NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO)

Transcript

1 nella prevenzione del cardioembolismo nel paziente con fibrillazione atriale non valvolare Documento regionale di indirizzo DR P. MANOTTI NOVEMBRE 2013 NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO) Obiettivo del documento valutazione e riorganizzazione della gestione della terapia AC in RER principi di appropriatezza prescrittiva ed equità di accesso alle cure documento con indicazioni migliorare il trattamento della fa ed utilizzo di strumenti validati per la sua valutazione ottimizzare l uso dei trattamenti anticoagulanti con Anti Vitamina K (AVK): valore documentato di TTR medio per prescrittore almeno del 60% posto in terapia dei NAO percorsi clinici condivisi per presa in carico e follow up individuare ed implementare un sistema regionale di monitoraggio 1

2 Alcune considerazioni % f.a. NON valvolare studi NAO solo f.a. NON valvolare*hyperlink prevalenza1%-2% incidenza 3/1000 casi ogni anno 8% nei pz >80 aa. 70% dei pz tra aa. Original Article Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves John W. Eikelboom, M.D., Stuart J. Connolly, M.D., Martina Brueckmann, M.D., Christopher B. Granger, M.D., Arie P. Kappetein, M.D., Ph.D., Michael J. Mack, M.D., Jon Blatchford, C.Stat., Kevin Devenny, B.Sc., Jeffrey Friedman, M.D., Kelly Guiv er, M.Sc., Ruth Harper, Ph.D., Yasser Khder, M.D., Maximilian T. Lobmeyer, Ph.D., Hugo Maas, Ph.D., Jens-Uwe Voigt, M.D., Maarten L. Simoons, M.D., Frans Van de Werf, M.D., Ph.D., for the RE-ALIGN Inv estigators N Engl J Med Volume 369(13): September 26,

3 Conclusions The use of dabigatran in patients with mechanical heart valves wa s associated with increased rates of thromboembolic and bleeding complications, as compared with warfarin, thus showing no benefit and an excess risk. NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO) complicanza più temibile: ictus cardio embolico rischio 5 x > mortalità vs altri tipi di ictus AVK rischio ictus - 64% anti-aggreganti rischio ictus - 22% / nessuna diff. 3

4 QuickTime e un decompressore sono necessari per visualizzare quest'immagine. NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO) farmaci anti-vitamina K (AVK) solo 1/3 pz viene trattato stretto indice terapeutico degli AVK frequenti aggiustamenti di dosaggio... interazioni... miglior indice di trattamento: Time in Therapeutic Range (TTR) ottimale se > 70% accettabile tra 61%-70% < 60%: > mortalità; >emorragie maggiori; > ictus; > embolie periferiche 4

5 limiti della terapia con AVK frequenti aggiustamenti della dose risposta NON pre vedibile La terapia con AVK presenta aspetti farmacologici che rendono difficoltoso l impiego nella pratica clinica: numerose interferenze alimentari lenta insorgenza/termine d azione elevata ma incostante biodisponibili tà (90%) lunga e miv ita (40 h) ed elev ato le game proteic o (>95 %) dipendenza dal substra to (fattori vit-k dip) metabolismo CYP multiplo e complesso numerose interazioni farmacologiche resistenza al warfarin NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO) farmaci AVK... rischio emorragico (emorragie intracraniche!!!) > rischio in soggetti anziani però... possibilità di antagonisti 5

6 FANV Fibrillazione Atriale Non Valvolare CHADS2 score Stratificazione del rischio rischio STROKE varia in relazione alla presenza di fattori di rischio associati ed indipendenti NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO) CHADS2 punteggio attribuito a ciascun fattore di rischio Pregresso ictus/tia 2 Ipertensione arteriosa 1 Età 75 anni 1 Scompenso cardiaco recente 1 Diabete 1 nessuno dei precedenti 0 Punteggio CHADS2 totale Rischio di eventi cardioembolici per i diversi punteggi % paz. per anno (IC) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Tabella 1 Score CHADS2 percentuali per la di valutazione rischio del per (Gage rischio ogni BF et trombo punteggio al JAMA. embolico espressi 2001;285: ) individuale come % e rispettive paz per anno. 6

7 CHA2DS2-VASc punteggio attribuito a ciascun fattore di rischi o Pregresso ictus/tia 2 Età 75 anni 2 Età anni 1 Sesso femminile 1 Scompenso cardiaco 1 recente Ipertensione arteriosa 1 Diabete 1 Vasculopatia 1 Nessuno dei precedenti 0 Punteggio CHA2DS2-VASc totale Rischio di eventi cardioembolici per i diversi punteggi % paz. per anno (IC) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Tabella 2 Score CHA2DS2-VASc per la valutazion spettive p ercentuali e del rischio di rischio trombo per ogni (Lip embolico punteggio Y e t al individu espressi. Chest ale 201O; e come ri- % paz p er 2010;137; , anno. Olesen JB et a l. BMJ 2011;342:d124) FANV CHA2DS2-VASc score Miglior valutazione del rischio dei pz con CHA DS2 score = 1 7

8 HAS-BLED punteggio attribuito a ciascun fattore di rischio Pregresso ictus/tia 1 Età 65 anni 1 Storia di emorragia o 1 tendenza emorragica Ipertensione arteriosa 1 Farmaci interferenti con 1 emostasi Alcool 1 INR instabile 1 Ridotta funzionalità 1 epati-ca o renale (1 punto cia- scuna) Nessuno dei precede nti 0 Punteggi o Rischio di emorragie HAS-BLED maggiori totale per i diversi punteggi % paz. per anno AIFA: NAO solo se HAS-BLED>3 9 Tabella 3 Score HAS-BLEDper la valutaz ionedelrischio emorragico individuale erisp ettive percentualidiris chio di emorragiemaggioriperognipunteggio espressi come % di paz. per anno. (Pisters R et al. Chest 2010;138; ) NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO) QuickTime e un decompressore sono necessari per visualizzare quest'immagine. 8

9 NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO) 110 mg x non mg x inferiore 2 al W su stroke + embolie no vantaggi vs W su stroke, mortalità > al CV, W su mortalità stroke + totale embolie > al W su stroke e mortalità CV DABIGATRAN (RE-LY) vs Warfarin (INR 2-3) 110 mg x 2 e 150 mg x 2 FAnv + CHADS2 = > 1 outcome ma... minori primario: TTR stroke tra eventi avversi emorragici < eventi avversi (ischemico emorragici + emorragico) + embolie in totale sistemiche outcome sicurezza: emorragie maggiori 55%-64% = le emorragie maggiori > emorragie gastrointestinali NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO) Rivaroxaban 20 mg/dì non < al W nella prevenzione dell ictus Rivaroxaban (RO CKET) v s Warfarin doppio cieco pz RIVAROXABAN 20 mg/dì vs W (INR 2-3) = nella mortalità totale FAnv con CHADS2 >2 outcome = emoraggie primario efficcacia: maggiori (ictus ischemico ed o emorragico) emorragie + embolismo clin sistemico outcome rilevanti sicurezza: sanguinamenti maggiori e non maggiori, ma clinicamente rilevanti < emorragie intracraniche ed emorragie fatali 9

10 NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO) ARISTOTELE > al W stroke + embolie, ictus, mortalità totale < emorragie maggiori, maggiori + minori Apixaban (ARISTOTELE) vs Warfa rin doppio cieco 5 mg x 2 clin (2,5 x 2 rilevanti se >80aa; peso < 60 kg; creat > 1,5 mg/dl vs W (INR 2-3) FAnv + CHADS2 = > 1 outcome sottogruppi: primario: (ictus - ictus ischemico solo se o pz emorragico) > 65 aa e CHADS2 + embolismo > 3 sistemico outcome sicurezza: sanguinamenti maggiori sottogruppi: = emorragie se pz < 65 aa e nei pz diabetici NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO)... alcune considerazioni sugli studi: VALIDITA INT ERNA obt la non inferiorità vs warfarin con margine molto cauto (intervallo di confidenza fino a 1,46) superiorità solo di dabigatran 150 x 2 e apixaban 5 x 2 su esito primario composito (stroke + embolie sistemiche) con riduzione del 0,58% per anno e 0,33% per anno 10

11 TRASFERIBILIT A popolazioni molto selezionate emolto eterogenee (40-50 paesi), con età media tra aa controllo anticoagulante oscilla da TTR 55% (R), 62% (A) e 64% (D) (RER centri FCSA con TTR medio di 69% ma solo 1/3 della pop con fa della RER) popolazione RE-LY e ARISTOTELE con rischio CHADS2 > 3 = 30%, popolazione ROCKET con CHADS2 > 3 = 71% NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO) COERENZA TRA GLI STUDI agiscono tutti sulla via comune della coagulazione, quindi prevengono al formazione del trombo ed hanno dal punto di vista clinico effetti simili metanalisi: D, R, A in fa NON valvolare: riduzione mortalità tutte le cause (evidenza forte, buona coerenza) riduzione ictus emorragici (evidenza moderata, qlc incoerenza) non riduce ictus ischemico (evidenza moderata, qlc incoerenza) 11

12 COERENZA TRA GLI STUDI utilizzo NAO consente di evitare: 4 morti 8 ictus emorragici ogni 1000 pz con FA trattati per circa 2 anni con NAO vs a AVK NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO) RACCOMANDAZIO NE DECISIONE DI INIZIARE TRATTAMENTO se CHADS2 ANTICOAGULANTE < =1 SOLO DOPO ACCURATA VALUTAZIONE RISCHIO TROMBOEMBOLICO RISCHIO EMORRAGICO INDIVIDUALE CHA2 DS2-VASc no anticoagulante Si anticoagulante RISCHIO TROMBOEMBOLICO RISCHIO EMORRAGICO INDIVIDUALE CHADS2 CHA2DS2-VASc cut-off se iniziare CHADS2 >=1 CHAD2 DS2-VASc >=2 HAS-BLED 12

13 Quali utilizzi preferibili per i NAO? Risultati attesi già in trattamento con AVK: TTR < 60% negli ultimi 6 mesi o se % controlli in range < 50% problemi logistici per AVK 2013: 5-15% dosaggio AVK molto basso (< 8,25 mg/sett warfa rin; < 6 mg/sett acenocumarolo) se emorragie maggiori in corso di INR sovra terapeutico 2014: +5% 2015: +5% NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO) Quali utilizzi preferibili per i NAO? Pz nuova diagnosi (naive) Risultati attesi pz trattati (impropriamente) con ASA fa da sottoporre a CV elettrica (se 48 h dopo insorgenza) (?!?) problemi logistici per AVK problemi clinici per AVK interazioni farmacologiche con AVK 2013: pregressa emorragia 15% nuove intracranica prescrizioni in cui TAO indispensabile per alto rischio embolico : 30% 13

14 Commento: no antagonista efficace; no test laboratorio semplice per monitorare se emorragia o trombosi NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI (NAO) In quali pz gli AVK sono preferibili? > 80 aa già in TAO con buon controllo terapeutico se da aggiungere a doppia antiaggregazione pregressa emorragia maggiore gastrointestinale 14

15 In quali pz i NAO non devono essere utilizzati? se ridotta funzionalità renale VFG <30 ml/min (dabigatran); VFG < 25 ml/min (apixaban); VFG < 15 ml/min (rivaroxaban) se FA valvolare o protesi valvolare meccanica se trattamento con farmaci che interferiscono con NAO se prevedibile bassa aderenza terapeutica 15

16 Altre considerazioni di rilevanza clinica da considerare al momento della scelta dell anticoagulante? peso del pz (pesi estremi: <50 kg >100 kg) possibilità di monitoraggio attività anticoagulante possibilità di antagonizzare l attività del farmaco anticoagulante controindicazioni assolute e relative e criteri di esclusione dagli studi clinici dei NAO Nuovi Anticoagulanti Orali non VKA Antagonisti Vantaggi Dose risposta prevedibile : dose fissa giornaliera Non necessità di monitoraggio dell anticoagulazione Elevata efficacia e sicurezza Significativa r iduzione del rischio emorragico Inizio e ter mine d azione rapidi: non necessità di bridge con eparina Minime interazioni far macologiche (V ERA PA MIL!!!!) Assenza di interazioni alimentari Di Pasquale G, Riva L, G Ital Cardiol 2011; 12: 16

17 Svantaggi Aggiustamento empirico del dosaggio Necessità di nuovi test laboratoristici da eseguire in caso di eventi emorragici o tr ombotici Difficoltà di valutare l aderenza del paziente alla terapia Mancanza di antidoto in caso di sovradosaggio o emorragie Inizio e termine d azione rapidi: potenziale svantaggio nei pazienti con bassa aderenza ter apeutica Possibile ridotta consapevolezza della terapia da parte del paziente Costo elevato Di Pasquale G, Riva L, G Ital Cardiol 2011; 12: Dalla Sorveglianza Laboratoristica alla Sorveglianza Clinica Colloquio ad inizio terapia (medico, infermiere) Controlli clinici periodici (ogni 3-4 mesi?) per verificare tolleranza, compliance, eventi emorragici (visite brevi) Controlli periodici funzionalità renale (cadenza individualizzata) Trasferimento di risorse infermieristiche e mediche dall Ambulatorio TAO alla Sorveglianza clinica? 17

18 RACCOMANDAZIONI PRATICHE procedure diagnostiche invasive, interventi chirurgici Rischio BASSO estrazione dentaria chirurgia parodontale impianti odontoiatrici interventi cataratta o glaucoma chirurgia cutanea minore endoscopie con/senza biopsia biopsie prostata o vescica EMG, angiografia impianto PM AVK NAO SI bridging NO bridging intervento dopo 24 h ripresa NAO dopo 8 h Valutare sempre: caratteristiche del pz (fun renale, età, terapie in atto...) farmaco in uso rischio emorragico della procedura Rischio ALTO anestesia lombare, epidurale puntura lombare, nueuroch legatura varici esofagee polipectomia endoscopica sfinterotomia, dilatazione stenosi chirurgia toracica, addominale chirurgia ortopedica biopsie epatiche e renali Le situazioni di dominanza : benefici superiori a costi inferiori - Beneficio + Cost i Costi + Benefic io + Cost i Old! New Beneficio QUAD RANTE DOMINANZ A - Beneficio - Costi + Benefic io - Costi Gli eventi tromboembolici: impatto economico Bologna, 7 marzo

19 Le situazioni di incertezza : benefici superiori e costi superiori - Beneficio + Cost i Costi + Benefic io + Cost i? New QUAD RANTE INCERTEZZA Old Beneficio - Beneficio - Costi + Benefic io - Costi Gli eventi tromboembolici: impatto economico Bologna, 7 marzo 2013 Analisi di budget impact dell uso di dabigatran nella prevenzione dell ictus nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare in Italia Gli eventi tromboembolici: impatto economico Bologna, 7 marzo

20 Analisi di budget impact dell uso di dabigatran nella prevenzione dell ictus nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare in Italia Gli eventi tromboembolici: impatto economico Bologna, 7 marzo 2013 Analisi di budget impact dell uso di dabigatran nella prevenzione dell ictus nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare in Italia indiscutibile ma dipende dalla prospettiva! Gli eventi tromboembolici: impatto economico Bologna, 7 marzo

21 Il prezzo e le limitazioni prescrittive di Dabigatran negli altri Paesi Europei Gli eventi tromboembolici: impatto economico Bologna, 7 marzo 2013 Il prezzo addizionale dei nuovi anticoagulanti orali (dabigatran) rispetto all alternativa esistente versus 0,07 die per gli antagonisti della vitamina K Gli eventi tromboembolici: impatto economico Bologna, 7 marzo

22 22

23 CHADS2 score 23