Ginecologia ed Ostetricia

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1 Facoltà di Medicina e Chirurgia Università degli Studi di Foggia Ginecologia ed Ostetricia Prof. Felice Pietropaolo Prof. Pantaleo Greco D.ssa M. Matteo 1

2 Programma di Ginecologia ed Ostetricia Anatomia e Fisiologia dell Apparato Genitale Femminile Anatomia apparato genitale femminile. Embriologia dell apparato genitale femminile e malformazioni genitali. Fisiologia dell apparato genitale femminile: gli ormoni steroidei, l asse ipotalamoipofisi-ovaio, il ciclo ovarico e il ciclo mestruale. Fisiologia della funzione riproduttiva femminile. Ginecologia Benigna: Alterazioni del ciclo mestruale: oligo-amenorrea, ipermenorrea, polimenorrea, menorragia, metrorragia, spotting intermestruale. Dismenorrea. Climaterio e Menopausa: definizione, sintomatologia, indicazioni ed effetti collaterali della terapia ormonale sostitutiva. Contraccezione: metodi naturali, metodi di barriera, dispositivi intra-uterini, metodi ormonali e intercezione post-coitale. Sterilità ed infertilità: eziopatogenesi, classificazione e diagnosi. Cenni sulle tecniche di riproduzione assistita. Infezioni dell apparato genitale: infezioni della vulva, vaginiti, endometriti, malattia infiammatoria pelvica. Endometriosi: epidemiologia, eziopatogenesi, anatomia patologica, sintomatologia, diagnosi e terapia. Alterazioni della statica pelvica: anomalie di posizione dell utero, il prolasso genitale. Incontinenza urinaria femminile: classificazione, eziopatogenesi, diagnosi e cenni di terapia medica e chirurgica. Oncologia Ginecologica: - Procedure diagnostiche in ginecologia oncologica. - Prevenzione e diagnosi precoce dei tumori dell apparato genitale femminile. - I tumori della cervice uterina. - I tumori dell endometrio. - I tumori dell ovaio e della salpinge. - I tumori della vulva e della vagina. - I sarcomi ginecologici. - Le neoplasie del trofoblasto (tumori trofoblastici gestazionali). 2

3 Ostetricia Fisiologia della gravidanza: fecondazione dell uovo, impianto dell embrione, sviluppo dell embrione e del feto, placenta, liquido amniotico, membrane e funicolo ombelicale. Diagnosi di gravidanza, Modificazioni materne in gravidanza e Igiene della gravidanza. Semeiologia feto-placentare: Diagnosi Prenatale con ecografia, amniocentesi, villocentesi, fetoscopia. Valutazione Maturità Fetale e Benessere Fetale (profilo biofisico e comportamentale fetale, conteggio dei movimenti fetali attivi). Sofferenza Fetale Acuta (cardiotocografia, amnioscopia, flussimetria Doppler). Fisiologia del parto: fattori del parto (canale, feto, forza), cause del parto, evoluzione del parto normale (periodo prodromico, dilatante, espulsivo, secondamento, post-partum), fenomeni del parto (dinamici, meccanici, plastici). Assistenza alla gestante in travaglio di parto. Il neonato: adattamento neonatale, prime cure, punteggio di Apgar. Puerperio e Lattazione. Patologie del secondamento, post-partum e puerperio. Anomalie del concepimento: gravidanza multipla. Anomalie di sede della gravidanza: gravidanza extrauterina e gravidanza intrauterina ectopica. Anomalie di durata della gravidanza: Aborto, Morte endouterina del feto, Parto posttermine e Gravidanza protratta. Interruzione volontaria della gravidanza. Patologia degli annessi fetali: patologia placentare (distacco e placenta previa), patologia funicolare (nodi, torsione, prolasso), patologia del liquido amniotico e delle membrane (oligo-anidramnios, polidramnios, rottura tempestiva delle membrane, corioamnionite). Patologia del parto: distocie del canale del parto, distocie della forza, distocie del corpo mobile e anomalie di presentazione. Malattie infettive in gravidanza. Il diabete in gravidanza. La gestosi EPH. Testi consigliati: - Pescetto, Pecorari, De Cecco, Ragni. Manuale di Ginecologia ed Ostetricia Vol. I e II, Società Editrice Universo, Roma. - Wierdis, Mollica, Montoneri, Romanini, Volpe. Ginecologia ed Ostetricia Edizioni Minerva Medica. 3

4 Anatomia Apparato Genitale Femminile L Apparato Genitale Femminile è costituito da organi genitali interni ed esterni: organi genitali interni: ovaie, vie genitali cioè tube uterine, utero e 3 superiore della vagina. organi genitali esterni: monte di Venere, grandi e piccole labbra, organi erettili, vestibolo della vagina, ghiandole vestibolari maggiori del Bartolini. Le Ovaie o gonadi femminili sono organi pari, simmetrici, situate sulla parete laterale della piccola pelvi, hanno forma a mandorla di piccole dimensioni, consistenza dura delimitate da una faccia mediale rivolta verso la cavità pelvica, una faccia laterale accolta nella fossetta ovarica di Krause cioè una depressione della parete postero-laterale della piccola pelvi, un margine anteriore o mesovarico connesso al foglietto posteriore del legamento largo tramite il mesovario, breve piega peritoneale formata da 2 foglietti, attraverso cui passano vasi e nervi dell ovaio (ILO ovarico), un margine posteriore o libero perchè non è connesso a strutture adiacenti, polo superiore o tubarico unito all infundibolo della tuba uterina mediante la fimbria ovarica o legamento tuboovarico, polo inferiore o uterino unito all angolo supero-laterale del corpo uterino mediante il legamento uteroovarico che decorre nello spessore del legamento largo dell utero. Per cui i Mezzi di Fissità delle ovaie sono: mesovario, legamento tuboovarico, legamento uteroovarico e legamento sospensore dell ovaio o legamento infundibolo-pelvico o lomboovarico. La Vascolarizzazione Arteriosa delle ovaie si deve all arteria genitale o ovarica ramo dall aorta addominale e al ramo ovarico dell arteria uterina. Il Drenaggio Venoso si deve alla vena uterina e alle vene ovariche che formano il plesso pampiniforme da cui originano 2 tronchi venosi affluenti della vena cava inferiore a dx e vena renale a sx. Il Drenaggio Linfatico si deve ai linfonodi preaortici e paraortici. L Innervazione si deve al plesso utero-ovarico e al plesso utero-vaginale. Dal punto di vista Istologico le ovaie sono costituite dalla zona midollare, centrale, costituita da tessuto connettivo ricco di vasi e nervi e zona corticale, periferica, costituita da epitelio germinativo o ovarico, follicoli ovarici e stroma ovarico. Dal punto di vista Fisiologico le ovaie hanno una duplice funzione: funzione riproduttiva o gametogenetica: produzione dei gameti femminili o cellule uovo o ovociti. funzione endocrina: produzione degli ormoni steroidei sessuali femminili estrogeni e progesterone e una piccola quantità di ormoni androgeni. Le Tube Uterine, Salpingi o Trombe di Falloppio sono 2 canali muscolo-membranosi lunghi cm che si estendono dal polo superiore o tubarico dell ovaia all angolo supero-laterale dell utero con Ø che < progressivamente da 2 cm a 2-3 mm, costituite da 4 porzioni: infundibulo: lungo 2 cm, molto frastagliata per la presenza di fimbrie che muovendosi sulla superficie ovarica sono in grado di accogliere la cellula uovo dopo l ovulazione. ampolla: lunga 7 cm, comunica con l infundibolo mediante l ostio addominale, presenta un decorso tortuoso formando l ansa tubarica. Nell ampolla avviene la fecondazione. istmo: lunga 3 cm di consistenza più dura. porzione interstiziale o intramurale: lunga 1 cm, decorre nello spessore della parete uterina e sbocca nella cavità uterina mediante l ostio tubarico. La Parete della tuba uterina è costituita da: tonaca mucosa rivestita da epitelio cilindrico semplice con ciglia vibratili e cellule mucipare intercalate, irregolare per la presenza delle pieghe tubariche, sensibile all azione degli ormoni durante il ciclo mestruale; tonaca muscolare, tonaca avventizia e tonaca sierosa peritoneale o mesosalpinge, piega peritoneale proveniente dal foglio posteriore del legamento largo che riveste le tube uterine favorendo la peristalsi tubarica. La Vascolarizzazione Arteriosa si deve ai rami tubarici dell arteria uterina e ovarica. Il Drenaggio Venoso si deve alla vena uterina e alla vena ovarica. Il Drenaggio Linfatico si deve ai linfonodi paraortici, linfonodi ipogastrici e iliaci esterni. L Innervazione si deve al plesso utero-vaginale e utero-ovarico che regolano la peristalsi tubarica. Le Funzioni delle tube uterine sono di accogliere l ovocita espulso dal follicolo ovarico al momento dell ovulazione, favorire il transito degli spermatozoi dall utero verso l ampolla dove avviene la fecondazione dell ovocita e migrazione dell uovo fecondato nella cavità uterina grazie all azione delle ciglia vibratili, peristalsi tubarica e flusso sieroso endoluminale. 4

5 L Utero è un organo muscolare cavo, impari, mediano, situato più o meno al centro della piccola pelvi, dietro la vescica e davanti al retto, in corrispondenza della parte superiore della sinfisi pubica e 1^-2^ vertebra coccigea. Presenta una forma di pera con base in alto e apice tronco in basso, appiattito in senso antero-posteriore, lungo 7-8 cm nella nullipara, anche se le dimensioni dell utero variano in base all età: dalla nascita fino all età prepubere il collo è più lungo (4 cm) rispetto al corpo (2 cm), a partire dalla pubertà il corpo si accresce e nella donna adulta il collo rappresenta solo 1/3 dell utero. L utero è costituito da 3 porzioni: corpo, istmo e collo. corpo: è la parte più grande e robusta dell utero caratterizzata dalla cavità uterina triangolare con apice inferiore. Il corpo è delimitato da: faccia anteriore o vescicale: separata dalla vescica dal cavo peritoneale vescico-uterino. faccia posteriore o intestinale: separata dal retto dal cavo retto-uterino del Douglas. margini laterali dx e sx da cui si dipartono i legamenti larghi dell utero. margine superiore che delimita il fondo dell utero in rapporto con le anse del tenue e il sigma. angoli supero-laterali o tubarici dx e sx dove sboccano le tube uterine mediante l ostio tubarico. istmo: è il punto di congiunzione tra corpo e collo dell utero, lungo 0,5 cm, in gravidanza raggiunge i 7-8 cm di lunghezza poichè la parete è sottile ed elastica costituendo il segmento uterino inferiore che rappresenta la zona più stretta dell istmo (3-4 mm), importante perchè durante la gravidanza consente di mantenere il feto nella cavità uterina. collo o cervice uterina: è lungo 2-3 cm, ha una forma cilindro-conica distinta in una porzione sopravaginale che nasce come continuazione dell istmo e una porzione intravaginale o portio uterina che sporge nel lume vaginale (muso di tinca). Il collo è attraversato dal canale cervicale caratterizzato da alcune sporgenze della mucosa dette pliche palmate, comunica con il canale vaginale mediante l orifizio uterino esterno e con la cavità uterina mediante l orifizio uterino interno. Il collo dell utero non è mobile perchè è fissato alla vagina e alla vescica mediante tessuto connettivo lasso. Il corpo dell utero è mobile anche se questi movimenti sono limitati da vari Mezzi di Fissità che consentono di mantenere l utero nella sua posizione naturale di antiversoflessione: legamenti larghi dell utero: formati da 2 foglietti peritoneali che si sollevano dal pavimento pelvico e rivestono la parete anteriore e posteriore dell utero. Sono costituiti da un ala principale dx e sx da cui originano l ala anteriore o funicolare in cui decorre il legamento rotondo dell utero, l ala posteriore o ovarica che riveste posteriormente l ovaio formando il mesoovario e l ala superiore o mesosalpinge che riveste la salpinge. legamenti rotondi: sono formati da tessuto connettivo fibroso denso, fibre elastiche e fasci di cellule muscolari lisce che si fissano a livello dell angolo supero-laterale dell utero. legamenti cardinali o trasversali di Mackenrodt: uniscono il margine laterale del collo uterino e della vagina alla parete laterale della pelvi. legamenti utero-sacrali: originano dalla faccia posteriore del collo uterino, circondano il retto e si inseriscono a livello della 2^-3^ vertebra sacrale. La Parete dell Utero è costituita da tonaca mucosa o endometrio, tonaca muscolare o miometrio e tonaca sierosa peritoneale o perimetrio. La Tonaca Mucosa o Endometrio è costituita dall epitelio di rivestimento e dalla lamina propria. La mucosa del corpo è costituita da epitelio di rivestimento cilindrico semplice, formato da cellule ciliate costituite da numerose ciglia il cui movimento è rivolto verso il canale cervicale e da cellule secernenti un materiale di natura glicoproteica. Ha uno spessore variabile da 1 a 7 mm a seconda della fase del ciclo, è costituita da uno strato basale o zona spongiosa irrorata dalle arterie rette o basali insensibile al ciclo ovarico e da uno strato superficiale o funzionale o zona compatta irrorata dalle arterie spirali, sensibile agli ormoni ovarici, infatti durante la fase desquamativa del ciclo va incontro a sfaldamento con conseguente flusso mestruale. Nella mucosa del corpo uterino si osservano gli orifizi di sbocco delle ghiandole endometriali tubulari semplici che attraversano lo spessore della lamina propria di natura connettivale e con il fondo raggiungono il miometrio. Le ghiandole endometriali hanno un decorso rettilineo nello strato superficiale, sono tortuose ed ectasiche nello strato basale. 5

6 La mucosa del collo uterino viene distinta in mucosa endocervicale che tappezza il canale cervicale, costituita da cellule secernenti e da ghiandole cervicali tubulari ramificate che secernono il muco cervicale, e mucosa esocervicale che tappezza la portio uterina, costituita da epitelio pavimentoso composto, privo di ghiandole. La Tonaca Muscolare o Miometrio costituisce la maggior parte dello spessore della parete uterina, formata da fasci di fibrocellule muscolari lisce longitudinali oblique e circolari. La Tonaca Sierosa o Perimetrio (mesotelio peritoneale) riveste la faccia anteriore e posteriore dell utero fino alla porzione sopravaginale del collo dove si riflette rivestendo la faccia anteriore del retto formando il cavo retto-uterino del Douglas. La Vascolarizzazione Arteriosa dell utero si deve alle 2 arterie uterine e alle 2 arterie ovariche da cui origina una ricca rete di vasi che attraversano la parete uterina e raggiungono lo strato basale dell endometrio. Il Drenaggio Venoso spetta al plesso utero-vaginale che si scarica nelle vene uterine affluenti della vena iliaca interna o ipogastrica. Il Drenaggio Linfatico si deve ai linfonodi iliaci interni, iliaci esterni, iliaci comuni, paraortici, presacrali e otturatori. L Innervazione si deve al plesso utero-vaginale. Dal punto di vista Fisiologico l utero è l organo della gestazione in cui si ha l impianto dell embrione e lo sviluppo fetale, mentre durante il travaglio di parto favorisce l espulsione del feto grazie alle contrazioni miometrali. La Vagina è un organo cavo muscolo-membranoso impari, mediano, situato tra la piccola pelvi e il perineo anteriore, comunica con il canale cervicale mediante l orifizio uterino esterno e si apre all esterno tramite il vestibolo della vagina. In condizioni normali è una cavità virtuale con parete anteriore lunga 7-8 cm, parete posteriore lunga cm, molto ravvicinate tra loro, diventa reale al momento del parto consentendo il passaggio del feto. Il 3 superiore della vagina presenta una forma cilindrica ed è costituito dalla fornice vaginale anteriore e posteriore che abbracciano il collo dell utero, mentre il 3 inferiore della vagina presenta una forma ellittica e comunica con il vestibolo della vagina mediante l orifizio vaginale che nella donna vergine è parzialmente chiuso da un esile membrana fibro-connettivale detta Imene di forma anulare, sepimentata o cribosa che viene lacerata sin dal primo rapporto sessuale lasciando dei residui o lembi irregolari detti caruncole imenali. La vagina anteriormente è separata dalla vescica dal setto vescico-vaginale connettivale lasso e dall uretra mediante il setto uretro-vaginale connettivale fibroso-denso, posteriormente è separata dal retto dal cavo di Douglas e setto retto-vaginale connettivale denso. La superficie interna della vagina non è liscia ma presenta una serie di pieghe trasversali dette rughe della vagina che originano da alcuni rilievi longitudinali dette colonne delle rughe. La Parete della vagina è costituita da: tonaca mucosa rivestita da epitelio pavimentoso stratificato, normalmente di colore rosa, diventa rosso-vinosa, cianotica in gravidanza (segno di Jacquemier). L epitelio poggia su una fitta rete di fibre elastiche, è ricco di vasi, privo di ghiandole per cui non si può parlare di secrezione vaginale perchè la secrezione deriva dalle ghiandole uterine e dalla trasudazione e desquamazione dell epitelio vaginale. Poi abbiamo la tonaca muscolare formata da fibre muscolari lisce e la tonaca avventizia formata da tessuto connettivo fibro-elastico. La Vascolarizzazione Arteriosa della vagina si deve all arteria uterina ramo dell arteria ombelicale e arteria vaginale ramo della arteria pudenda interna o della arteria iliaca interna. Il Drenaggio Venoso si deve al plesso utero-vaginale e vescico-vaginale che drenano nella vena iliaca interna. Il Drenaggio Linfatico si deve ai linfonodi iliaci comuni, linfonodi iliaci interni e linfonodi inguinali superficiali supero-mediali. L Innervazione si deve al plesso utero-vaginale, parasimpatico sacrale e fibre sensitive somatiche del nervo pudendo che formano il plesso perivaginale. Dal punto di vista Fisiologico la vagina è l organo della copula cioè accoglie lo sperma dopo l eiaculazione, permette il passaggio del flusso mestruale e secrezioni cervico-vaginali, passaggio del feto e annessi durante il parto grazie alla distensibilità ed elasticità delle sue pareti. 6

7 I GENITALI ESTERNI costituiscono la Vulva o pudendo muliebre situati nel perineo anteriore, al di sotto della sinfisi pubica, tra cui abbiamo il monte del pube o di Venere, grandi e piccole labbra, vestibolo della vagina, organi erettili cioè clitoride e bulbi del vestibolo, ghiandole vestibolari maggiori del Bartolini annesse al vestibolo della vagina. Embriologia Apparato Genitale Maschile e Femminile Le gonadi maschili e femminili iniziano a svilupparsi verso la fine della 4^ settimana di vita intrauterina a partire dalla cresta genitale, porzione della cresta urogenitale, con formazione della gonade indifferenziata (ovotestis). La differenziazione delle gonadi in senso maschile si deve alla presenza del cromosoma Y, mentre la differenziazione delle gonadi in senso femminile si deve all assenza del cromosoma Y. La determinazione genotipica del sesso avviene al momento della fecondazione tra lo spermatozoo portatore del cromosoma X o Y e la cellula uovo portatrice solo del cromosoma X: in caso di unione tra pronucleo femminile X e pronucleo maschile Y si ha la formazione di uno zigote con cariotipo 46XY di sesso M, mentre in caso di unione tra 2 pronuclei femminili X si ha la formazione di uno zigote con cariotipo 46XX di sesso F. Lo sviluppo degli organi uro-genitali avviene in seguito alla differenziazione dei dotti di Wolff o mesonefrici nel maschio e dotti di Müller o paramesonefrici nella femmina. Nei Maschi le cellule di Sertoli producono l ormone MIF o fattore inibitorio dei dotti di Müller che inibisce la differenziazione del dotto di Müller e lo sviluppo degli organi genitali femminili, mentre le cellule di Leydig producono il diidrotestosterone favorendo la differenziazione dei dotti di Wolff con sviluppo degli organi uro-genitali maschili cioè epididimi, dotti deferenti, vescicole seminali, uretere, pelvi renale, calici e collettori. Nelle Femmine il MIF non viene prodotto mentre si ha l intervento del progesterone che favorisce la differenziazione dei dotti di Müller nei genitali femminili cioè tube uterine dx e sx, utero che deriva dalla fusione sulla linea mediana dei dotti di Müller, e 3 superiore della vagina, mentre l assenza di testosterone determina la regressione dei dotti di Wolff. Tra la 5^ e 6^ settimana di gravidanza, sulla linea mediana della superficie ventrale dell embrione, si forma una piccola protuberanza detta tubercolo genitale, al di sotto del quale c è una fessura mediana detta solco urogenitale, ai cui lati si trovano le pieghe uretrali e i cercini labio-scrotali. Queste strutture restano indifferenziate fino all 8^ settimana poi si completa lo sviluppo degli organi uro-genitali: il tubercolo genitale dà origine al clitoride nella femmina e al pene nel maschio. le pieghe uretrali danno origine a piccole labbra e prepuzio del clitoride nella F, al corpo cavernoso dell uretra peniena nel M. i cercini labio-scrotali danno origine alle grandi labbra nella F, allo scroto nel M. il solco urogenitale dà origine a vescica, uretra e 3 inferiore della vagina nella F, vescica, uretra e prostata nel M. 7

8 Malformazioni Genitali Le Malformazioni dell apparato genitale spesso si verificano durante il periodo dell organogenesi favorite da malattie infettive, manovre iatrogene, somministrazione di farmaci teratogeni in gravidanza. Le Malformazioni dell Utero sono dovute ad un deficit della fusione o sviluppo dei dotti di Müller, tra cui abbiamo: aplasia uterina: si ha lo sviluppo di 2 piccoli nodi fibrosi uniti da una membrana. ipoplasia uterina: utero di piccole dimensioni con corpo e collo di dimensioni simili, responsabile di ritardo del menarca e alterazioni mestruali. atresia del canale cervicale: canale cervicale ristretto tale da ostacolare la fuoriuscita del flusso mestruale con ristagno di sangue nell utero o ematometra. utero unicorne: si ha lo sviluppo di un emiutero collegato alla tuba uterina e ovaio omolaterali, mentre l emiutero controlaterale è assente o ipoplasico, poco sviluppato. duplicità dell utero: utero didelfo: presenza di 2 emiuteri con 2 emicolli separati sulla linea mediana con vagina unica o divisa da un setto longitudinale. utero bicorne bicervicale o unicervicale: duplicità del corpo e collo dell utero o solo del corpo. utero setto: dovuto ad un deficit di assorbimento della giunzione dei 2 dotti di Müller. Il setto può essere completo se separa corpo e collo o parziale se separa solo il corpo o il collo. Le Malformazioni delle Tube Uterine sono l aplasia mono o bilaterale, ipoplasia, duplicità. Le Malformazioni delle Ovaie sono molto rare, tra cui abbiamo: ipoplasie o agenesie bilaterali: responsabili di ipogonadismo primario con amenorrea. ipoplasie o agenesie unilaterali associate ad assenza della tuba e corno uterino omolaterale. ovaie soprannumerarie. ectopia dell ovaia: ovaia in sede anomala cioè nel canale inguinale o nel grande labbro. Le Malformazioni della Vagina possono essere isolate o associate alle malformazioni dell utero. atresia vaginale: canale vaginale ristretto che si manifesterà alla pubertà con mancata fuoriuscita del flusso mestruale. agenesia vaginale: la vagina non si sviluppa, spesso associata a ipoplasia ovarica e uterina. La sindrome di Rokitansky-Kuster-Hauser è caratterizzata da aplasia della vagina, utero formato da 2 corni rudimentali, spesso responsabili di sterilità e dispareunia. setti longitudinali o trasversali: possono ostacolare il flusso mestruale. Le Malformazioni dei Genitali Esterni: imene imperforato: molto frequente, spesso diagnosticata nella pubertà in seguito alla comparsa di dolori ciclici in sede pelvica o ematocolpo per il mancato deflusso del sangue mestruale. ipospadia: l uretra sbocca direttamente in vagina per assenza del setto uretro-vaginale. epispadia: l uretra sbocca al di sopra del clitoride. ano vulvare incontinente o ano imperforato: diagnosticati alla nascita. 8

9 Fisiologia Apparato Genitale Femminile Ciclo Ovarico Il CICLO OVARICO è un fenomeno fisiologico ciclico, regolato da un complesso sistema neuroendocrino cioè dall asse ipotalamo-ipofisi-ovaio, infatti i nuclei sopraottico e paraventricolare dell ipotalamo producono l ormone GnRH o ormone rilasciante le gonadotropine (gonadotropin releasing factor) neuroormone che attraverso il circolo venoso portale ipofisario raggiunge l adenoipofisi, parte anteriore della ghiandola ipofisi, stimolando l increzione delle gonadotropine ipofisarie FSH ed LH che stimolano l increzione degli ormoni steroidei sessuali femminili, estrogeni e progesterone, da parte delle ovaie. La produzione del GnRH avviene in maniera pulsante o episodica non appena lo sviluppo puberale viene completato, per cui anche l increzione degli ormoni FSH ed LH è pulsante. La Follicologenesi inizia già durante la 4^-6^ settimana di vita intrauterina a livello delle gonadi indifferenziate dove avviene la gametogenesi con trasformazione delle cellule germinali primordiali in ovogoni che vanno incontro alla 1^ divisione meiotica fino alla fase di diplotene con formazione ed espulsione del primo globulo polare che dimezza il patrimonio cromosomico dell ovocita primordiale trasformandosi in ovociti primari circondati dalle cellule follicolari, dando origine a ~ 6-7 milioni di follicoli primordiali, molti dei quali vanno incontro a degenerazione durante la vita fetale, per cui alla nascita saranno presenti ~ 1-2 milioni di follicoli primordiali. Alla pubertà si ha la ripresa della follicologenesi ma è incompleta per cui si ha una notevole < del n dei follicoli primordiali fino a ~ , di cui ~ 500 saranno disponibili per la ovogenesi, mentre i follicoli residui vanno incontro ad atresia. Per cui l ovaia inizia a svolgere le sue attività gametogenetica ed endocrina al menarca, il processo di maturazione dei follicoli interessa 1 follicolo al mese, alternativamente nelle 2 ovaie, mentre le sue funzioni si esauriscono progressivamente a partire dalla menopausa con completa degenerazione dei follicoli residui. Il ciclo ovarico ha una durata media di 28 gg ed è caratterizzato da 2 fasi: fase follicolare: in genere dura 14 giorni, può durare più di 14 gg con ovulazione tardiva, gg con ovulazione precoce; il 1 giorno della fase follicolare corrisponde al 1 giorno del ciclo mestruale. fase luteinica: dura 14 giorni, corrisponde al periodo compreso tra il 15 e 28 giorno del ciclo mestruale. La Fase Follicolare (preovulatoria) viene stimolata dall ormone follicolo-stimolante FSH responsabile della maturazione del follicolo primordiale in follicolo maturo di Graaf e increzione di estrogeni a livello del follicolo ovarico dominante (Estradiolo E2). Nelle fasi iniziali la [ ] di estrogeni è bassa per cui attraverso un meccanismo di feed-back + viene stimolata l increzione del GnRH da parte dell ipotalamo che a sua volta stimola la produzione di FSH da parte dell ipofisi. Il follicolo primordiale è costituito dall ovocita circondato da un unico strato di cellule follicolari appiattite che poggiano su una membrana basale. Si ha l intervento dell FSH che stimola il processo di maturazione del follicolo primordiale in follicolo primario con > di volume dell ovocita, le cellule follicolari assumono una forma cuboide e si ha la formazione della zona pellucida cioè una sottile membrana elastica interposta tra ovocita e cellule follicolari, formata da proteoglicani e glicoproteine (PAS+). Poi l FSH stimola la proliferazione delle cellule follicolari con formazione del follicolo primario multilaminare costituito da 5-6 strati di cellule follicolari che formano l epitelio pluristratificato della granulosa, per cui si parla di cellule della granulosa. La granulosa viene circondata dallo stroma ovarico che si addensa formando un involucro fibrosocellulare detto membrana tecale o teca, distinta in teca esterna di natura fibro-connettivale e teca interna ricca di vasi. Le cellule della granulosa presentano recettori specifici per l ormone FSH, per cui stimolate dall FSH secernono il liquido follicolare, ricco di estrogeni e altre sostanze, che si accumula in una cavità detta antro follicolare, tappezzata dalle cellule della granulosa che formano il cumulo ooforo o proligero, l ovocita raggiunge le sue massime dimensioni e si porta in posizione 9

10 eccentrica verso il cumulo ooforo, mentre le cellule della granulosa si dispongono a palizzata formando la corona radiata, costituendo il follicolo secondario o follicolo maturo di Graaf. Tra tutti i follicoli (3-30) solo 1 va incontro a completa maturazione cioè il follicolo dominante mentre gli altri vanno incontro ad atresia perchè non ricevono un adeguato supporto ormonale. La fase follicolare è detta estrogenica perchè è caratterizzata da una iperproduzione di estrogeni (estradiolo) che > rapidamente dall 8 giorno del ciclo e raggiunge il picco prima dell ovulazione (12-13 giorno). La produzione degli estrogeni è stimolata sia dall FSH che agisce su recettori specifici presenti sulla superficie delle cellule della granulosa favorendo una maggiore produzione di liquido follicolare che è ricco di estrogeni, sia dall LH che agisce su recettori specifici presenti sulla superficie delle cellule della teca interna stimolando la produzione di androgeni che per intervento dell enzima aromatasi sono convertiti in estrogeni. L estradiolo e l inibina mediante un meccanismo feed-back inibiscono l increzione ipofisaria dell FSH in modo che solo il follicolo dominante vada incontro a completa maturazione, mentre gli altri follicoli vanno incontro ad atresia non essendo stimolati dall FSH. Raggiunto il picco estrogenico, l estradiolo mediante un meccanismo di feed-back + stimola la produzione ipotalamica del GnRH che a sua volta stimola l increzione dell LH che favorisce la maturazione dell ovocita con ripresa della divisione meiotica, trasformazione dell ovocita primario in ovocita secondario che si blocca nella metafase della 2^ divisione meiotica ed espulsione del secondo globulo polare. Il follicolo dominante si porta verso la superficie della corticale e al 14 giorno del ciclo si ha l Ovulazione (fase ovulatoria) con intervento del progesterone che favorisce la produzione di enzimi proteolitici responsabili della rottura del follicolo dominante con liberazione dell uovo e migrazione nell ampolla della tuba uterina in attesa di una eventuale fecondazione. La Fase Luteinica (postovulatoria) viene stimolata dall ormone luteinizzante LH che favorisce la trasformazione del follicolo in corpo luteo, infatti dopo l ovulazione il follicolo si riempie di sangue proveniente dai capillari sanguigni della teca interna formando il corpo emorragico, si ha la proliferazione delle cellule della granulosa e della teca interna da cui originano le cellule luteiniche ricche di lipidi e di un pigmento giallastro che formano il corpo luteo di piccolo volume con parete pieghettata, consistenza dura e colore bianco-giallastro che funziona come una ghiandola endocrina, infatti stimolato dall LH produce il progesterone indispensabile per la preparazione dell endometrio all annidamento dell embrione: i livelli del progesterone raggiungono il picco dopo 7-10 gg dall ovulazione, intorno al giorno del ciclo mestruale con meccanismo feed-back che inibisce la produzione di GnRH da parte dell ipotalamo con < produzione di LH da parte dell ipofisi. Per cui se l uovo non viene fecondato si ha la fase di luteolisi con involuzione o degenerazione del corpo luteo verso il giorno del ciclo mestruale dovuto alla < dei livelli di LH e all azione della PGF2α prodotta dal corpo luteo stesso che < la vascolarizzazione del corpo luteo con < volume del corpo luteo, retrazione cicatriziale, > consistenza, colore grigio-biancastro, caduta dei livelli di estrogeni e progesterone e formazione del corpo albicante o corpo luteo mestruale responsabile degli infossamenti irregolari sulla superficie esterna dell ovaio, contemporaneamente si ha lo sfaldamento della mucosa endometriale e inizia un nuovo ciclo. Se l uovo viene fecondato e si instaura una gravidanza, non si ha l atrofia del corpo luteo ma le cellule del trofoblasto producono un ormone ad azione LH-simile cioè la gonadotropina corionica umana HCG che favorisce la formazione del corpo luteo gravidico che è capace di produrre il progesterone nel I trimestre di gravidanza, mentre dopo il I trimestre si ha la degenerazione del corpo luteo gravidico e la produzione del progesterone viene garantita dalla placenta che origina dal trofoblasto stesso. 10

11 Il CICLO MESTRUALE o UTERINO normalmente ha una durata di 28 giorni, variabile dai 24 ai 35 gg, con perdite di sangue comprese tra 20 e 40 ml per 3-7 giorni, è caratterizzato da una fase estrogenica preovulatoria e una fase progestinica post-ovulatoria, in cui si hanno delle modificazioni dello strato superficiale o funzionale della mucosa uterina o endometrio che è molto sensibile all azione degli ormoni estrogeni e progesterone prodotti durante il ciclo ovarico. La Fase Estrogenica corrisponde alla fase follicolare del ciclo ovarico e viene distinta in una fase rigenerativa e una fase proliferativa stimolate dagli estrogeni: fase rigenerativa: compresa tra il 1 e 8 giorno del ciclo, in cui il 1 giorno del ciclo mestruale corrisponde al 1 giorno del flusso mestruale del ciclo precedente. In questa fase si ha la rigenerazione dello strato funzionale dell endometrio a partire dalle arterie basali e dai fondi delle ghiandole endometriali, con ispessimento dell endometrio, sviluppo delle ghiandole sottoforma di tubuli stretti e rettilinei, proliferazione delle cellule stromali e rigenerazione dei vasi dell endometrio superficiale che decorrono rettilinei tra le ghiandole. fase proliferativa: compresa tra l 8 e 14 giorno del ciclo, caratterizzata da un ulteriore ispessimento dell endometrio fino a 3-4 mm, le ghiandole diventano tortuose nella parte più profonda, i vasi diventano più ampi e iniziano ad assumere un decorso a spirale. Al 14 giorno del ciclo si ha l ovulazione con rottura del follicolo dominante e formazione del corpo luteo che produce il progesterone che ha il compito di preparare l endometrio all eventuale annidamento dell embrione, per cui inizia la Fase Progestinica o Postovulatoria che va dal 17 al 25 giorno del ciclo, caratterizzata da un ulteriore > di spessore dello strato funzionale fino a 6-7 mm, le ghiandole endometriali appaiono dilatate, tortuose con lume ripieno di secreto: se l uovo viene fecondato l endometrio viene conservato ed è pronto per il suo annidamento, mentre se l uovo non viene fecondato si ha la Fase Mestruale, Secretoria, Desquamativa che inizia dopo ~ 4 gg dalla regressione del corpo luteo con caduta del tasso di progesterone responsabile della desquamazione o sfaldamento dello strato funzionale dell endometrio, rottura delle arterie spirali con conseguente flusso mestruale cioè espulsione dall utero di tessuto endometriale degenerato e sangue in genere pari a cc, infatti l emorragia è limitata dall intervento delle PG che determinano la contrazione del miometrio e vasocostrizione delle arteriole spirali. Durante il ciclo gli ormoni estrogeni e progesterone provocano modificazioni in altre sedi: Cervice uterina: gli estrogeni stimolano la secrezione di muco cervicale fluido, filante, chiaro, limpido con tipica cristallizzazione a foglie di felce (M.O.) che favorisce la progressione degli spermatozoi dalla vagina all interno dell utero. La produzione di muco cervicale > progressivamente con l > del tasso di estrogeni circolanti passando da ~ 60 mg dell 8 giorno del ciclo a ~ 700 mg del periodo periovulatorio. Il progesterone stimola la secrezione di muco cervicale denso, vischioso, opaco che ostacola l ingresso degli spermatozoi nell utero. Vagina: gli estrogeni determinano un ispessimento della mucosa e accumulo di glicogeno. Al momento dell ovulazione si ha la desquamazione delle cellule superficiali mentre il glicogeno viene metabolizzato dai lattobacilli con produzione di acido lattico che mantiene il ph vaginale intorno a 4-5. Il progesterone inibisce la proliferazione e la maturazione dell epitelio. Tube uterine: ispessimento della mucosa, > flusso sieroso endoluminale, > n ciglia vibratili con iperattività delle ciglia e iperperistalsi tubarica al momento dell ovulazione. Mammelle: > volume delle mammelle, spesso dolenti soprattutto durante il flusso. T C: > 37 C al 14 giorno del ciclo (ovulazione), persiste per 2 gg, < con la mestruazione. 11

12 Alterazioni del Ciclo Mestruale Le Alterazioni del Ciclo Mestruale possono essere Classificate in: alterazioni della durata o ritmo del ciclo: amenorrea, oligomenorrea, polimenorrea. alterazioni della quantità e durata del flusso: ipermenorrea, ipomenorrea. sanguinamenti uterini anomali: menorragia, metrorragia, menometrorragia, spotting. L AMENORREA è la totale assenza di flusso mestruale distinta in primaria e secondaria. L Amenorrea Primaria è la mancata comparsa del menarca cioè del primo flusso mestruale nelle ragazze che hanno compiuto il 16 anno di età, dovuta a cause organiche o ormonali: alterazioni dell equilibrio dell asse ipotalamo-ipofisi-ovaie da sindrome di Kallman con assenza congenita dei nuclei ipotalamici, deficit della produzione del GnRH con conseguente ipoincrezione delle gonadotropine ipofisarie FSH ed LH e degli ormoni steroidei a livello ovarico; craniofaringioma, adenoma ipofisario prolattino-secernente o prolattinoma con amenorrea da iperincrezione di PRL (> 80 ng/ml) che inibisce il rilascio del GnRH da parte dell ipotalamo con inibizione delle gonadotropine ipofisarie FSH ed LH e inibisce la sintesi e rilascio degli steroidi gonadici o da compressione esercitata dall adenoma sulla regione ipotalamo-ipofisaria. disgenesia gonadica: sindrome di Turner con aplasia ovarica o deficit dello sviluppo delle ovaie. malformazioni dell apparato genitale: imperforazione dell imene con ematocolpo, assenza congenita della vagina, assenza congenita dell utero o presenza di un utero rudimentale. malattie autoimmunitarie: LES, tiroidite di Hashimoto... (forme rare di amenorrea). La Diagnosi di amenorrea primaria si basa su una anamnesi accurata, dosaggio ormonale, visita ginecologica, ecografia, colposcopia ed isteroscopia per valutare se si tratta di amenorrea primaria da cause organiche o ormonali oppure di una semplice pubertà ritardata. La Terapia dell amenorrea primaria si basa sulla rimozione o correzione chirurgica della causa organica tumorale o malformativa, terapia ormonale sostitutiva con contraccettivi orali. L Amenorrea Secondaria è più frequente rispetto alla forma primaria, si manifesta dopo alcuni mesi o anni dal menarca in donne con cicli mestruali regolari e scomparsa del flusso mestruale per un periodo > ai 4 mesi, dovuta a cause organiche o ormonali di natura ipotalamica, ipofisaria, ovarica o uterina. L Amenorrea da cause ipotalamiche è una forma molto frequente, correlata a stress di tipo metabolico come il dimagrimento fino all anoressia, stress psico-fisico e nervoso come la morte di un parente, perdita del posto di lavoro, depressione con > dei livelli di oppioidi, cortisolo, catecolamine che sopprimono l asse ipotalamo-ipofisi con conseguente inibizione del processo di maturazione del follicolo primordiale, della steroidogenesi ovarica con ciclo anovulatorio. Per cui il laboratorio evidenzia una notevole < FSH ed LH, < estrogeni e progesterone. L ipoestrogenismo provoca secchezza vaginale, atrofia e dispareunia. La Terapia consiste nell eliminare tutte le situazioni di stress, somministrazione di un antagonista recettoriale degli oppioidi come il naltrexone cloridrato oppure gli analoghi sintetici del GnRH per ripristinare l equilibrio dell asse ipotalamo-ipofisi-ovaio, la maturazione follicolare e l ovulazione. L Amenorrea da cause ipofisarie può essere dovuta a cause organiche cioè adenoma ipofisario prolattino-secernente o prolattinoma con iperprolattinemia, amenorrea, cefalea, disturbi visivi, galattorrea, valutabile mediante la TAC o RMN, il laboratorio evidenzia > PRL (> 25 ng/ml) con < FSH, LH, estrogeni e progesterone. L iperprolattinemia può essere anche di tipo disfunzionale da < attività delle dopamine sulle cellule prolattino-secernenti per cui la terapia si basa sulla somministrazione di farmaci dopaminergici come la bromocriptina che inibisce l increzione di PRL ripristinando il ciclo ovarico. Inoltre abbiamo la sindrome di Sheehan dovuta al fatto che durante la gravidanza si ha un raddoppio di volume dell ipofisi che comprime il proprio peduncolo vascolare con brusca comparsa di ipotensione sistemica durante il parto fino a necrosi ischemica dell adenoipofisi che col passare del tempo viene riassorbita e sostituita da una cicatrice fibrosa (sindrome della sella vuota). L Amenorrea da cause ovariche può essere dovuta a cause organiche responsabili di iperandrogenismo come la sindrome dell ovaio policistico e i tumori dell ovaio a cellule di Sertoli- Leydig androgeno-secernenti oppure a cause ormonali come la menopausa precoce. 12

13 La Sindrome dell Ovaio Policistico di Stein-Leventhal o Policistosi Ovarica è una sindrome tipica delle giovani donne con età di anni, caratterizzata da ovaie voluminose contenenti numerose cisti rivestite da una capsula di tessuto connettivale, sclerotica, spessa, che funge da barriera meccanica contro l ovulazione. La policistosi viene distinta in policistosi primitiva da iperandrogenismo puro o ovarico o iperandrogenismo misto cioè ovarico e surrenalico e policistosi secondaria con iperandrogenismo da tumore cortico-surrenalico. L Iperandrogenismo puro o ovarico è caratterizzato da un circolo vizioso con iperincrezione di androgeni a livello ovarico, maggiore aromatizzazione periferica degli androgeni in estrogeni con iperestrogenismo che tramite un meccanismo feedback inibisce l increzione dell FSH ipofisario con deficit del processo di maturazione del follicolo dominante, atrofia follicolare e anovulazione, mentre l ormone LH stimola l increzione di androgeni a livello delle cellule della teca e stroma ovarico che non sono convertiti in estradiolo a causa del deficit dell FSH ma sono trasformati in estrone. Per cui le Indagini di Laboratorio evidenziano >> androgeni, > LH, < FSH con > LH/FSH, > estrone E1, < estradiolo E2 con inversione del rapporto E1/E2. L Iperandrogenismo misto, ovarico e surrenalico, è caratterizzato da un lieve > LH, iperinsulinemia, obesità e diabete di tipo II: l insulina stimola la produzione degli androgeni da parte della teca ovarica direttamente o indirettamente per intervento del GnRH. Il test di tolleranza al glucosio evidenzia intolleranza al glucosio e iperinsulinemia, mentre il test di tolleranza all insulina evidenzia resistenza all insulina. Dal punto di vista Clinico la sindrome si manifesta con anovulazione cronica caratterizzata da disordini mestruali cioè menorragia, oligomenorrea, polimenorrea, amenorrea fino alla sterilità nel 60% dei casi, mentre l iperandrogenismo è responsabile di irsutismo, acne, dermatite seborroica, alopecia, > peso fino all obesità. Le pz affette da policistosi ovarica sono a rischio di carcinoma dell endometrio e mammella a causa degli alti livelli di estrogeni in circolo. La Diagnosi avviene mediante l Ecografia pelvica osservando le ovaie voluminose contenenti numerose cisti sottocorticali, anecogene, Laparoscopia con Biopsia ovarica. La Terapia in caso di amenorrea iperandrogenica di origine surrenalica si basa sulla somministrazione di un progestinico ad attività antiandrogena come il ciproterone acetato, associato a desametazone per 2-3 mesi in modo da mettere l ovaio in condizioni di riposo e bloccare parzialmente la fx surrenalica. In caso di amenorrea iperandrogenica mista si somministra ciproterone acetato + contraccettivo orale nei primi 10 gg di terapia o un antagonista dei recettori per gli androgeni come la flutamide che blocca l enzima 5α-reduttasi e la conversione del testosterone in DHT. La terapia deve essere protratta per almeno 6 mesi dopo la completa remissione o miglioramento del quadro clinico, monitorando il peso corporeo per evitare situazioni di sovrappeso. L Amenorrea da cause uterine può essere dovuta a sinechie uterine da raschiamento uterino energico o sindrome di Ashermann, infezioni, cicatrici da resezione chirurgica pregressa o da endometriti pregresse, tamponamento dopo emorragia abortiva... Per cui in base ai Meccanismi Eziopatogenetici possiamo fare una distinzione tra: amenorrea da ipogonadismo ipogonadotropo dovuta a patologia ipotalamica o ipofisaria con deficit di GnRH, < livelli FSH ed LH, deficit della steroidogenesi ovarica e della maturazione follicolare con ciclo anovulatorio, come nella sindrome di Kallman, prolattinoma, stress psicofisico, sindrome di Sheehan. amenorrea da ipogonadismo ipergonadotropo da patologia ovarica cioè disgenesia gonadica (sindrome Turner), radioterapia, chemioterapia, menopausa precoce, sindrome ovaio policistico. amenorrea normogonadotropa da sindrome di Rokitansky-Kuster-Hauser con agenesia o disgenesia dei dotti di Müller, sindrome di Ashermann, infezione da IUD, interventi chirurgici. 13

14 L OLIGOMENORREA è caratterizzata da un ciclo di durata > 35 giorni con ovulazione tardiva da iperprolattinemia, sindrome dell ovaio policistico, endometrite, seguita spesso da amenorrea. La POLIMENORREA è caratterizzata da un ciclo di durata < 25 giorni con ovulazione precoce e mestruazioni frequenti da accorciamento della fase proliferativa o da accorciamento della fase secretiva con insufficienza del corpo luteo. Tra le Alterazioni della Quantità e Durata del flusso mestruale abbiamo: Ipermenorrea: > della quantità del flusso mestruale con perdite ematiche > 40 ml e durata del flusso > 7 giorni, dovuta spesso ad un leiomioma. Ipomenorrea: < della quantità del flusso mestruale con perdite ematiche < 20 ml e durata del flusso < 3 giorni, da cause organiche come sinechie uterine, endometrite, ridotta recettività endometriale, o cause ormonali come iperprolattinemia, ipoestrogenismo, ipo o ipertiroidismo. Inoltre abbiamo i Sanguinamenti Uterini Anomali: Menorragia: è un flusso mestruale ciclico ma abbondante rispetto alla norma da leiomioma uterino, polipi endometriali, adenomiosi, endometrite, alterazioni emocoagulative. Metrorragia: è una perdita di sangue aciclico nel periodo intermestruale o in postmenopausa da aborto, gravidanza extrauterina, ritenzione placentare, iperplasia endometriale, polipi, carcinoma dell utero, iperestrogenismo e sfaldamento endometriale anomalo. Menometrorragia: è una perdita di sangue abbondante che inizia come mestruazione ma che si prolunga nel periodo intermestruale, dovuta spesso a disfunzione dell asse ipotalamo-ipofisi-ovaio con ciclo anovulatorio, per cui non si ha la formazione del corpo luteo e la produzione del progesterone mentre continua la produzione di estrogeni da parte del follicolo con iperplasia endometriale che non viene sostenuta da un adeguato sviluppo dello stroma. Il livello degli estrogeni < solo in seguito a regressione del follicolo con necrosi dell endotelio e metrorragia di durata e quantità variabile. La menometrorragia può essere dovuta a fibromi, polipi, endometriti, alterazioni emocoagulative. Spotting: è uno stillicidio ematico spesso intermestruale raramente pre o postmestruale. La Diagnosi si basa sull anamnesi, visita ginecologica, dosaggi ormonali, test di gravidanza, valutazione parametri emocoagulativi, Pap-test, Ecografia Transvaginale, Isteroscopia, Biopsia endometriale. La Terapia è medica (ormonale sostitutiva) o chirurgica a seconda delle cause. La DISMENORREA è una mestruazione molto dolorosa, tale da impedire le normali attività della donna e da richiedere una terapia adeguata, mentre normalmente la mestruazione provoca una lieve dolenzia che tende a scomparire spontaneamente in alcune h. I sintomi insorgono alcune h prima del flusso mestruale e continuano per alcuni giorni cioè dolore pelvico intenso, spesso irradiato alla regione lombo-sacrale e faccia interna delle cosce, nausea, vomito, cefalea, irritabilità, astenia, vertigini, raramente episodi sincopali. Possiamo fare una distinzione tra dismenorrea primitiva e secondaria. La Dismenorrea Primitiva, Idiopatica ad eziologia sconosciuta in genere compare 6-12 mesi dall inizio del menarca, quando i cicli ovulatori si sono stabilizzati, legata alla produzione eccessiva di PG e LT che agiscono a livello dell endometrio e miometrio favorendo la fuoriuscita di Ca 2+ intracellulare con contrazioni uterine spastiche, < flusso ematico uterino, ischemia e dolore, opponendosi all azione del progesterone che in genere determina atonia uterina. La dismenorrea primitiva spesso è correlata ad un infantilismo uterino che tende a regredire col passare degli anni con la maturazione dell utero, fino a scomparire con la gravidanza. Alcune volte si ricorre alla somministrazione dei FANS h prima del flusso mestruale per inibire la sintesi delle PG, oppure contraccettivi orali estroprogestinici a basso dosaggio per inibire l ovulazione in caso di dolore persistente tale da interferire con l attività della donna. La Dismenorrea Secondaria compare dopo alcuni anni dall inizio del menarca, spesso dovuta a endometriosi, fibromi, polipi uterini, retroversione uterina, malformazioni uterine, MIP cronica con esiti aderenziali, infezioni da IUD. La Diagnosi di dismenorrea si basa sull anamnesi, visita ginecologica, ecografia, isteroscopia o laparoscopia nei casi dubbi per valutare la presenza o meno di patologie organiche. La Terapia può essere medica o chirurgica a seconda delle cause. 14

15 Climaterio e Menopausa Il Climaterio è una fase di transizione della vita femminile che in genere si ha nella fascia di età anni caratterizzato da una < della capacità riproduttiva della donna fino alla sua scomparsa che si hanno in 2 fasi: premenopausa: periodo ~ 5 anni che precede la menopausa con < del n di follicoli primordiali reclutati nella fase follicolare del ciclo ovarico e alternanza tra cicli ovulatori e anovulatori in seguito ad un > dei livelli di FSH con iperstimolazione ovarica e crescita accelerata del follicolo con fase follicolare breve e inadeguata e < progressiva degli estrogeni. postmenopausa: periodo di ~ 5 anni che segue la menopausa, caratterizzato dall assenza dell estradiolo mentre l estrone diventa il principale estrogeno in circolo prodotto per aromatizzazione tissutale dell androstenedione, per cui si ha un > dei livelli delle gonadotropine FSH ed LH perchè non viene attivato il meccanismo di feed-back inibitorio dell asse ipotalamo-ipofisi da parte degli estrogeni e dell inibina. La Menopausa è l ultimo flusso mestruale fisiologico della vita biologica femminile ma sono necessari almeno 12 mesi di amenorrea per poter porre diagnosi di menopausa che insorge nelle donne con età media di 49 anni, con variazioni tra 45 e 53 anni. Si parla di menopausa precoce se la avviene prima dei 40 anni dovuta a cause genetiche per anomalie del cromosoma X, malattie autoimmunitarie come le tiroiditi, ipotiroidismo, insufficienza cortico-surrenalica, malattie metaboliche come la galattosemia o a fattori di rischio come alcol, fumo, stress, droghe. Poi abbiamo la menopausa chirurgica o indotta da isterectomia, ovariectomia in una donna in precedenza fertile, iatrogena da chemioterapia o radioterapia con soppressione della fx ovarica. I SINTOMI sono correlati alla carenza di estrogeni e sono distinti in sintomi precoci e tardivi: I sintomi precoci si hanno in premenopausa: vampata di calore da ipoestrogenismo con alterazioni vasomotorie, disfunzione dei centri termoregolatori e della dispersione di calore, stimolata da forti emozioni, stress e bevande alcoliche, si manifesta con la comparsa improvvisa di arrossamento alla cute del volto, collo, nuca che può diffondersi a tutto il corpo, sensazione di calore intenso, > frequenza cardiaca (tachicardia), palpitazioni e > T C cutanea con conseguente sudorazione profusa, < T C corporea e brividi di freddo. La vampata di calore ha una durata variabile da alcuni secondi ad alcuni minuti, può essere singola o ricorrente, è più frequente e intensa durante la notte con conseguente insonnia fino a disturbi psicologici cioè alterazioni del tono dell umore, irritabilità, ansia, depressione, cefalea, affaticabilità, vertigini, parestesie e disturbi della sfera sessuale di natura psicologica come la < del desiderio, eccitamento e piacere sessuale o di natura organica da atrofia e secchezza vaginale con dispareunia cioè rapporti sessuali difficoltosi e dolorosi. I sintomi tardivi si hanno in postmenopausa: alterazioni dei tessuti connettivi: cute secca, sottile, ipoelastica con comparsa o accentuazione delle rughe sul viso, rilassamento dei tessuti palpebrali, guance e tessuti sottomentonieri, caduta dei capelli e peli ascellari, accentuazione della peluria a livello del labbro superiore, mento e areole mammarie per > androgeni in circolo non controbilanciato dagli estrogeni. manifestazioni genito-urinarie: lesioni distrofico-atrofiche progressive cioè < del peso e volume dell utero, assottigliamento dell endometrio, scomparsa progressiva delle ghiandole endometriali, diradazione dei peli pubici, < delle grandi labbra mentre le piccole labbra tendono a scomparire quasi del tutto. Inoltre atrofia vaginale con mucosa sottile, liscia, più sensibile ai traumatismi, secca con < del lume vaginale e dispareunia, deficit del glicogeno con alterazione della flora batterica vaginale, ph alcalino e insorgenza di infezioni genito-urinarie cioè vulvovaginiti, cistiti e uretriti ricorrenti. Infine si può avere il prolasso uro-genitale da deficit delle strutture di sostegno degli organi pelvici, fino all incontinenza urinaria. osteoporosi postmenopausale: in condizioni normali gli estrogeni inibiscono la fx di riassorbimento osseo degli osteoclasti, > l increzione di calcitonina e < l increzione del PTH, favorendo l assorbimento intestinale di Ca 2+ e l idrossilazione della vit. D per intervento dell enzima 1α-idrossilasi renale favorendo il processo di neoformazione ossea da parte degli 15

16 osteoblasti, mentre dopo la menopausa questi meccanismi di protezione vengono a mancare, con > del riassorbimento osseo che provoca una < della massa ossea soprattutto a livello dell osso trabecolare dei corpi vertebrali, anca e terzo distale del radio ad alto rischio di fratture spontanee, non traumatiche. E importante lo screening mediante la Densitometria ossea a doppio raggio fotonico DEXA o Mineralometria Ossea Computerizzata Moc valutando le alterazioni della densità della massa ossea, il rischio di osteoporosi e di fratture. malattie cardiovascolari: nelle donne in postmenopausa viene a mancare l azione protettiva degli estrogeni con alterazioni metaboliche ad alto rischio cardiovascolare cioè > LDL, > colesterolo totale e trigliceridi, < HDL, > glicemia a digiuno e del peso corporeo con > incidenza delle malattie aterosclerotiche, IMA e malattie cerebrovascolari. La Terapia della sindrome menopausale è ormonale sostitutiva con estroprogestinici somministrati per os o per via parenterale transdermica (cerotti) in maniera ciclica: terapia ciclica sequenziale: somministrazione di estrogeni per 21 gg associati ad un progestinico negli ultimi gg e sospensione della terapia per 7 gg. terapia continua sequenziale: somministrazione di estrogeni in modo continuo per tutto il mese associati ad un progestinico nei primi gg. terapia continua combinata: somministrazione di estrogeno e progestinico in modo continuo, tutti i giorni del mese, cercando di stimolare l atrofia endometriale e la scomparsa del flusso mestruale. La terapia ormonale sostitutiva è Indicata per attenuare o eliminare i disturbi della sindrome menopausale, prevenire le malattie cardiovascolari, insorgenza di neoplasie dell utero e ovaie, prevenire l osteoporosi mediante somministrazione dei SERM o modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni, tra cui il raloxifene che inibisce la fx di riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, associati a farmaci che stimolano la fx di neoformazione ossea da parte degli osteoblasti come il ranelato di stronzio che consente di > la densità ossea e < il rischio di fratture. In caso di osteoporosi conclamata si usano i bisfosfonati (etidronato, clodronato) potenti inibitori degli osteoclasti e dotati di attività antalgica. Questa terapia è efficace se è associata ad un adeguato apporto di Ca 2+ e vitamina D con la dieta e integratori fino ad un introito giornaliero complessivo di 1200 mg di Ca 2+ e 600 UI di vit. D. Contraccezione La Contraccezione comprende una serie di metodi utilizzati per il controllo delle nascite cioè metodi naturali, metodi barriera, dispositivi intrauterini IUD, metodi ormonali e postcoitali. I METODI NATURALI si basano sull individuazione del periodo fertile della donna: Metodo del Calendario o di Ogino-Knauss: è il metodo più diffuso al mondo, si basa sul fatto che esiste un intervallo di tempo relativamente costante tra il momento dell ovulazione e comparsa della mestruazione pari a giorni (fase luteale), gli spermatozoi sono in grado di fecondare l ovocita per ~ 72 h dopo la deposizione in vagina, l ovocita può essere fecondato entro 24 h dall ovulazione. Il metodo del calendario richiede la registrazione accurata degli ultimi 6-12 cicli della donna, individuando il ciclo più breve e il ciclo più lungo per calcolare l inizio del periodo fertile: il 1 giorno si ottiene sottraendo 18 dal ciclo più breve, mentre l ultimo giorno si ottiene sottraendo 11 al ciclo più lungo. E sconsigliato nelle donne che non hanno cicli regolari. Coito Interrotto: retrazione del pene dalla vagina prima che avvenga l eiaculazione considerando che nel secreto prostatico sono assenti spermatozoi vivi e mobili. Metodo della Temperatura Basale: la misurazione della T C corporea deve avvenire ogni giorno, al risveglio, dopo un riposo notturno di almeno 6 h, per via vaginale o rettale, prima di iniziare qualsiasi attività considerando che durante il ciclo mestruale si verifica un lieve rialzo termico > 37 C al momento dell ovulazione e che persiste per 2-3 gg, corrispondente al periodo fertile del ciclo per cui bisogna astenersi dai rapporti. Il limite di questo metodo è che non consente di individuare l inizio del periodo fertile ma solo la sua fine ed è sconsigliato nelle donne che hanno cicli irregolari, lunghi o anovulatori. Metodo del muco cervicale o di Billings: durante il ciclo mestruale gli estrogeni stimolano la produzione di muco fluido penetrabile dagli spermatozoi, mentre il progesterone stimola la 16

17 produzione di muco denso impenetrabile agli spermatozoi. Il periodo fertile è quello in cui la donna avverte la presenza del muco cervicale, mentre i periodi asciutti sono quelli non fertili. Metodi sintotermici: si basano sulla valutazione dei sintomi e segni dell ovulazione, tra cui tensione mammaria e dolore pelvico, associati al metodo del calendario e del muco cervicale per stabilire l inizio del periodo fertile e al metodo della T C basale per stabilire la fine di tale periodo. I METODI BARRIERA ostacolano l accesso degli spermatozoi negli organi genitali femminili interni evitando il contatto tra spermatozoo e ovocita: Condom: consigliato a soggetti che hanno rapporti occasionali con partner diversi, importante per prevenire le malattie veneree e le infezioni da HIV, HBV... Deve essere applicato in maniera corretta prima del rapporto, con pene eretto e bisogna ritirare il pene dalla vagina prima che diventi flaccido, raramente si hanno fenomeni irritativi o di sensibilizzazione al lattice o la rottura. Diaframma vaginale: è una sottile cupola di gomma inserita su un anello metallico flessibile che si applica al davanti della cervice uterina, bisogna sempre applicare uno spermicida su entrambe le facce del diaframma per aumentarne l efficacia. Il diaframma non deve essere mai rimosso prima di 6 h dal coito e non deve rimanere in vagina più di 24 h dopo il rapporto. In caso di rapporti ripetuti occorre applicare ogni volta una nuova dose di spermicida. Spugnetta vaginale: viene inserita in prossimità del collo dell utero dove blocca e distrugge gli spermatozoi grazie ad uno spermicida in essa contenuta. Prima di applicarla deve essere imbevuta di acqua per facilitarne l adattamento anatomico alla vagina e deve essere rimossa non prima di 6 h dall ultimo rapporto e non oltre le 24 h dalla sua introduzione per evitare il rischio, seppur minimo, di shock tossico, reazioni locali di ipersensibilità allo spermicida o alla spugnetta. Spermicidi: applicati sottoforma di creme, tavolette, ovuli, gel, schiume, che bloccano e distruggono gli spermatozoi, esercitando azione battericida e virucida. Gli effetti collaterali sono rappresentati da irritazione della mucosa cervico-vaginale, alterazioni della flora batterica vaginale e ipersecrezione mucosa. I DISPOSITIVI INTRAUTERINI IUD sono rappresentati dalla spirale che viene inserita dal ginecologo mediante un apposita cannula, eventualmente somministrando analgesici, in genere il primo giorno del ciclo e sono distinti in dispositivi medicati al rame e al progesterone: dispositivi medicati al rame: provocano una reazione infiammatoria da corpo estraneo a carico dell endometrio con intervento dei PMN responsabili della fagocitosi con distruzione degli spermatozoi o dell uovo fecondato. dispositivi medicati al progesterone: liberano 65 μg di progesterone/die nella cavità uterina inducendo una regressione istologica dell endometrio, > la viscosità del muco che ostacola la penetrazione degli spermatozoi. E importante una visita ginecologica di controllo dopo 3 mesi dall inserzione e poi almeno 1 volta/anno. I dispositivi IUD sono Controindicati in caso di MIP pregressa o in atto, gravidanza in atto, flusso mestruale abbondante e doloroso, sospetto di carcinoma, malformazioni uterine, allergia al rame o malattia di Wilson. Tra gli effetti collaterali e complicanze provocati dagli IUD abbiamo: > del flusso mestruale e dismenorrea, > del rischio di gravidanza ectopica, aborto settico o spontaneo, MIP cronica con ostruzione tubarica e sterilità, espulsione dello IUD. I METODI ORMONALI si basano sulla somministrazione dei contraccettivi orali estroprogestinici costituiti da una componente estrogenica a basso dosaggio o etinilestradiolo che agisce a livello dell asse ipotalamo-ipofisi < i livelli di FSH ed LH, bloccando la maturazione follicolare e l ovulazione e una componente progestinica o levonorgestrel che rende il muco cervicale denso ostile alla penetrazione degli spermatozoi, inibisce la peristalsi tubarica e i movimenti delle ciglia vibratili, ostacolando la fecondazione e il trasporto dell embrione, provoca atrofia endometriale impedendo l impianto dell embrione. La donna deve assumere 1 cp/die a partire dal 1 giorno della mestruazione per 21 gg, seguito da un intervallo di 7 gg caratterizzato dalla comparsa di un sanguinamento simil-mestruale di scarsa entità, poi si ripete il ciclo. Se la donna dimentica di prendere una compressa all h consueta, dovrà prenderla entro le successive 12 h, ricordando che dopo 36 h dall assunzione dell ultima 17

18 compressa la protezione contraccettiva non è più sicura e in tal caso bisognerà ricorrere ad un altro metodo non ormonale per il resto del ciclo (ad es. il condom). La pillola estroprogestinica è utile anche nella prevenzione del carcinoma endometriale, carcinoma e cisti ovariche, malattie benigne della mammella. Le Controindicazioni ai contraccettivi orali sono: patologia tromboembolica in atto o soggetti a rischio, coronaropatie, malattie cerebrovascolari, iperlipidemia congenita, diabete, obesità, epatopatie acute o croniche (epatite), gravidanza, allattamento, malattie infiammatorie croniche intestinali come morbo di Crohn e retto-colite ulcerosa con deficit dell assorbimento del farmaco, carcinoma della mammella... Gli Effetti Collaterali sono dovuti all uso prolungato e sovradosaggio: gli estrogeni provocano nausea, cefalea, vertigini, > peso corporeo da ritenzione idrica, crampi muscolari, leucorrea, cloasma, ipercontrattilità uterina, i progestinici provocano affaticamento, alterazioni tono umore (depressione), ittero colestatico, alterazioni del ciclo mestruale... Nella donna in età avanzata, meno feconda si può usare la minipillola formata da un progestinico a basso dosaggio (norgestrel), da assumere tutti i gg alla stessa h. Inoltre abbiamo i prodotti di deposito come il medrossiprogesterone acetato che viene somministrato per via i.m. determinando flussi mestruali irregolari fino ad amenorrea che però può persistere anche dopo la sospensione del farmaco a causa dell atrofia endometriale per cui è prescritta solo alle donne in cui la gravidanza è controindicata. I METODI POSTCOITALI o metodi d emergenza sono indicati dopo un rapporto sessuale non protetto o dopo rottura del profilattico ad alta % di gravidanza, tra cui abbiamo: Levonorgestrel: si assume la 1^ compressa entro h al massimo dopo il rapporto a rischio e la 2^ compressa entro 12 h dalla prima, inibendo l ovulazione e l impianto dell embrione in utero. Secondo molti autori questo farmaco ha funzione abortiva entrando in contrasto con la Legge 194 sull interruzione volontaria della gravidanza. Pillola del giorno dopo: prescritta dal ginecologo in assenza di controindicazioni, deve essere assunta entro 72 h da un rapporto ritenuto a rischio alla dose di 0,1 mg di etinilestradiolo + 1 mg di levonorgestrel da ripetere dopo 12 h, provocando uno sviluppo asincrono tra componente ghiandolare e stromale a livello dell endometrio tale da impedire l impianto dell ovocita fecondato. Infine abbiamo la Contraccezione Chirurgica mediante vasectomia nell uomo con legatura e resezione parziale dei dotti deferenti, legatura e resezione parziale delle tube nella donna. Sterilità e Infertilità La Sterilità è la mancanza di concepimento o gravidanza in una coppia dopo 1 anno di rapporti sessuali non protetti, cioè assenza della fecondazione con incapacità riproduttiva. L Infertilità è un deficit dell annidamento e sviluppo dell embrione con incapacità di prosecuzione della gravidanza da parte della donna. Si parla di infertilità primaria se la coppia non ha mai ottenuto una gravidanza, di infertilità secondaria se la coppia ha già ottenuto 1 o più gravidanze. Dal punto di vista Eziologico la sterilità può essere dovuta a cause femminili e/o maschili. La Sterilità Femminile può essere dovuta a cause ormonali o organiche: cause ormonali (30-40%): anovulazione da iperprolattinemia secondaria a adenoma ipofisario prolattino-secernente. anovulazione da ipogonadismo ipogonadotropo, ipotalamica da stress psico-fisico, dimagrimento, con inibizione dell asse ipotalamo-ipofisi-ovaie con deficit della maturazione follicolare e dell ovulazione. anovulazione da ipogonadismo ipergonadotropo con >> FSH, stimolazione eccessiva ma inadeguata della fase follicolare con ipoestrogenismo, spesso sono indice di menopausa precoce. anovulazione cronica da sindrome dell ovaio policistico. cause organiche: malattie tubariche: sterilità da ostruzione della tuba uterina e deficit del transito dell uovo e spermatozoi, come in caso di anomalie congenite (agenesia, atresia e ipoplasia); esiti aderenziali post-operatori o da salpingite acuta o cronica, MIP cronica con ostruzione tubarica. 18

19 malattie uterine: sterilità da deficit dell annidamento e sviluppo dell embrione, come in caso di malformazioni, anomalie di posizione, stenosi cervicale, tumori, cerviciti con alterazioni del muco-cervicale, presenza di Ab anti-spermatozoo nel muco cervicale. malattie vaginali: ipoplasia o atresia vaginale che impediscono la deposizione del liquido seminale in vagina; infezioni con alterazioni del ph vaginale. La Sterilità Maschile è responsabile del 20-30% dei casi di insuccesso del concepimento. Dal punto di vista Eziologico la sterilità maschile nel 30% dei casi è primitiva, idiopatica, ad eziologia sconosciuta, nel 70% dei casi è secondaria a: cause organiche: criptorchidismo, varicocele, anorchia bilaterale (testicoli assenti), atresia o agenesia dei dotti deferenti, vescicole seminali e dotti eiaculatori; torsione del funicolo spermatico, traumi del testicolo con rottura della barriera emato-testicolare e produzione di auto-ab anti-spermatozoo; disfunzione erettile-eiaculatoria, lesioni neurologiche o iatrogene dello sfintere vescicale interno con eiaculazione retrograda nella vescica. infezioni: orchite, epididimite, prostatite con agglutinazione e immobilizzazione degli spermatozoi, stenosi con ostruzione delle vie spermatiche. malattie genetiche: sindrome di Klinefelter (XXY) con deficit dello sviluppo dei testicoli, sindrome di Kartagener con deficit della motilità della coda degli spermatozoi. cause endocrine con deficit della spermatogenesi cioè ipogonadismo, iperprolattinemia. sterilità iatrogena: radioterapia, chemioterapia (ciclofosfamide), chetoconazolo, spironolattone. Tra i Fattori di Rischio di sterilità abbiamo: fumo di sigaretta: blocca la fx e motilità degli spermatozoi. alcolismo: inibizione della steroidogenesi testicolare e ovarica. abiti stretti, inquinamento ambientale e alimentare con assunzione di fitoestrogeni, pesticidi e ormoni (steroidi anabolizzanti), obesità, fattori di stress cronico. La Diagnosi di sterilità femminile e maschile si basa su: Anamnesi: consente di orientare sulle possibili cause. Esame ginecologico: malformazioni, segni di infezione, lesioni sospette. Ecografia addomino-pelvica o transvaginale, Isterosalpingografia, Laparoscopia esplorativa: sono utili valutare la presenza di patologie organiche. L Ecografia transvaginale è utile per monitorare la maturazione follicolare fino alla rottura con ovulazione e per valutare la risposta dell endometrio al progesterone per l eventuale annidamento. Nell uomo l Ecografia è utile per la diagnosi di criptorchidismo, cisti o tumori, l Eco-doppler per la diagnosi di varicocele. La Biopsia testicolare e ovarica sono utili nei casi dubbi. Dosaggi ormonali: LH, FSH, PRL, estrogeni, progesterone, androgeni, testosterone, DTH. Monitoraggio ph vaginale: in fase preovulatoria deve essere compreso tra 7 e 8.5, mentre se è < 7 è incompatibile con la penetrazione degli spermatozoi. Score Cervicale: nella fase estrogenica il muco cervicale è fluido con filamenti di lunghezza 10 cm che favoriscono la progressione degli spermatozoi verso la cavità uterina. Post-coital Test: il muco viene prelevato dal canale cervicale alcune h dopo il rapporto sessuale ed esaminato al microscopio. Il test è + se ci sono 7 o più spermatozoi mobili, se sono meno di 1, dubbio se sono compresi tra 1 e 7, valutando la presenza di Ab anti-spermatozoo. Esame Liquido Seminale con Spermiogramma: è l indagine di prima scelta per la diagnosi di sterilità maschile; il liquido seminale si ottiene mediante massaggio dopo un periodo di astinenza di almeno 4-5 gg e viene sottoposto ad indagine microscopica, anche se prima di dare un giudizio definitivo bisogna ripetere l esame almeno 3 volte nel giro di 2-3 mesi, valutando diversi parametri: volume del liquido seminale: normalmente è pari a 3 ml e si parla di normozoospermia, < in caso di ostruzione delle vie seminali, mentre in caso di eiaculato assente si parla di aspermia. n spermatozoi: in condizioni normali deve essere > 20 milioni/ml, si parla di oligozoospermia in caso di < n spermatozoi, azoospermia in caso di assenza di spermatozoi. mobilità spermatozoi dopo 1h e 3h: normalmente il 50-60% degli spermatozoi sono mobili, mentre in caso di < della mobilità si parla di astenospermia. 19

20 morfologia spermatozoi: lo sperma fertile contiene il 60% di spermatozoi di forma normale caratterizzati da una testa di forma allungata, mentre si parla di teratospermia in caso di anomalie morfologiche con testa sferica che impedisce agli spermatozoi di penetrare nell ovocita. ph dello sperma: normalmente è alcalino (7-8). coagulabilità e viscosità: alterata in caso di patologie della prostata. presenza di batteri e/o leucociti: indica la presenza di infezioni. La Terapia può essere medica cercando di indurre l ovulazione ripristinando l equilibrio dell asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, ad esempio mediante bromocriptina in caso di anovulazione da iperprolattinemia, medrossiprogesterone acetato + clomifene citrato in caso di anovulazione da sindrome dell ovaio policistico, terapia chirurgica in caso di infertilità da cause organiche oppure si ricorre a tecniche di fecondazione assistita cioè: Fecondazione in Vitro e Trasferimento di Embrione o embrio-transfer (FIVET): indicata in caso di occlusione tubarica bilaterale e/o oligo-asteno-zoospermia. La tecnica avviene in più fasi: fase di induzione dell ovulazione con analoghi del GnRH, gonadotropine e clomifene citrato. in vitro si selezionano dal liquido seminale gli spermatozoi più mobili e sani morfologicamente. gli ovociti maturi sono prelevati per via transvaginale ecoguidata e sono incubati in terreni di coltura insieme agli spermatozoi dando origine agli embrioni. gli embrioni vengono trasferiti in utero: nelle pz con < 40 anni o dopo ripetuti fallimenti di riproduzione assistita possono essere trasferiti fino a 4 embrioni in cavità uterina per via transcervicale mediante cateteri da transfer, mentre gli altri embrioni sono congelati e utilizzati in cicli successivi. Si parla di fecondazione assistita omologa se viene usato il liquido seminale del partner, eterologa se viene usato il seme di un donatore (banche dello sperma). La % di successo con gravidanza è pari al 27% dei casi, anche se c è il rischio di aborti spontanei o gravidanze plurigemellari dovute all introduzione di più embrioni. Iniezione Intracitoplasmatica dello Spermatozoo (ICSI): indicata in caso di oligo-astenozoospermia severa. Il liquido seminale viene trattato in vitro isolando gli spermatozoi mobili e buoni morfologicamente. Uno spermatozoo viene iniettato all interno del citoplasma dell ovocita e l embrione viene trasferito in utero con % di successo pari al 27% dei casi, mentre il rischio di anomalie genetiche dopo manipolazione dei gameti è sovrapponibile alla popolazione normale o a bambini nati con altre tecniche di fecondazione assistita. TESA, TESE, MESA: tecniche chirurgiche eseguite in anestesia generale o locoregionale. TESA: indicata in caso di azoospermia da causa ostruttiva mono o bilaterale, si prelevano gli spermatozoi dal testicolo mediante agoaspirazione. TESE: indicata in caso di blocco totale della spermatogenesi, è un intervento a cielo aperto con resezione di una piccola porzione del parenchima testicolare da cui si estraggono gli spermatozoi. MESA: gli spermatozoi sono estratti dall epididimo. Inseminazione Intraperitoneale-Intrauterina (IPI-IUI): indicata in caso di sterilità inspiegata, il liquido seminale viene inseminato nel peritoneo a livello del cavo di Douglas o nell utero attraverso il canale cervicale, in modo sincrono all ovulazione spontanea o indotta, con % di gravidanza pari al 5-7% per ogni ciclo. 20