Attualità Recenti Prog Med 2011; 102: Trattamento della stenosi aortica grave. Problemi e aspettative

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1 374 Attualità Recenti Prog Med 2011; 102: Trattamento della stenosi aortica grave. Problemi e aspettative Marco Barbanti 1, Davide Capodanno 1,2, Gian Paolo Ussia 1, Corrado Tamburino 1,2 Riassunto. La stenosi aortica rappresenta la valvulopatia cardiaca più frequente nei paesi occidentali. Poiché si manifesta maggiormente in soggetti di età avanzata, l incidenza di tale patologia è in costante incremento a causa dell aumento dell età media della popolazione. Se non trattata, la stenosi aortica severa sintomatica è una patologia con una prognosi infausta; la sostituzione tempestiva della valvola porta ad un netto miglioramento della prognosi e dei sintomi. La stratificazione del rischio prima del trattamento, la gestione della patologia nella sua forma asintomatica e l impatto delle nuove tecniche transcatetere generano non poche controversie ed al tempo stesso aspettative sul trattamento del paziente affetto da stenosi aortica. Questo articolo passa in rassegna alcuni dei temi più caldi attualmente dibattuti. Management of severe aortic stenosis: controversies and promises. Summary. In western countries, aortic stenosis is the most common valvular heart disease. A manifestation of ageing, the disorder is becoming more frequent as the average age of the population increases. Symptomatic severe disease is universally fatal if left untreated yet is consistent with a typical lifespan when mechanical relief of the stenosis is provided in a timely fashion. Risk stratification, management of severe asymptomatic disease, and the effect of new percutaneous treatments, provide both controversy and exciting promise to care of patients with aortic stenosis. This review aims to go over some of the most hot issues currently debated on this topic. Parole chiave. Impianto percutaneo della valvola aortica, stenosi aortica, stratificazione del rischio. Key words. Aortic stenosis, risk stratification, transcatheter aortic valve implementation. Introduzione La stenosi aortica degenerativa rappresenta oggi la malattia valvolare cardiaca più frequente in Europa e nel Nord America in pazienti con più di 65 anni di età 1. La sua prevalenza è in costante aumento in relazione all allungamento della vita media della popolazione ed è stata stimata in circa l 8% nei soggetti di età superiore agli 80 anni 2. L impatto epidemiologico che questa patologia ha nella popolazione occidentale la rende oggi al centro di numerosi studi volti all ottimizzazione delle indicazioni al trattamento ad al miglioramento delle tecniche diagnostiche e terapeutiche. Indicazioni al trattamento Una delle decisioni più chiare, oggi, per un terapeuta è quella di raccomandare la sostituzione valvolare in pazienti affetti da stenosi aortica severa sintomatica 3. Questi pazienti, stando alla storia naturale della malattia, presentano infatti un prognosi infausta ed un terzo di loro è destinato a morire entro tre anni dall insorgenza dei sintomi 4. La differenza di mortalità tra i pazienti affetti da stenosi aortica severa sintomatica sottoposti ad intervento e quelli non trattati è una delle più impressionanti esistenti in medicina 5. Va detto inoltre che, una volta che compaiono i sintomi, l intervento chirurgico andrebbe eseguito con urgenza, alla luce del fatto che è stata riportata una maggiore incidenza di morte improvvisa entro tre mesi dalla loro comparsa 6,7. Pertanto, a causa del rischio cui va incontro un soggetto asintomatico di sviluppare rapidamente una sintomatologia e rischiare quindi la morte improvvisa, alcuni ricercatori hanno proposto di sottoporre alla sostituzione valvolare anche i pazienti asintomatici 8. Tuttavia, questo ampliamento delle indicazioni ha sollevato non poche perplessità per diverse ragioni. Prima di tutto, la corretta definizione di stenosi aortica severa non è ad oggi unanimemente riconosciuta. In generale, pazienti con un area valvolare aortica inferiore ad 1 cm 2 ed un gradiente transvalvolare maggiore di 40 mmhg sono considerati affetti da una stenosi aortica di grado severo 2 ; è anche vero però che l area valvolare al di sotto della quale ogni paziente diventa sintomatico è assolutamente variabile. 1 Dipartimento di Cardiologia, Ospedale Ferrarotto, Università di Catania; 2 Excellence Through Newest Advances (ETNA) Foundation. Pervenuto il 27 aprile 2011.

2 M. Barbanti et al.: Trattamento della stenosi aortica grave. Problemi e aspettative 375 Inoltre, sottoponendo all intervento di sostituzione valvolare tutti i pazienti asintomatici, ne beneficerebbe meno dell 1%: la percentuale che, secondo le statistiche, morirebbe di morte improvvisa prima della comparsa dei sintomi, esponendo, d altra parte, il 100% dei soggetti ai rischi dell intervento chirurgico. Pertanto, l obiettivo che ci si sta ponendo è quello di riuscire ad identificare una popolazione di pazienti asintomatici in cui un intervento precoce consenta una prognosi migliore rispetto ad un atteggiamento più attendista. Una volta identificata questa popolazione ad alto rischio, il passo successivo sarà quello di disegnare trial randomizzati atti a stabilire quale dei due approcci garantisca realmente una prognosi a lungo termine migliore. Scelta del trattamento L intervento cardiochirurgico di sostituzione valvolare aortica con protesi meccanica o biologica è attualmente la terapia di scelta per la stenosi valvolare aortica severa 2. Essa consente un netto miglioramento della sintomatologia clinica e della sopravvivenza a lungo termine nella maggior parte dei pazienti, con una mortalità intraoperatoria del 3-5% per i pazienti di età inferiore a 70 anni 9 che vengono sottoposti per la prima volta a sostituzione della sola valvola aortica, percentuale che sale al 5-15% negli ultrasettantenni 10. Nonostante gli innumerevoli progressi ottenuti dalla cardiochirurgia, esistono condizioni (presenza di comorbilità o età avanzata) che incrementano esponenzialmente il rischio operatorio e rendono l intervento chirurgico quasi proibitivo. Ne deriva che, paradossalmente, nella popolazione in cui vi è la maggiore prevalenza della patologia valvolare aortica, l intervento convenzionale non viene eseguito nonostante esistano chiare indicazioni 11. Tuttavia, la più corretta definizione di alto rischio rimane dibattuta; ad oggi vengono utilizzati principalmente due scale di punteggio per stratificare il rischio cardiochirurgico: il logistic EuroScore, e lo STS score; è stato osservato però che entrambi questi strumenti (soprattutto l EuroScore) tendono a sovrastimare la mortalità predetta sia dopo l intervento di sostituzione chirurgica di valvola aortica, sia dopo impianto percutaneo della valvola stessa (TAVI = Transcatheter Aortic Valve Implantion, Figura 1. Mortalità a 30 giorni predetta mediante il Logistic EuroSCORE e mortalità a 30 giorni osservata in alcune delle più significative casistiche di TAVI utilizzando sia protesi CoreValve sia protesi Edwards-SAPIEN. Abbreviazioni: CRS: CoreValve Revalving System; EE: Expanded Evaluation; FRANCE: FRench Aortic National CoreValve and Edwards; SOURCE: SAPIEN Aortic Bioprosthesis European Outcome; PAR- TNER: Placement of Aortic TransCatheter Valves; REVIVAL: The Percutaneous Endovascular Implantation of Valves (Ripresa da 11 ). figura 1); quindi la creazione di uno punteggio più calibrato ed accurato per predire il rischio chirurgico e soprattutto la realizzazione di un punteggio disegnato ad hoc per predire il rischio procedurale dopo la TAVI sono sicuramente tra gli obiettivi su cui si rivolgerà la ricerca nei prossimi anni. Attualmente la terapia farmacologica non offre opzioni terapeutiche valide, se non nella gestione del sovraccarico di liquidi (diuretici) e probabilmente nel rallentamento della progressione della patologia nelle sua fase iniziale (statine) 2. Questi presupposti, unitamente alla sempre maggiore richiesta da parte della comunità di trattamenti meno invasivi, hanno condotto all introduzione di una tecnica che venga incontro a queste necessità. Il primo intervento di impianto di una valvola aortica su un essere umano senza dover ricorrere alla sternotomia convenzionale ed alla circolazione extracorporea è stato descritto da Alain Cribier e collaboratori nel Sin dalle prime esperienze pionieristiche, l impianto percutaneo della valvola aortica (Transcatheter Aortic Valve Implantation: TAVI) si è evoluto rapidamente fino a diventare una procedura sicura, riproducibile e con beneficî clinici per certi versi sorprendenti 13-17, tali da rendere questa tecnica una delle più importanti innovazioni in cardiologia degli ultimi decenni. Diversi dispositivi sono stati disegnati e molti di questi sono in via di sperimentazione preclinica 18. Tra questi, solo due con caratteristiche molto diverse tra loro (la protesi auto-espandibile CoreValve Revalving System [Medtronic Inc., MN, USA] e quella pallone-espandibile Edwards-SAPIEN

3 376 Recenti Progressi in Medicina, 102 (10), ottobre 2011 [Edwards Lifescience, Irvine, California]), sono attualmente utilizzate e godono del marchio CE. In questi ultimi nove anni, la TAVI ha trovato applicazione clinica in moltissimi Centri e, dopo i primi risultati che ne hanno mostrato la sicurezza e l efficacia in acuto in pazienti ad alto rischio chirurgico 13-17, sono sempre più numerosi i dati provenienti da registri multicentrici sui risultati a medio termine Inoltre i dati pubblicati sulla coorte B dello studio randomizzato Placement of Aortic Trans - Catheter Valves (PAR- TNER) 23, hanno dimostrato che la TAVI, in pazienti affetti da stenosi aortica severa considerata inoperabile, è in grado di migliorare la sopravvivenza rispetto al trattamento tradizionale (terapia medica e/o valvuloplastica percutanea) (figura 2). Più recentemente sono stati presentati i risultati relativi alla coorte A del medesimo trial che hanno evidenziato come in pazienti ad alto rischio chirurgico, la TAVI non è inferiore all intervento chirurgico tradizionale in termini di mortalità ad un anno 24 (figura 3). In una recente rassegna sono stati identificati 82 report pubblicati dal 2002 al 2009 che formano una casistica globale di 2356 pazienti sottoposti ad impianto sia di protesi CoreValve che di protesi Edwards 25. La sopravvivenza media a 30- giorni era dell 89%, senza particolari differenze tra le due valvole. Risultati più recenti provenienti per lo più da registri multicentrici europei riportano un miglioramento degli esiti con una percentuale di sopravvivenza a 30-giorni che varia tra l 88% ed il 96% Analizzando attentamente i pochi dati oggi disponibili a medio e lungo termine, emerge con forza che gran parte dei decessi riportati durante i follow-up non sono da attribuire a fattori direttamente correlati alla procedura, bensì ad una schiera di comorbilità di cui le popolazioni studiate sono affette. Gurvitch et al. 20, riportando risultati a Figura 2. Risultati ad un anno del trial randomizzato PARTNER coorte B 23 di cui hanno fatto parte 179 pazienti arruolati nel braccio TAVI e 179 pazienti arruolati nel braccio terapia standard : valvuloplastica aortica e terapia medica (Ripresa da 23 ). Figura 3. Risultati ad un anno del trial randomizzato PARTNER coorte A 24 di cui hanno fatto parte 348 pazienti arruolati nel braccio TAVI (244 transfemorale e 104 transapicale) e 351 pazienti arruolati nel braccio chirurgico (Ripresa da 24 ). tre anni dopo impianto di protesi Edwards in 70 pazienti che erano sopravvissuti a trenta giorni, hanno mostrato una sopravvivenza dell 81% ad 1 anno, del 74% a 2 anni e del 61% a 3 anni. Dei trenta decessi riportati al follow-up solo tre erano valvola-correlati. Più recentemente, i risultati pubblicati su 663 pazienti del registro italiano CoreValve hanno mostrato come i predittori di morte tardiva fra 30 giorni ed 1 anno fossero correlati con condizioni basali. In particolare, un pregresso ictus ischemico o un pregresso edema polmonare erano associati ad un rischio di mortalità tardiva 5 e 2 volte superiore 21.

4 M. Barbanti et al.: Trattamento della stenosi aortica grave. Problemi e aspettative 377 Buellesfeld et al. 22, riportando i risultati a 2 anni di 126 pazienti sottoposti a TAVI con impianto di protesi CoreValve, hanno mostrato che i pazienti classificati da due cardiochirurghi indipendenti ad alto rischio operatorio, avevano un rischio due volte più alto di avere un evento maggiore rispetto a pazienti considerati a rischio intermedio, sottolineando ancora un volta l importanza delle comorbilità nella prognosi a lungo termine. Altri fattori che sono stati identificati quali predittori di mortalità tardiva sono il logistic Euroscore, lo STS score, l età, patologie epatiche renali e polmonari preesistenti e l insufficienza mitralica 29. Complicanze La letteratura oggi disponibile ha evidenziato come la TAVI, per quanto si tratti di una tecnica mini-invasiva, sia gravata da diverse complicanze, relative anche al tipo di protesi e di approccio utilizzati. Rigurgito peri-protesico: sicuramente la condizione di più frequente, anche se il più delle volte è di entità lieve e ben tollerato tale da non avere ripercussioni emodinamiche 30 ; viene valutato e quantificato grazie all angiografia o all ecocardiografia (transtoracica o transesofagea) subito dopo il posizionamento della protesi, ma soprattutto al cateterismo, valutando la pressione aortica differenziale che rappresenta il miglior indice dell impatto emodinamico che ha il rigurgito. Qualora il rigurgito peri-protesico si mantenga severo con instabilità emodinamica, le alternative al ricorso alla cardiochirurgia possono essere: 1) in caso di ipoespansione della protesi, si può procedere alla post-dilatazione con pallone da valvuloplastica 31 ; 2) se, invece, la protesi è stata impiantata in posizione sub-ottimale (troppo bassa o troppo alta) si può prendere in considerazione l ipotesi riposizionare la protesi con una manovra di snaring 31 (solo nel caso della protesi CoreValve) o di impiantare una nuova protesi al suo interno ( valve-in-valve technique) 32. Rigurgito intra-protesico: può manifestarsi quando si posiziona una protesi sottodimensionata rispetto alle dimensioni reali dell annulus aortico o quando la protesi è stata post-dilatata con un pallone sovradimensionato. Nella maggior parte dei casi un rigurgito centrale intraprotesico è causato dalla persistenza della guida attraverso la protesi; in questi casi il ritiro della guida porta alla eliminazione di questo tipo di insufficienza. Più raramente un rigurgito intravalvolare può crearsi a causa della mancata chiusura di una delle cuspidi della valvola protesica: può accadere quando le cuspidi della valvola aortica nativa sporgono all interno dello stent, causando una inadeguata pressione per chiudere la cuspide. Questo comporta una insufficienza (in genere non tollerata) che richiede l impianto di una seconda protesi, in quanto la post-dilatazione raramente può aiutare a riorientare la cuspide nativa e migliorare la performance della protesi. Migrazione intraprocedurale della valvola: evento raro che si manifesta tipicamente entro pochi cicli cardiaci; complica con maggiore frequenza la procedura che utilizza protesi Edwards-SA- PIEN rispetto alla protesi CoreValve; le caratteristiche autoespandibili e la superiore altezza del frame della seconda infatti permettono un più solido ancoraggio della protesi all annulus aortico ed all aorta ascendente; più comunemente si tratta di un embolizzazione distale ed in questi casi la valvola può essere ricatturata e rilasciata in aorta discendente 31. La migrazione prossimale in ventricolo sinistro, invece, richiede di solito l intervento chirurgico per rimuovere la protesi. Ostruzione degli osti coronarici da parte della protesi o dal dislocamento di voluminose cuspidi calcifiche 33 ; anche questa complicanza molto rara è osservata soprattutto in pazienti con valvole native fortemente calcifiche e seni di Valsalva piccoli. Interferenza della bioprotesi con la funzionalità del lembo anteriore della valvola mitrale: si manifesta soprattutto quando la protesi viene impiantata troppo bassa nel tratto d efflusso del ventricolo sinistro; ciò accade più spesso con la protesi CoreValve 34 ed in questo caso, qualora l interferenza con la mitrale produca un difetto non emodinamicamente tollerato, un valido intervento è rappresentato da un manovra che prevede l aggancio della porzione aortica della protesi con un loop catheter ed il ritiro di questa verso l aorta ascendente. Sviluppo di disturbi della conduzione atrioventricolare di grado avanzato che necessitano l impianto di pacemaker definitivo. Questo evento, che complica circa il 4-6% degli impianti di protesi Edwards-SAPIEN ed il 20-35% degli impianti di protesi CoreValve, è da imputare alla stretta vicinanza del nodo atrioventricolare con l annulus valvolare aortico 35,36. Complicanze del sito di accesso dell introduttore (pseudoaneurisma, occlusione femorale, dissezione, avulsione); in questi casi aortografia ed iniezione selettiva sono di cruciale importanza per giungere ad una diagnosi precoce e per stadiare la gravità della lesione 37. Eventi cerebro-vascolari (ictus e TIA) in seguito alla mobilizzazione di frammenti di calcio durante l avanzamento dei cateteri attraverso aorte fortemente calcifiche o durante la valvuloplastica o l espansione della protesi per embolizzazione di calcio proveniente dalle cuspidi della valvola nativa;

5 378 Recenti Progressi in Medicina, 102 (10), ottobre 2011 va detto che in quasi l 80% dei pazienti sottoposti a TAVI utilizzando sia l approccio femorale che minitoracotomico transapicale sono stati riscontrati fenomeni di embolizzazione cerebrale, per lo più silenti 38. Insufficienza renale acuta provocata da mezzo di contrasto 39. Dissezione aortica: complicanza rara che può manifestarsi soprattutto quando vengono eseguiti diversi tentativi di attraversamento da parte della protesi della valvola nativa stenotica 40. Più raramente può verificarsi la perforazione del ventricolo o del setto interventricolare 41 da parte della guida rigida posta al suo interno: evento drammatico che il più delle volte richiede il trattamento chirurgico d urgenza e spesso conduce all exitus. Per ridurre al minimo l incidenza di tali complicanze risulta fondamentale un accurata selezione clinica del paziente, volta a stimare l aspettativa di vita ed a pesare ogni comorbilità, ed una valutazione anatomo-morfologica dell apparato valvolare aortico e degli accessi vascolari. Tuttavia, una delle più importanti sfide di questa nuova metodica è sicuramente quella della creazione di un équipe multidisciplinare che condivida in maniera equa decisioni e responsabilità. Conclusioni Il trattamento mini-invasivo della stenosi aortica rappresenta uno dei temi di maggiore attualità nel campo cardiologico. Come tutte le tecniche mediche innovative che suscitano grandi aspettative (nella comunità scientifica e nei pazienti), la TAVI deve essere impiegata nelle fasi iniziali con cautela ed in maniera appropriata, venendo convalidata dall esperienza clinica e dagli studi clinici come terapia efficace e sicura in alternativa alla cardiochirurgia. L impianto della valvola aortica per via transcatetere si accredita come uno dei campi più promettenti della cardiologia interventistica degli ultimi vent anni. La procedura ha la potenzialità di competere ad armi pari con la chirurgia tradizionale anche in popolazioni giovani ed a basso rischio. Il trattamento transcatetere della valvulopatia aortica porta con sé grandi promesse: quanto più si ridurranno eventuali inappropriati ricorsi alla metodica, tanto più frequenti risulteranno dal suo impiego esiti sicuri ed efficaci. Bibiliografia 1. Supino PG, Borer JS, Preibisz J, Bornstein A. The epidemiology of valvular heart disease: a growing public health problem. Heart Fail Clin 2006; 2: Ambler G, Omar RZ, Royston P, Kinsman R, Keogh BE, Taylor KM. Generic, simple risk stratification model for heart valve surgery. Circulation 2005; 112: Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, et al. 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