimoli normali. In seguito, sulle fibre nervose periferiche dell assone danneggiato si verifica una aumentata espressione e produzione di canali del sodio con incremento della sensibilità all adrenalina per lo sviluppo di adrenorecettori di tipo 2. Ciò porta a formare focus ectopici che danno origine a scariche, le quali, in condizione di normalità, non produrrebbero dolore e che invece sono percepite come dolorose (scariche ectopiche), Questi eventi vengono definiti come sensibilizzazione periferica La stimolazione algogena giunge attraverso fibre sensitive a livello del corno posteriore del midollo spinale. Da qui l informazione nocicettiva passa nella parte controlaterale e decorre verso il talamo e la corteccia sensitiva (SI-SII) (figura 1 alla pagina seguente). Le fibre afferenti sensitive primarie si mettono in sinapsi con altri due tipi di neuroni a livello delle corna posteriori del midollo spinale, che in condizioni normali possiedono comportamenti differenti e ben identificati. Un tipo viene chiamato nocicettore specifico e fa sinapsi solo con fibre nocicettive, rispondendo a stimoli di elevata intensità di tipo nocicettivo. L altro tipo si mette in sinapsi sia con fibre nocicettive e sia con fibre che normalmente conducono la sensibilità tattile (neurone ad ampio spettro dinamico).

3 Ali Muftah Shaladi et al.: Dolore neuropatico post-chirurgico 373 fenomeno di sommazione temporale degli impulsi ectopici detto Wind-up 17,18. Esso determina la produzione delle oncoproteine (c-jun e c-fos) i cui prodotti proteici regolano la produzione dei peptidi endogeni (dinorfina ed encefaline) a livello del midollo spinale con funzione inibitoria, inducendo cambiamento a lungo termine delle funzioni cellulari e contribuendo a frenare cambiamenti neuro-anatomici che portano ad avviare e mantenere quelle sindromi patologiche dolorose caratterizzate da manifestazioni sintomatologiche abnormi quali parestesia, iperalgesia, iperpatia, disestesia e dolore spontaneo 19. Sempre a seguito del danno delle fibre periferiche, i neuroni ad ampio spettro dinamico recettoriale sono anche in grado di proliferare ( sprouting ) ed espandere le loro terminazioni nella zona superficiale del corno posteriore. Questa espansione può essere il punto di partenza di nuovi contatti con i neuroni centrali, ma nello stesso momento può portare al danneggiamento degli interneuroni inibitori e alla riduzione dei controlli inibitori segmentari. corteccia Figura 1. Siti e meccanismi responsabili del dolore neuropatico post-chirurgico. sistema limbico talamo ipotalamo Esse rispondono ad entrambi gli stimoli: di bassa intensità con basse frequenze di scarica, di elevata intensità con elevata frequenza di scarica 16. A livello centrale, le modifiche si verificano nelle corna posteriori del midollo spinale. Poiché gli input nocicettivi provocati dalle scariche ectopiche sono eccessivamente prolungati, essi sono responsabili di modificazioni istologiche centrali. In risposta a un danno che interessa i nervi periferici vi è l attivazione e la migrazione delle cellule glia (microglia e astrociti) nelle regioni del corno dorsale, dove liberano sostanze che inducono i terminali dei nocicettori a rilasciare neurotrasmettitori nel midollo, contribuendo alla persistenza del segnale del dolore 17. Tale processo prende il nome di fenomeno di plasticità, espresso come aumento della sensibilità centrale. Questo fenomeno, a livello delle corna posteriori del midollo spinale, causa una modificazione della funzione fisiologica (metaplasia funzionale) ai neuroni ad ampio spettro dinamico: essi iniziano a scaricare a elevata frequenza, anche in seguito a stimoli debolmente nocicettivi e non nocicettivi, provocando il rilascio dei neurotrasmettitori eccitatori, particolarmente il glutammato e l aspartato. Questi attivano i recettori AMPA e NMDA, i quali determinano l aumento del flusso degli ioni di calcio all interno dei neuroni midollari attraverso l attivazione dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. L aumento del calcio, a sua volta, attiva l ossido nitrico (NO) a causa del midollo spinale sistema descendente ganglio dorsale focus octopico lesione del nervo Figura 2. Vie di trasmissione del dolore. (1) Cellule di Shwann denervate e macrofagi infiltranti il sito distale alla lesione nervosa producono mediatori chimici locali e sistemici che guidano il segnale di dolore. (2) Un neuroma nella sede della lesione è sorgente di eccitabilità ectopica spontanea nelle fibre sensorie. (3) Cambiamenti nell espressione dei geni nei gangli delle radici dorsali alterano l eccitabilità, la responsività, la trasmissione e la sopravvivenza dei neuroni sensori. (4) Le corna dorsali sono sede di attività ed espressione alterata dei geni, che producono sensibilizzazione centrale, perdita di interneuroni inibitori e attivazione microgliale, e tutto ciò amplifica il flusso sensoriale. (5) Il controllo discendente dal mesencefalo modula la trasmissione a livello spinale. (6) Il sistema limbico e l ipotalamo contribuiscono all alterazione dell umore e del comportamento e dei riflessi autonomici. (7) Sensazione di dolore generata nella corteccia (le passate esperienze, gli input culturali e l'aspettativa convergono per determinare ciò che il paziente sente).

4 374 Recenti Progressi in Medicina, 100, 7-8, 2009 L aumento della presenza delle proteine protoncogene nel liquido cefalorachidiano può esprimere il danneggiamento degli interneuroni inibitori e anche dell attività dei neuroni; per cui il dosaggio delle proteine protoncogene può essere considerato come un marker nella diagnosi del danno neuropatico 20,21. Inoltre, la fosforilazione di numerosi recettori, inclusi i recettori NMDA, determina una diminuzione della soglia delle scariche ed il verificarsi di scariche ectopiche. La percezione cosciente del dolore si ha non appena gli impulsi nocicettivi raggiungono la corteccia cerebrale: essa è mediata da una molteplicità di fattori. Tali fattori possono essere fisici e sono rappresentati dalla risposta dell ipotalamo che libera ormoni endocrini che mantengono lo stato di stress, oppure psicologici, rappresentati dalla via nocicettiva con il sistema limbico. Essi innescano una serie di meccanismi mediati dalla pregressa esperienza personale e dalle caratteristiche della personalità, tali da condizionare le reazioni affettivo-emozionali e motoriovegetative del paziente. L ansia, la depressione e l emotività che possono essere causa ed effetto di un particolare stato psicologico in presenza di dolore sono legati alla cultura, alla razza, al sesso, alle patologie pregresse, all aspettativa di guarigione 22,23. La figura 2 (alla pagina precedente) sintetizza graficamente le vie di trasmissione del dolore. Sintomatologia Le manifestazione cliniche del dolore neuropatico post-chirurgico sono complesse e diverse da un quadro patologico all altro e anche nello stesso paziente in momenti diversi. Si possono classificare in sintomi negativi e positivi: sintomi negativi sono la perdita parziale o completa della funzione di sensibilità afferente (analgesiaanestesia); sintomi positivi sono rappresentati da due gruppi di sensazioni dolorose: spontanee o provocate. Le prime (sensazioni dolorose spontanee) si manifestano con un dolore superficiale stimolo-indipendente: continuo e spontaneo, descritto come urente, oppressivo, mordente o parossistico, lancinante o fulminante, oppure come una scossa elettrica di breve durata ma molto intensa, oppure come una pugnalata. Sono presenti sensazioni sgradevoli e fastidiose quali parestesia, formicolio, intorpidimento o puntura di spillo, ipoestesia che si manifesta con una riduzione della sensibilità agli stimoli nell area dove si prova dolore a causa dell aumentata soglia di rilevazione e che può essere termica o tattile; disestesia, descritta come sensazione di vetri sotto pelle, punture multiple, stiramenti. Le seconde (sensazioni dolorose provocate) sono anomalie della percezione od alterazioni della funzionalità somato-sensoriale. Comprendono l allodinia, caratterizzata da un dolore in seguito a uno stimolo innocuo sia meccanico (allodinia meccanica) sia termico (allodinia termica da freddo o da caldo); l iperalgesia che è una aumentata risposta a uno stimolo, causata da una riduzione della soglia del dolore; l iperpatia: una risposta esplosiva del dolore dopo una stimolazione ripetitiva sia nociva che innocua 24,25. Trattamento Se le circostanze escludono la revisione chirurgica, esistono cinque categorie di farmaci comunemente utilizzati: antidepressivi, anticonvulsivanti, anestetici locali ad azione topica, oppioidi, NMDA-antagonisti (figura 3). Il dolore neuropatico risponde poco o nulla ai trattamenti analgesici più comuni e, generalmente, si aggrava progressivamente piuttosto che migliorare, portando a gravi disabilità. Il trattamento del dolore neuropatico si avvale dei composti che influenzano il fenomeno della sommazione temporale degli impulsi (Wind-up), bloccandola o attenuandola, farmaci che hanno la funzione di ridurre l ipereccitabilità neuronale, determinando una modulazione delle funzioni fisiologiche persistenti 26. Questi composti vengono chiamati adiuvanti analgesici e rappresentano un gruppo eterogeneo che originariamente è stato utilizzato per una primaria indicazione diversa dal dolore, ma che possiede proprietà su varie manifestazioni cliniche del dolore. Ciò è dovuto alla presenza di target specifici in comune, per cui questi farmaci agiscono attivandoli o bloccandoli, modulando l eccitabilità neuronale 27. Non di rado vengono somministrati come farmaci di prima linea nel trattamento del dolore neuropatico e il loro effetto si espleta a dosaggio più basso rispetto a quello necessario per le patologie per cui sono indicati. oppioidi Talamo Midollo Anti-depressivi Anti-epilettici PNS o SCS Ganglio Encefalo Oppioidi Anti-depressivi Anti-epilettici Anestetici locale Lesione Sede di azione dei farmaci analgesici Figura 3. Farmaci comunemente utilizzati per il trattamento del dolore neuropatico post-chirurgico.

5 Ali Muftah Shaladi et al.: Dolore neuropatico post-chirurgico 375 I FARMACI DI PRIMA LINEA Sono gli antidepressivi triciclici e gli inibitori selettivi di serotonina e noradrenalina (SSRNI), gli antiepilettici di nuova e vecchia generazione e gli anestetici locali. Gli antidepressivi triciclici hanno un vastissimo meccanismo di azione, ma il loro vero meccanismo analgesico nel controllo del dolore neuropatico non è ancora del tutto chiarito. Oltre alla capacità di inibire la ricaptazione presinaptica della serotonina, della noradrenalina e della dopamina e quindi aumentare la loro azione a livello post-sinaptico 28, hanno effetto sedativo, soprattutto l amitriptilina per la sua interazione con il recettore H 1 dell istamina. Agiscono come antagonisti del recettore N-metil- Diaspartato-(NMDA) 29, ma soprattutto hanno la capacità di bloccare i canali del sodio con riduzione della generazione degli impulsi nei nervi periferici colpiti ad opera della stabilizzazione della membrana e probabilmente anche dei neuroni midollari. Inoltre agiscono bloccando i canali del calcio, determinando l inibizione della liberazione dei neurotrasmettitori a livello presinaptico e della generazione di impulsi a livello post-sinaptico 30. Tuttavia le amine terziarie provocano reazioni avverse sopratutto nei paziente anziani e nei cardiopatici. I più comuni effetti collaterali sono la sedazione, gli effetti anticolinergici (secchezza delle fauci, stipsi e ritenzione urinaria) e l ipotensione ortostatica. Pertanto sono da preferire le amine secondarie (nortriptilina e desimipramina), perché meglio tollerate e con azione analgesica paragonabile, anche se meno maneggevoli nel dosaggio 31. Gli antidepressivi SSRNI sono la duloxetina e la venlafaxina. La duloxetina è stata approvata dalla FDA nel 2006 per il trattamento del dolore neuropatico e il suo meccanismo di azione è l inibizione del reuptake sia della serotonina che della noradrenalina 32,33. Ha dato un profilo di tollerabilità generalmente favorevole a un dosaggio basso. L effetto collaterale più comune è la nausea. La venlafaxina è un altro SSRNI che inibisce il reuptake della serotonina a dosaggi bassi e della serotonina e dell adrenalina a dosaggi più elevati. Gli antiepilettici appartengono alla categoria dei bloccanti i canali del calcio. Nel meccanismo del mantenimento del dolore persistente è stato provato il coinvolgimento d ingresso di ioni di calcio all interno dei neuroni. I farmaci che hanno questa proprietà sono gli antiepilettici di ultima generazione ed i più usati sono gabapentin e pregabalina. Il gabapentin ha una struttura analoga al GA- BA, ma contro il dolore esercita una azione indipendente dall attivazione dei recettori GABA. Sebbene le sue modalità d azione non siano del tutto note, esse sembrano essere legate alla riduzione degli ioni calcio attraverso il blocco delle subunità α 2 β dei canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo L, e il rilascio di glutamato, norepinefrina e SP 34. La pregabalina è un precursore del gabapentin, ha proprietà farmacologiche simili ma più potenti e una maggiore tollerabilità 35. Come farmaci di seconda scelta, basandosi sulla mancata presenza di dolore parossistico associato, si possono utilizzare gli antiepilettici di vecchia generazione quali la carbamazepina. Negli ultimi anni è stato introdotta l oxcarbazepina che sembra aver dimostrato un buon bilancio tra efficacia terapeutica ed effetti collaterali. Il meccanismo di azione non è ancora completamente conosciuto 36. L effetto antalgico sul dolore neuropatico sembra avvenire per interruzione dell impulso doloroso attraverso il blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti 37. In questi due classi di farmaci i dosaggi di partenza dovrebbero essere bassi ed essere titolati lentamente fino all adeguato controllo del dolore o finché gli effetti collaterali non limitano la titolazione. Sono spesso necessarie dalle due alle quattro settimane per titolare un dosaggio efficace e l eventuale sospensione dovrebbe avvenire in maniera graduale per evitare il rischio di sindrome da sospensione. Gli anestetici locali rallentano o bloccano lo scambio degli ioni del sodio attraverso i canali del sodio. Stabilizzano o bloccano la trasmissione degli impulsi. Sono impiegati per applicazione topica. Esistono formulazioni a base di lidocaina come gel e cerotti al 5% ma non commercializzati in Italia. Si usano creme come EMLA (miscela eutettica di anestetici locale lidocaina 2,5% e prilocaina 2,5%). L applicazione topica ha lo scopo di produrre analgesia in territorio limitato. Il loro impiego è stato raccomandato nel dolore neuropatico periferico localizzato. L utilizzo degli anestetici a base di lidocaina al 2% o mepivacaina al 5% per via sottocutanea, intramuscolare, a seconda del tessuto interessato o lungo il decorso di un nervo sensitivo, comporta l anestesia del territorio a valle dell infiltrazione 38. FARMACI DI SECONDA LINEA I farmaci appartenenti a questa linea possono essere utilizzati anche come farmaci di prima linea in talune situazioni in cui non vi siano valide alternative ma somministrati per breve tempo. A questa linea appartengono gli analgesici oppiacei, sia deboli come il tramadolo e la codeina sia forti come la morfina e l ossicodone. L uso a lungo termine di oppiacei per la gestione del dolore cronico potrebbe aumentare la sensibilità al dolore. Il tetto del dosaggio di questi farmaci nel trattamento del dolore cronico è basso, ed aumentare le dosi può causare un aggravamento del dolore piuttosto che una diminuzione. Il dosaggio deve pertanto essere graduale e occorre prestare particolare attenzione a tempi ed orari di somministrazione

6 376 Recenti Progressi in Medicina, 100, 7-8, 2009 Tabella 1. Farmacoterapia del dolore neuropatico post-chirurgico. Classi Dosaggio di partenza Titolazione Indice terapeutico Effetti collaterali Precauzioni Antidepressivi Nortriptilina, desimipramina, amitriptilina 25 mg prima di coricarsi Aumento di 25 mg ogni 7 giorni secondo la tolleranza, dosaggio massimo 150 mg, inizio della risposta dopo 6-8 settimane; con il dosaggio massimo tollerato 2 settimane (+) e della depressione e dell insonnia Sedazione, secchezza delle fauci, visione offuscata, aumento di peso, ritenzione urinaria Patologie cardiache, glaucoma, rischio di suicidio, epilessia, uso concomitante di tramadolo Duloxetina 30 mg Aumentare a 60 mg dopo 7 giorni, massimo 60 mg due volte al giorno, inizio della risposta dopo 4 settimane (++) e della depressione Nausea Patologie cardiache, sindrome da sospensione in caso di sospensione brusca della terapia, uso concomitante di tramadolo Venlafaxina 37.5 mg una o due volte al giorno Aumento di 75 mg ogni 7 giorni, massimo 225 mg al giorno, inizio della risposta a 4-6 settimane (+) e della depressione Nausea Patologie cardiache, sindrome da sospensione in caso di sospensione brusca della terapia, uso concomitante di tramadolo Antiepilettici Gababentin mg al giorno prima di coricarsi Aumento di ogni 7 giorni a seconda delle tolleranza, dosaggio massimo 1200 mg tre volte al giorno. 3-8 settimane per la titolazione più 2 settimane al dosaggio massimo (++) e del disturbo del sonno e nessuna interazione farmacologica Sedazione vertigine edema periferico Insufficienza renale Pregabalin 25 mg per tre volte al giorno o 75 mg due volte al giorno, aumentare fino a 300 mg dopo 7 giorni; poi 150 mg dopo 7 giorni a seconda della tolleranza 600 mg al giorno (200 mg per 3 volte oppure 300 mg per 2 volte al giorno), inizio della risposta: 4 settimane (++) e del disturbo del sonno e nessuna interazione farmacologica Sedazione vertigine edema periferico Insufficienza renale Anestetico locale Al massimo, tre applicazioni al giorno Non necessita, risposta in 3 settimane (++) e assenza di effetti collaterali Eritema locale, rash Nessuna segue

7 Ali Muftah Shaladi et al.: Dolore neuropatico post-chirurgico 377 segue Tabella 1. Farmacoterapia del dolore neuropatico post-chirurgico. Classi Dosaggio di partenza Titolazione Indice terapeutico Effetti collaterali Precauzioni Oppiacei Morfina, ossicodone mg di morfina ogni 4h, impiegare dose equivalente degli altri oppiacei Dopo 7-15 giorni si converte il dosaggio in un oppiaceo a lunga durata d azione e si continua la somministrazione (al bisogno) del farmaco a breve durata d azione (+) e rapida risposta all effetto analgesico Nausea, vomito, stipsi, stordimento, vertigine Abuso di oppiacei, rischio di suicidio, difficoltà di giudizio all inizio della terapia Tramadolo 50 mg una o due volte al giorno, aumentare di mg ogni 7 giorni a seconda della tolleranza 400 mg al giorno (100 mg per 4 volte). Pazienti con età superiore 75 anni: 300 mg per 3. Inizio della risposta 4 settimane (+) e rapida risposta all effetto analgesico Nausea, vomito, stipsi, stordimento, vertigine, convulsioni Abuso di oppiacei, rischio di suicidio, difficoltà di giudizio all inizio della terapia, epilessia, uso concomitante di SSRI, SSNRI, triciclici (+) indica un rapporto favorevole (++) indica un rapporto più favorevole FARMACI DI TERZA LINEA Sono una serie di farmaci che vengono utilizzati normalmente come terza linea ma possono essere presi in considerazione come seconda linea in determinate circostanze. Questi farmaci comprendono alcuni antiepilettici (lamotrigina, topiramato, acido valproico), alcuni antidepressivi (bupropione, citalopram, paroxetina), antiaritmici (mexiletina), gli antagonisti dei recettori NMDA (ketamina) e per l uso topico la capsaicina. Queste metodiche vengono applicate solo dopo un attenta selezione dei pazienti e secondo linee guida prestabilite. Una di esse è la neuromodulazione (figure 4, 5 e 6). L obiettivo è il ripristino di una normale funzione o la correzione di una funzione alterata. Il meccanismo di azione è basato sulla teoria del cancello, sull aumentata azione del neurotrasmettitore GABA, sul potenziamento dell inibizione della via discendente serotoninergica e noradrenergica e sulla inibizione della liberazione di SP e CGRP 46. Vengono scelti quando i farmaci di prima non controllano sufficientemente il dolore e i farmaci di seconda linea non sono indicati Se il singolo farmaco è insufficiente è possibile associare diversi tipi di farmaci con differenti meccanismi d azione, ma una terapia di associazione deve essere intrapresa con particolare cautela (tabella 1). Generatore di impulsi NEUROMODULAZIONE Il dolore neuropatico post-operatorio è spesso molto resistente al trattamento farmacologico: per questo motivo possono essere prese in considerazione metodiche che, pur appartenendo alla chirurgia percutanea del dolore, hanno un minor tasso di invasività. Figura 4. Elettrostimolatore per neuromodulazione.

8 378 Recenti Progressi in Medicina, 100, 7-8, 2009 peridurale a circa 4 cm a monte del nervo che deve essere stimolato. Tale elettrodo viene collegato a un generatore di impulsi che viene impiantato in una tasca sottocutanea ricavata in regione sottoclaveare per l arto superiore e nella regione addominale o glutea per l arto inferiore. La neuromodulazione elettrica è una metodica reversibile, adattabile ed in pratica priva di effetti collaterali importanti 47. Conclusioni Figura 5. Siti di posizionamento degli elettrodi. Il dolore neuropatico post-chirurgico non risulta sufficientemente illustrato nei trattati di chirurgia, anche se costituisce evenienza assai meno rara di quanto si pensi. Maggiore consapevolezza e migliori disegni di studio sarebbero necessari, al fine di evitare eccessivi re-interventi chirurgici a causa di problematiche post-operatorie. Sono altresì da auspicare progressi nel trattamento farmacologico e nell impiego della neuromodulazione elettrica spinale o periferica, in pazienti attentamente vagliati e nel rispetto delle linee-guida accreditate. Bibliografia Figura 6. Impianto di stimolazione spinale. La stimolazione elettrica dei nervi produce temporaneamente la quasi completa analgesia nell area di innervazione corrispondente. È particolarmente indicata per il trattamento del dolore cronico post-chirurgico dovuto a intrappolamento e aderenza come la failed back surgery syndrome. Perché la neuromodulazione sia efficace, la sintomatologia dolorosa deve essere confinata nel territorio di distribuzione del nervo stimolato e consiste nell impianto di uno o due elettrodi nello spazio 1. Dobrogowski J, Przeklasa-Muzy ska A, Wordliczek J. Persistent post-operative pain. Folia Med Cracov 2008; 49: Macrae WH, Davies HOT. Chronic post surgical pain. In: Crombie IK, Croft PR, Linto SJ, et al. (eds). Epidemiology of pain. Seattle: IASP Press 1998; Hansson PT. Neuropathic pain: definition, epidemiology, classification, and diagnostic work up. In: Justins DM (ed). Pain 2005-an updated review. Seattle: IASP Press 2005; Elon E. Post-surgical neuralgia. Pain 2004; 111: Kehlet H, Jensen TS, Woolf CJ. Persistent postsurgical pain: factor and prevention. Lancet 2006; 367: Shipton E. Post-surgical neuropathic pain. ANZ J Surg 2008; 78: Perkins FE, Kehlet H. Chronic pain as an outcome of surgery. Anesthesiology 2000; 93: Crombie IK, Davies H, Macrae WA. Cut and thrust: antecedent surgery and trauma among patient attending a pain clinic. Pain 1198; 76: Brown A K, Christo P J, Wu CL. Strategies for postoperative pain management. Best Pratic Res Clin Anaesthesiol 2004; 18: Woolf CJ. Dissecting out mechanisms responsible for peripheral neuropathic pain: implications for diagnosis and therapy. Life Sci 2004; 74: Black PH. Stress and the inflammatory response: a review of neurogenic inflammation. Brain Behav Immun 2002; 16: Neumann S, Doubell TP, Leslie T, Woolf CJ. Inflammatory pain hypersensitivity mediated by phenotypic switch in myelinated primary sensory neurons. Nature 1996; 384: Attal N, Bouhassira D. Translating basic research on sodium channels in human neuropathic pain. J Pain 2006; 7 (suppl 1): S Luo ZD, Chaplan SR, Higuera ES, Sorkin LS, Stauderman KA, Williams ME, et al. Upregulation of dorsal root ganglion (alpha)2(delta) calcium channel subunit and its correlation with allodynia in pinal nerve-injured rats. J Neuro-Sci 2001; 21:

9 Ali Muftah Shaladi et al.: Dolore neuropatico post-chirurgico Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS. Chronic neuropathic pain: mechanisms, drug targets and measurement. Fundam Clin Pharmacol 2007; 21: Besson JM, Chaouch A. Peripheral and spinal mechanism of nociception. Physiol Rev 1987; Moalem G, Tracey DJ. Immune and inflammatory mechanisms in neuropathic pain. Brain Res Rev 2006; 51: Wolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management. Lancet 1999; 353: Neugebauer V, Lücke T, Schaible H-G. N-methyl-Daspartate (NMDA) and non-nmda receptor antagonists block the hyperexcitability of dorsal horn neurons during development of acute arthritis in rat s knee joint. J Neurophysiol 1993; 70: Hunt SP, Pint A, Evan G. Induction of c-fos-like protein in spinal cord neurons following sensory stimulation. Nature 1987; 328: Morgan JI, Curant T. Stimulus-transcription coupling in neurons: role of cellular immediate-early genes. Trends in Neurosci 1989; 13: 12: Pan P, Castro-Lopes JM, Coimbra A. C-fos in the hypothalamo-pituitary system induced by electroacupuncture or moxious stimulation. Neuroreport 1994; 5: Hanley MA, Jensen MP, Ehde DM. Psychosocial predictors of long-term adjustment to lower-limb amputation and phantom limb pain. Disabil Rehabil 2004; 26: Cronin M, Redfern PA, Utting JE. Psycometry and postoperative complaints in surgical patients. Br J Anaesth 1973; 45: Yarnitsky D, Eisenberg E. Neuropathic pain: between positive and negative ends. Pain Forum 1998; 7: Troels SJ, Hanne G, Søren HS. The clinical picture of neuropathic pain. European J Pharmacology 2001; 429: Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, Allen RR, Argoff CR, Bennett GJ, et al. Advances in neuropathic pain. Diagnosis mechanisms, and treatment recommandations. Arch Neurol 3003; 60: McCleskey EW, Gold MS. Ion channel of nociception. Annu Rev Physiol 1999; 61: Richelson E, Pfenning M. Blockade by antidepressants and related compounds of biogenic amine uptake into ret brain sinaptosomes: most antidepressants selectively block norepinephrine uptake. Eur J Pharmacol 1984; 104: Eisenach JC, Gebhart GF. Intratecal amitriptyline acts as an N-methyl-D-aspartate antagonist in rats. Anesthesiology 1995; 83: Lavoie PA, Beauchmp G, Elie R. Tricyclic antidepressants inhibit voltage-dependent calcium channels and Na-Ca exchange in rat brain synaptosomes. Can J Physiol Pharmacol 1990; 68: Watson CPN, Vernich L, Chipman M. Nortriptyline versus amitriptyline in postherpetic neuralgia: randomized trial. Neurology 1998; 51: Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005; 116: Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Pain 2004; 100: Taylor CP. The biology and pharmacology of calcium cannel 2- protiens. CNS Drugs Rev 2004; 10: Lopez-Trigo J, Sancho J. Pregabalin. A new treatment for neuropathic pain. Neurologia 2006; 21: Koltzenburg M. Painful neuropathies. Curr Opin Neurol 1998; 11: White SW. Comparative anticonvulsant and mechanistic profile of the established and newer antiepileptic drug. Epilepsia 1999; 40 (suppl 5): S2-S Rowbotham MC, Davies PS, Verkempinck C. Lidocaine patch: double-blind controlled study of a new treatment method for post-herpetic neuralgia. Pain 1996; 65: Jovey R D, Ennis J, Gardner-Nix J, Goldman B, Hays H, Lynch M, et al. Use of opioid analgesics for the treatment of chronic noncancer pain: a consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society Pain Res Manage 2003; 8: Kalso E, Allan L, Dellemijn PLI, Faura CC, Ilias WK, Jensen TS et al. Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain. Eur J Pain 2003; 7: Hay JL, White JM, Bochner F, Somogyi AA, Semple TJ, Rounsefell B. Hyperalgesia in opioid-managed chronic and opioid-dependent patients. J Pain 2009; 10: Finnerup NB, Otto M, Jenesen TS. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005; 118: Dejgaard A, Peterson P, Kastrup J. Mexiletine for treatment of chronic painful diabetic neuropathy. Lancet 1988; 2: Felsb S, Nielsen J, Arendt-Nielsen L. NMDA receptor blockade in chronic neuropathic pain: a comparison of ketamine and magnesium chloride. Pain 1996; 64: Wallengren J, Klinker M. Successful treatment of notalgia paresthetica with topical capsaicin: vehicle controlled double blind crossover study. J Am Acad Dermatol 1995; 32: Shaladi A, Crestani F, Saltari R, Piva B. Neurostimolazione elettrica subcutanea del nervo periferico utilizzata nel controllo della nevralgia occipitale refrattaria. Recenti Prog Med 2008; 99: Eisenberg E, Waisbrod H, Gerbershagen HU. Longterm nerve stimulation for painful nerve injurie. Clin J Pain 2004; 20: Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Francesco Crestani Via Gallani, Rovigo crestanifrancesco@libero.it