Percorso Diagnostico Assistenziale delle infezioni da Clostridium difficile (ICD): esperienze a confronto

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1 Percorso Diagnostico Assistenziale delle infezioni da Clostridium difficile (ICD): esperienze a confronto Reggio Emilia 9 Ottobre 2009 La Prevenzione mediante l uso razionale degli antibiotici Marco Libanore Unità Operativa Complessa Malattie Infettive Azienda Ospedaliero Universitaria Ferrara

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3 Patomorfosi della CDAD associata all impiego di antibiotici 1970: Clindamicina; : Cefalosporine 2 e 3 generazione; 2000: Fluorochinoloni.

4 CDAD Uso di antibiotici e CDAD No. di pazienti CDAD cases A/S 1GC 3GC Clinda Restrizione Clindamicina Precauzioni di barriera * 1984* * Uso di antibiotici non registrato nel 1983 e 1984 A/S = ampicillin/sulbactam; 1GC = 1 st gen cefalosporine; 3GC = 3 rd gen cefalosporine Adattata da Olson M.M. Infect Control Hosp Epidemiol 1994

5 Terapia antibiotica inappropriata e sviluppo di CDAD Polgreen Pm et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2007; 28: An Outbreak of severe clostridium difficile associated disease possibly related to inappropriate antimicrobial therapy for community acquired pneumonia. Utilizzo inadeguato di cefalosporine di 3 generazione nelle CAP

6 Terapia antibiotica iniziale inappropriata nella sepsi e shock settico e sviluppo di CDAD Narrowing the spectrum of antibiotic coverage and reducing the duration of antibiotic therapy will reduce the likelihood that the patient will develop superinfection with pathogenic or resistant organisms, such Candida spp, Clostridium difficile and VRE. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: Crit Care Med 2008; 36,

7 Clostridium difficile Bastoncino Gram pos, anaerobio, sporigeno, tossinogenico Ambiente, uomo, animali Portatori asintomatici Patogeno umano e animale Causa importante di diarree nosocomiali Fattori di rischio: ospedalizzazione assunzione di antibiotici

8 C. difficile virulenza e patogenicità Tossina A Tossina B Tossina binaria proteasi, fimbrie, flagelli, capsula differenze nella espressione dei vari fattori si traduce variabilità nella virulenza e patogenicità

9 CDAD - Clostridium Difficile Associated Disease L uso di antibiotici costituisce il rischio principale per lo sviluppo di CDAD in quanto distrugge la normale flora intestinale, favorendo la crescita eccessiva di CD. L uso di particolari antibiotici diretti contro altri patogeni, associato alla resistenza intrinseca o acquisita in CD, può svolgere un importante ruolo nel determinare focolai epidemici nosocomiali.

10 Patogenesi della CDAD Terapia antibiotica/antiblastica Alterazione della flora intestinale ( resistenza alla colonizzazione) Colonizzazione con C. difficile Produzione di Tossine A B Risposta immunitaria Risposta immunitaria protettiva assente Portatore asintomatico COLITE DIARREA

11 Cause di aumentata resistenza agli antibiotici (S. (S. Zinner,, 2007, modificata) Pressione selettiva per l uso l inappropriato ed indiscriminato di antibiotici Impiego di antibiotici per infezioni di origine non batterica Eccessivo utilizzo di antibiotici in profilassi Esteso impiego di antibiotici in associazione Prescrizione di antibiotici sollecitata dal paziente Presenza elevata di antibiotici in natura, negli alimenti,negli animali, nei medicamenti

12 Selezione di patogeni resistenti legati all abuso abuso delle diverse classi di antibiotici Cefalosporine di III generazione MRSA, MRSE VRE Streptococco pneumoniae PR Enterobacteriaceae ESBL + Acinetobacter MDR Clostridium difficile

13 Selezione di patogeni resistenti legati all abuso abuso delle diverse classi di antibiotici Fluorchinolonici MRSA Pseudomonas MDR Enterobacteriaceae MDR (ESBL +) Clostridium difficile

14 Selezione di patogeni resistenti legati all abuso abuso delle diverse classi di antibiotici Carbapenemici Stenotrophomonas maltophilia MDR Acinetobacter baumannii MDR Burkholderia cepacia MDR Pseudomonas spp PAN-R Macrolidi Streptococco pneumoniae MDR Streptococco beta-emolitico emolitico gr.a MDR Infezione da Clostridium difficile

15 Terapia antibiotica e CDAD Esposizione ad antibiotici; Tipo di antibiotico; Spettro dell antibiotico; PK/PD dell antibiotico; Durata della somministrazione; Associazioni di antibiotici

16 Terapia antibiotica e CDAD Esposizione ad antibiotici; Tipo di antibiotico; Spettro dell antibiotico; PK/PD dell antibiotico; Durata della somministrazione; Associazioni di antibiotici

17 CDAD Terapia Antibiotica Età avanzata (>65 aa.) Gravità patologie di base Presenza di sondino nasogastrico Procedure gastrointestinali Inibitori di pompa Farmaci antiacidi Degenza in Terapia Intensiva Durata della degenza Pratiche di assistenza sanitaria Paziente medico vs paziente chirurgico Degenti in Centri di Lunga Degenza Fattori di rischio Dial S. and al. CMAJ 2004 Dial S. and al. CMAJ 2006 Kyne L. Gastroenterol Clin North Am 2001 Kelly CP and al. N Engl J Med 1994 Archibald LK and al. J Infect Dis 2004 Yearsley KA and al. Aliment Pharmacol Ther 2006

18 Esposizione ad antibioticoterapia e rischio di CDAD Bignardi GE J Hospital Infect 1998 Barbut F et al. Clin MicrobiolInfect 2001 Debast SB Clin Microbiol Infect 2009 >90% delle infezioni da CD associate a pratiche sanitarie si verificano durante e dopo terapia antibiotica

19 Terapia antibiotica e CDAD Esposizione ad antibiotici; Tipo di antibiotico; Spettro dell antibiotico; PK/PD dell antibiotico; Durata della somministrazione; Associazioni di antibiotici

20 Colite da Clostridium difficile: antibiotici induttori Frequente Infrequente Rara / assente Ampicillina Tetracicline Aminoglicosidi Amoxicillina Sulfamidici Metronidazolo Cefalosporine Eritromicina Vancomicina Clindamicina CAF Teicoplanina Fluorchinoloni Cotrimossazolo

21 Prontuario terapeutico locale Costi terapie antibiotici-antinfettivi parenterali (I) Antinfettivi parenterali Dose/die Costo ospedaliero/die (euro, iva escl., 2008) Ampicillina 1 g x 3 0,48 Piperacillina 200 mg/kg 6,37 Ampicillina+inibitori enzimatici 1,5 3 g x 3 1,12 2,25 Cefazolina 1 g x 3 1,59 Cefotaxima 1 g x 3 2,21 Ceftazidime 1 g x 3 10,02 Ceftriaxone 2 g 1,70 Sulfametoxazolo/trimetoprim mg x 2 2,32 Azitromicina 500 mg 4,13 Clindamicina 600 mg x 3 1,35

22 Prontuario terapeutico locale Costi terapie antibiotici-antinfettivi parenterali (II) Antinfettivi parenterali Dose/die Costo ospedaliero/die (euro, iva escl., 2008) Gentamicina 240 mg 0,70 Amikacina 1 g 0,56 Ciprofloxacina 400 mg x 2 50,48 Levofloxacina 500 mg x 2 31,50 Vancomicina 500 mg x 4 6,04 Teicoplanina*(RM) 400 mg x 2 79,64 Metronidazolo 500 mg x 3 1,69 Amfotericina 0,7 1 mg/kg 5,10 7,28 Fluconazolo 400 mg 13,00 Itraconazolo mg 137,65 68,82

23 Prontuario terapeutico locale Costi terapie antibiotici-antinfettivi parenterali a richiesta motivata Antinfettivi parenterali a richiesta motivata Dose/die Costo ospedaliero/die (euro, iva escl., 2008) Piperacillina+inibitori enzimatici 4,5 g x 3 33,36 Meropenem 1 g x 3 47,40 Linezolid 600 mg x 2 110,79 Daptomicina 350 mg 71,80 Tigeciclina 50 mg x 2 98,27 (1 die 147,00) Amfotericina complessi lipidici mg/kg 179,11-238,81-289,51 Voriconazolo mg 449,76-224,89 Caspofungin mg 561,66 401,19 Posaconazolo mg 120,72 15,09

24 CDAD Indicazioni per uso di antibiotici e insorgenza di CDAD % sviluppo CDAD Prof. periop Polmonite UTI Sepsi Cellulite Adattata da Jobe B.A. Am J Surg 1995

25 C. difficile The new epidemic Aumento CDAD (Canada, USA) inizio 2000 più gravi (anche mortali) refrattari alla terapia standard più probabile la recidiva anziani Ceppo con caratteristiche di > virulenza PFGE typing (North American PFGE) NAP1 REA typing BI Ribotyping 027 descritto anche in Europa

26 C. difficile NAP1 - BI - Ribotipo 027 Tossine A e B ad alto titolo (16 e 23 volte in +) Delezione tcdc tdcc troncata perdita funzione regolatoria negativa aumento produzione tossine maggiore patogenicità Tossinotipo III 80% dei non B1/NAP1 sono tossinotipo 0 PMC >frequentemente associata al tossinotipo III Tossina binaria 6% ca negli isolati storici, associata a diversi tossinotipi Resistenza in vitro ai fluorochinoloni; Associato a modifiche nell uso degli antibiotici; Variazioni nei sistemi di controllo delle infezioni;

27 CDAD Ceppi di C. difficile con varianti del gene codificante la tossina B1/NAP1 toxinotype III 18-bp tcdc delezione di regolatore negativo per tossina A e B Produzione di Tossina Binaria Mc Donald C.l. N Eng J Med 2005

28 CDAD Ceppi di C. difficile con varianti del gene codificante la tossina La resistenza degli attuali ceppi B1/NAP1 toxinotype III nei confronti di C-8-metossi fluorochinoloni (moxifloxacina e gatifloxacina) è più frequente che in altri ceppi (100% vs 42 %, P <0.001) Le MIC per levofloxacina sono maggiori Vantaggio selettivo di questi ceppi epidemici, determinato dall aumentato aumentato impiego di fluorochinoloni (C-8-metossi metossi) Mc Donald C.l. N Eng J Med 2005

29 CDAD CDAD ed uso di antibiotici Fattori di rischio valutati in analisi univariata Fattori rischio Odds Ratio 95% CI P-value Fluorochinoloni to 58.8 <0.01 Clindamicina to Pip/Tazobactam to Cefalosporine to Tutti altri farmaci antibiotici to Adattato da McCusker M.E. Emer Infect Dis 2003

30 CDAD CDAD ed uso di antibiotici Fattori di Rischio Modello Multivariato I in casi (N= 30) vs controlli (N= 60), controllati per giorni a rischio Fattori di rischio Fluorochinoloni Odds Ratio % CI 2.6 to 61.6 Cefalosporine to 1.5 Clindamicina to 9.1 Adattato da McCusker M.E. Emer Infect Dis 2003

31 CDAD Uso di antibiotici in pazienti chirurgici con CDAD Ciprofloxacina, cefoxitina, cefepime e meropenem sono gli antibiotici più comunemente prescritti prima della insorgenza di CDAD Più elevata mortalità in pazienti con CDAD rispetto al controllo - 31% vs 11% (P= 0.01) Tempo medio dal termine della terapia antibiotica e la diagnosi di CDAD 7 ± 2 giorni 16% svilupparono CDAD dopo la somministrazione di antibiotici in regime di profilassi - 3 dosi perioperatorie di antibiotici Crabtree T.D. Am Surg 1999

32 Politica degli antibiotici per limitare le resistenze e l acquisizione d infezioni correlate all assistenza sanitaria (Bassetti M. 2007) Limitare l impiego di antibiotici ; Rivalutazione vecchi antibiotici ; Conoscere i meccanismi di resistenza; Ricorso a nuovi antibiotici; Attenzione alle emergenze di comunità; Terapie di combinazione (associazioni); Razionale ed appropriato utilizzo

33 Politica per limitare l utilizzo di antibiotici Servizio per la prescrizione degli antimicrobici; Consulenza Infettivologica; Impiego di Linee Guida; Presenza di un Prontuario Terapeutico Locale; Programmi di restrizione dell uso di antibiotici ; Rotazione degli antibiotici (cycling); Richiesta motivata per molecole complesse; Monitoraggio dei consumi e delle modalità prescrittive; Ricorso alle terapie di associazione solo nei casi indispensabili

34 Restrizione nell impiego di determinati antibiotici, mediante un programma specifico, come misura per il controllo di un epidemia di CDAD da ceppi ipervirulenti Impact of a reduction in the use of high risk antibiotics on the course of an epidemic of Clostridium difficile associated disease caused by the hypervirulent NAP1/027 strain. CID 2007; 45 suppl.2:

35 Politica per l impiego degli antibiotici e ridotto rischio di CDAD Ludlam H et al. Age Ageing 1999 Thomas C. et al. CID 2002 Khan R et al. J Hosp Infect 2003 La restrizione nell uso di cefalosporine di 3 generazione mostrava un rapporto costo efficacia favorevole nel ridurre l incidenza di CDAD

36 Politica degli antibiotici per limitare le resistenze (Bassetti M. 2007) Limitare l impiego di antibiotici Rivalutazione vecchi antibiotici Conoscere i meccanismi di resistenza Ricorso a nuovi antibiotici Attenzione alle emergenze di comunità Terapie di combinazione (associazioni) Razionale ed appropriato utilizzo

37 Terapia antibiotica di combinazione Pro Spettro più ampio Sinergismo Previene resistenze Contro Tollerabilità (CDAD) Compliance Costi Possibilità descalation Tipo di patogeno (Pseudomonas) Gravità infezione

38 Associazioni di antibiotici sinergiche Beta-lattamine + vancomicina Beta-lattamine + inibitori delle Betalattamasi Beta-lattamine + aminoglicosidi Carbapenemico + aminoglicoside Beta-lattamina + Fluorchinolonico Aminoglicoside + Glicopeptide

39 CDAD Associazione tra uso di specifici antimicrobici e CDAD Più frequentemente coinvolta clindamicina, ampicillina o una cefalosporina L uso di fluorochinoloni e ampicillina/sulbactam è associato ad un aumentato rischio di sviluppare CDAD. Piperacillina/tazobactam e ticarcillina/acido clavulanico: induzione più rara Anand A. Am J Gastroenterol 1994 Olson M.M. Infect Control Hosp Epidemiol 1994 Kelly C.P. Ann Rev Med 1998 McCusker M.E. Emer Infect Dis 2003

40 Terapia antibiotiche di combinazione e rischio di CDAD Debast SB Clin Microbiol Infect 2009 Rischio particolarmente elevato in persone > 65 anni riceventi l associazione cefalosporina 3 generazione e fluorchinolone (OR 57,5)

41 Nuovi concetti in antibioticoterapia (Viale PL 2008) Terapia in base al tipo di infezione Terapia in rapporto al microrganismo implicato Terapia alla luce della tipologia di paziente Algoritmi gestionali mediante score di gravità Diversi profili assistenziali e strategie prescrittive

42 Obiettivo della terapia antibiotica Guarigione clinica del paziente Eradicazione microbiologica dell agente patogeno causale nella sede d infezione

43 Politica degli antibiotici per limitare le resistenze e l acquisizione d infezioni correlate all assistenza sanitaria (Bassetti M. 2007) Limitare l impiego di antibiotici ; Rivalutazione vecchi antibiotici ; Conoscere i meccanismi di resistenza; Ricorso a nuovi antibiotici; Attenzione alle emergenze di comunità; Terapie di combinazione (associazioni); Razionale ed appropriato utilizzo

44 Elementi da considerare per ottimizzare la terapia empirica/etiologica delle infezioni batteriche gravi ( l albero terapeutico) (Libanore M. 2009) Storia clinica del paziente Tipo d infezione Peculiarità dell antibiotico Setting assistenziale

45 Fattori legati al paziente Presenza di fattori rischio; Comorbosità; Presenza di allergie farmacologiche; Fisiopatologia dell ospite; Pregressi trattamenti antibiotici; Colonizzazione; Precedenti infezioni

46 Fattori legati all infezione Tipo d infezione; Gravità della stessa; Sorgente dell infezione (nella sepsi) Etiologia generale o isolamento Patterns nazionali e/o locali di sensibilità; Test di sensibilità sull isolato;

47 Fattori legati allo antibiotico Spettro dell antibiotico; Attività battericida; Potenza ed evidenza di efficacia clinica; Profilo farmacocinetico (PK) /farmacodinamico (PD) ; Capacità d indurre resistenze; Manegevolezza: effetti indesiderati ed interazioni farmacologiche; Costo

48 Elementi legati al setting assistenziale Tipologia del Reparto di ricovero; Situazioni epidemiologiche particolari; Politica terapeutica generale di reparto;

49 Attività battericida degli antibiotici Tempo dipendenti Concentrazione-dipendenti Beta-lattamici Glicopeptidi Monobattamici Oxazolidinoni Macrolidi Glicilciclina Aminoglicosidi Fluorchinoloni Rifampicina Daptomicina Telitromicina Correlazione PK/PD e PDI %T > MIC AUC / MIC Cmax / MIC Mazzei T modificata

50 Pazienti critici Farmacocinetica alterata Variazione nel volume Modifica della clearance di distribuzione Pea F., CID 2006

51 Condizioni fisiopatologiche del paziente critico che possono condizionare la farmacocinetica degli antibiotici (1) (Pea F., Clin Pharmac ) Aumento dei fluidi extracellulari Edema Versamenti nelle cavità sierose Carico di fluidi Nutrizione parenterale Ipoalbuminemia Sepsi iperdinamica volume di distribuzione e diluizione dell antibiotico Necessario un aumento della dose di antibiotici idrofili (beta-lattamine, aminoglicosidi, glicopeptidi)

52 Condizioni fisiopatologiche del paziente critico che possono condizionare la farmacocinetica degli antibiotici (2) (Pea F., Clin Pharmac ) Incremento della funzione renale Aumento della gittata cardiaca Ustioni di III grado > 30% del corpo Farmaci emodinamicamente attivi Leucemie e/o linfomi Ipoalbuminemia della clearance renale dell antibiotico Necessario un aumento della dose di antibiotici eliminati per via renale

53 Condizioni fisiopatologiche del paziente critico che possono condizionare la farmacocinetica degli antibiotici (3) (Pea F., Clin Pharmac ) Riduzione della funzione renale Insufficienza renale Dialisi della clearance renale dell antibiotico Necessaria una riduzione della dose di antibiotici eliminati per via renale

54 Domande che il clinico deve porsi al letto del paziente prima di prescrivere una terapia antibiotica (Menichetti F. 2008) L antibiotico è realmente necessario? Qual è l epidemiologia locale del microrganismo responsabile d infezione e qual è il loro profilo di resistenza? Il profilo PK/PD del farmaco scelto è congruente con la sede d infezione e con i parametri fisiologici del paziente? Il chemioterapico scelto può interagire con altre terapie assunte dal paziente? Esistono scelte terapeutiche (antibiotici) alternative valide e meno costose? Il profilo di tollerabilità della molecola scelta è accettabile?

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56 CDAD Commento L Incidenza di infezione da C. difficile risulta notevolmente aumentata dalla sua prima descrizione Le molecole a maggior rischio di CDAD sono le cefalosporine delle ultime generazioni e i fluorchinoloni sistemici La sostituzione o la modifica di selezionati regimi antibiotici può determinare una riduzione significativa dei tassi di incidenza di CDAD In rapporto alla nuova epidemiologia bisogna evitare terapie antimicrobiche non necessarie ; E indispensabile promuovere programmi per l uso razionale ed appropriato delle molecole di concerto con le misure per il controllo delle infezioni associate alle cure sanitarie

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