In molecular terms, a gene commonly is defined as the entire nucleic acid sequence that is necessary for the synthesis of a functional polypeptide.

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Concetta Adamo
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1 In molecular terms, a gene commonly is defined as the entire nucleic acid sequence that is necessary for the synthesis of a functional polypeptide. Lodish et al. Molecular Cell Biology

2 In molecular terms, a gene commonly is defined as the entire nucleic acid sequence that is necessary for the synthesis of a functional polypeptide. According to this definition, a gene includes more than the nucleotides encoding the amino acid sequence of a protein, referred to as the coding region.

4 Enhancers Nei geni degli eucarioti gli enhancers possono distare dalla regione codificante anche più di 50 Kb.

6 International Human Genome Sequencing Consortium Nature ottobre Gb Genoma intero 2.88 Gb Componente eucromatica 34 Mb Sequenze codificanti (1,2%) 21 Mb Sequenze trascritte ma non tradotte (0.7%) Geni Trascritti ,54 Trascritti per gene

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11 09_07_3.jpg

12 Precedente al 2002

13 La complessità di un organismo non correla necessariamente con il numero di geni

14 Genes Functions A B C D

Create cellular complexity by differential genes expression This form of combinatorial coding endows an organism with n genes to create, in theory, 2 n different cell-specific gene

15 Create cellular complexity by differential genes expression This form of combinatorial coding endows an organism with n genes to create, in theory, 2 n different cell-specific gene batteries. This rationalization provides an easy explanation for the fact that the absolute number of genes in a genome does not correlate with organismal complexity Hobert (2004) TIBS

16 Hobert (2004) TIBS

17 Come misurare la Complessità biologica? La complessità biologica può essere misurata in diversi modi, ad es. sulla base della diversità di tipi cellulari, della complessità dei circuiti del cervello, o del n teorico di stati dell espressione genica. Ipotizzando N geni umani e supponendo che ciascuno possa essere presente in due soli stati, ON o OFF, il numero di possibili stati sarebbe pari a 2 N. In questo modo si potrebbe anche calcolare quanto un organismo è più complesso di un altro. 25,000 geni nel genoma umano Complessità = 2 25,000 17

18 Dimensioni dei Genomi Eucariotici

19 Paradosso del Valore C

20 Paradosso del valore C La mancanza di correlazione tra la complessità genetica/morfologica di un organismo e le dimensioni del suo genoma è definita Paradosso del valore C. Il Paradosso del valore C è spiegato considerando: le dimensioni dei geni discontinui (numero - grandezza introni) La quantità di DNA ripetitivo, che rappresenta il componente più abbondante della porzione di DNA non codificante dei genomi eucariotici 20

21 I Genomi degli Eucarioti: Eucromatina ed Eterocromatina Eucromatina: regioni cromosomiche non condensate, attivamente trascritte e ad alta densità genica (fibre 30 nm). Eterocromatina: (facoltativa o costitutiva): cromatina mediamente o altamente condensata e generalmente non trascritta, ad alta percentuale di sequenze ripetute e contenuto di geni relativamente basso. Comprende regioni telomeriche e centromeriche. In una tipica cellula di mammifero il contenuto di eterocromatina è pari a circa il 10%. in Drosophila melanogaster costituisce il 34% del genoma totale. 21 Brown TA, Genomi 2, Fig, 2.8)

I Genomi degli Eucarioti:Compattezza I genomi degli eucarioti hanno una densità genica molto ridotta. In media, i geni codificanti per proteine occupano solo il 2-4% dell intero genoma.

22 I Genomi degli Eucarioti:Compattezza I genomi degli eucarioti hanno una densità genica molto ridotta. In media, i geni codificanti per proteine occupano solo il 2-4% dell intero genoma. La scarsa compattezza del genoma nucleare è dovuta alla struttura discontinua dei geni, con introni che nei mammiferi possono raggiungere dimensioni intorno a kpb (ed oltre) e alla presenza di elementi ripetuti. I geni eucariotici sono monocistronici, tuttavia strutture simili agli operoni batterici sono state descritte in C. elegans. Densità genica in un segmento di 50 kbp 22

23 Compattezza di alcuni genomi eucariotici Proprietà del genoma Densità genica (numero medio di geni per Mb) Introni per gene (media) % del genoma occupata dalle ripetizioni intersperse S.cerevisiae D.melanogaster H. sapiens , ,4% 12% 44% 23

Assenza di correlazione tra numero di geni e dimensione del genoma negli eucarioti Gene number Genome size (Mb) 100000 10000 1000 Number of

24 Assenza di correlazione tra numero di geni e dimensione del genoma negli eucarioti Gene number Genome size (Mb) Number of genes in prokaryotes (up to 8000) Genome size in prokaryotes (up to 9 Mb) human mouse chicken xenopus zebrafish fugu ciona fly worm yeast 24

25 La porzione non codificante dei genomi eucariotici coding non coding E.coli S.cerevisiae C.elegans Human 4.7 Mb 12.1 Mb 100 Mb 3000 Mb L annotazione funzionale delle porzioni non-codificanti del genoma è una delle sfide principali dell era post-genomica. 25

26 Conserved non genic sequence Emmanouil et al. (2005) Nature Reviews Genetics

27 Conserved non genic sequence Emmanouil et al. (2005) Nature Reviews Genetics

28 Porzione codificante del genoma eucariotico - geni codificanti per proteine, in copia singola - geni codificanti per proteine, organizzati in famiglie geniche - geni per rrna, trna ed istoni, organizzati in unità ripetute in tandem Ridondanza genetica del genoma nucleare - geni per ncrna I geni organizzati in famiglie geniche sono tra loro omologhi, e derivano da un evento di duplicazione genica o di retrotrasposizione mediata da RNA. I membri di una famiglia genica all interno di uno stesso genoma sono detti paraloghi, e normalmente si specializzano acquisendo funzioni distinte. 28

La struttura dei geni eucariotici: introni IHGSC, Nature 2001 409:860-921, Tab.

29 La struttura dei geni eucariotici: introni IHGSC, Nature : , Tab. 35 I geni umani contengono introni mediamente più lunghi dei geni di C.elegans o Drosophila. 29

30 2000 Mb

31 Il DNA NON CODIFICANTE RIPETUTO IN TANDEM SATELLITE, tipico delle sequenze centromeriche (a-satellite, monomero di 171 bp) MINISATELLITE, monomero 6-64bp, altamente polimorfico. Utilizzato per esami di fingerprint del DNA. Es.DNA telomerico (TTAGGG) MICROSATELLITE, 2-4 bp ripetuti in tandem. Espansioni di triplette sono responsabili di alcune patologie (Distrofia Miotonica)

33 DNA fingerprinting

34 Il DNA NON CODIFICANTE INTERSPERSO SINE, brevi elementi nucleari ripetuti (pseudogene processato di RNA7SL) Alu (300bp, copie nel genoma umano) LINE, lunghi elementi nucleari ripetuti L1 (6,1Kb a lunghezza completa, copie)

37 Evoluzione del genoma umano Duplicazione genica Rimescolamento degli esoni

38 Famiglie geniche Le famiglie geniche possono essere generate attraverso diversi meccanismi: poliploidizzazione del genoma duplicazione di segmenti genomici (famiglia dei geni omeotici) duplicazione di un singolo gene (geni per α e β globine) retrotrascrizione 38

39 Destino geni duplicati Duplicazione genica Produzione di due copie identiche di un gene Delle due copie, una continua a svolgere la propria funzione, l altra può andare incontro a diversi destini Il gene duplicato mantiene la stessa funzione del gene ancestrale (istoni) Gene redundancy L accumulo di mutazioni porta all inattivazione del gene duplicato, trasformandolo in pseudogene (pseudogeni delle α e β globine) Il gene duplicato, non essendo sottoposto alla stessa pressione selettiva del gene ancestrale, può accumulare mutazioni casuali L accumulo di mutazioni fa sì che il gene duplicato possa acquisire una nuova funzione utile per l organismo (le nuove funzioni acquisite possono diventare speciespecifiche) 39

40 Duplicazioni intra-geniche Nuove funzioni geniche possono essere acquisite mediante riarrangiamento di segmenti genici codificanti per domini proteici strutturali 2 meccanismi: - duplicazione dei domini - rimescolamento dei domini 40

41 Hb-A (2α - 2β) HbA-2 (2α 2δ) HbF (2α - 2γ) Hb embrionale (2ζ 2ε)

42 Evoluzione genica per duplicazione: i geni delle globine

43 Human Genome Organization

44 Welcome to the age of personal genomics

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