L infertilità. Valutazione La valutazione per la ricerca delle cause di infertilità viene in genere iniziata dopo che un anno di rapporti

Transcript

1 Infertilità ALAINA B. JOSE-MILLER, JENNIFER W. BOYDEN, KEITH A. FREY L infertilità viene definita come l incapacità di ottenere una gravidanza nel corso di un anno di rapporti sessuali frequenti e non protetti. La valutazione clinica viene in genere iniziata dopo un anno di rapporti senza concepimento, ma può iniziare più precocemente in presenza di un sospetto di infertilità, basato su dati anamnestici, oppure nei casi in cui il partner femminile sia di età superiore a 35 anni. Le principali cause di infertilità comprendono fattori riguardanti il partner maschile, la disfunzione ovarica, patologie delle tube, endometriosi, fattori uterini o riguardanti la cervice. Un attenta raccolta anamnestica ed un accurato esame obiettivo di entrambi i partner possono suggerire una causa eziologica, singola o multifattoriale, e possono indirizzare verso l esecuzione di ulteriori esami. L ovulazione può essere documentata con un kit per la determinazione dei livelli urinari di ormone luteinizzante, da eseguire a domicilio. L isterosalpingografia e l ecografia pelvica possono essere utilizzate per lo screening di patologie uterine e delle tube. Se gli esami di screening iniziali non evidenziano alterazioni si può ricorrere a un isteroscopia e/o ad una laparoscopia. In donne di età superiore a 35 anni si possono eseguire test di valutazione della riserva ovarica, con la determinazione dei livelli di ormone follicolo-stimolante e di estradiolo al terzo giorno del ciclo mestruale, test di stimolazione con clomifene, oppure ad un ecografia pelvica per la conta dei follicoli antrali; questi esami possono essere utili nella scelta tra le opzioni terapeutiche disponibili e per stimare le probabilità di successo. Nel trattamento dell infertilità da cause maschili le opzioni disponibili comprendono la terapia con gonadotropine, l inseminazione intrauterina, oppure la fertilizzazione in vitro. L infertilità attribuibile a disfunzione ovulatoria può essere trattata, anche da parte del medico di base, con farmaci che inducono l ovulazione, somministrabili per via orale. In donne con una scarsa riserva ovarica la donazione di ovociti ha maggiori probabilità di successo. In alcuni casi patologie delle tube possono essere corrette chirurgicamente; il problema può essere superato con la fertilizzazione in vitro. L infertilità attribuibile a endometriosi può essere corretta chirurgicamente, con l induzione dell ovulazione con inseminazione intrauterina, oppure con la fertilizzazione in vitro. L infertilità da causa imprecisata può essere trattata con l induzione dell ovulazione, con l inseminazione intrauterina, o con entrambe. Complessivamente, le probabilità di successo terapeutico sono pari quasi al 50%. (Am Fam Physician 2007; 75:849-56, Copyright 2007 American Academy of Family Physicians). viene definita come il mancato ottenimento di una gravidanza durante un anno L infertilità di rapporti sessuali frequenti e non protetti. Secondo dati raccolti dal National Survey of Family Growth, negli Stati Uniti problemi di infertilità riguarderebbero il 10-15% delle coppie. 1 Molte di queste coppie si presentano in primo luogo al proprio medico di base, che deve essere in grado di iniziare la valutazione ed eventualmente il trattamento. L infertilità può essere causata da qualsiasi alterazione a livello del sistema riproduttivo, maschile o femminile. L eziologia è distribuita in maniera abbastanza omogenea tra fattori maschili, disfunzione ovarica e fattori riguardanti le tube. Una percentuale minore di casi è dovuta a endometriosi, a fattori riguardanti la cervice o uterini, oppure ad altre cause. In circa 1 /4 delle coppie la causa rimane incerta anche dopo la valutazione, e questi casi vengono definiti infertilità da causa imprecisata (Tabella 1). 2 In alcune coppie l eziologia è multifattoriale. Valutazione La valutazione per la ricerca delle cause di infertilità viene in genere iniziata dopo che un anno di rapporti sessuali non protetti non ha consentito di ottenere la gravidanza. 3,4 La valutazione può essere iniziata più precocemente nei casi in cui fattori di tipo anamnestico (come ad esempio precedenti patologie infiammatorie pelviche o amenorrea) suggeriscono un infertilità; il medico deve essere tuttavia consapevole del fatto che la decisione di iniziare più precocemente la valutazione della coppia può condurre, in alcuni casi, all esecuzione di esami o di trattamenti non necessari. 3,4 La valutazione può essere iniziata più precocemente anche nei casi in cui il partner femminile abbia un età superiore a 35 anni; con l avanzare dell età della donna, 25 - giugno Minuti

2 infatti, i tassi di fertilità diminuiscono, mentre aumentano i tassi di aborto spontaneo e di alterazioni cromosomiche del feto.5,6 I partner devono essere valutati sia assieme che separatamente; entrambi potrebbero infatti desiderare di rivelare al medico informazioni ignote all altro partner, come ad esempio gravidanze precedenti oppure la presenza di malattie a trasmissione sessuale.7 Valutazione della coppia Gli aspetti da valutare comprendono la frequenza dei rapporti sessuali, il momento in cui i rapporti hanno luogo, in relazione al ciclo mestruale, nonché l utilizzazione di lubrificanti o di altri prodotti, durante il rap8-10 porto, che potrebbero ridurre la fertilità. Il medico deve valutare inoltre la durata dell infertilità, e la storia precedente a tale riguardo, sia per la coppia che per 27 - giugno Minuti

3 ciascun partner; questi fattori possono infatti influenzare la prognosi, e possono essere utili nell individuazione dell eziologia. 2,7 Valutazione del partner maschile Qualsiasi condizione che riduca la quantità o la qualità dello sperma, o entrambe, può causare un infertilità da cause maschili. La causa più frequente è l insufficienza o la disfunzione testicolare, definita anche ipogonadismo primario. 11 Cause meno frequenti comprendono la disfunzione ipotalamico-ipofisaria, definita anche ipogonadismo secondario, nonché condizioni che riguardano la funzione di trasporto dello sperma. 11 In circa la metà dei casi l eziologia rimane ignota (Tabella 2). 4,7,11-13 La Tabella 3 riporta alcuni aspetti, evidenziabili all anamnesi ed all esame obiettivo, importanti nella valutazione del partner maschile. 4,7,12,13 La Tabella 4 riporta i valori di normalità all esame del liquido seminale, secondo quanto definito dall Organizzazione Mondiale della Sanità. 12 Nei casi in cui l esame del liquido seminale faccia sorgere il sospetto di un ipogonadismo (evidenziando azoospermia o una grave oligospermia), la misurazione dei livelli al mattino di ormone follicolo-stimolante (FSH, follicle-stimulating hormone) e di testosterone totale può essere di aiuto nel distinguere tra cause primarie e cause secondarie. 7 Il riscontro di livelli elevati di FSH in presenza di bassi livelli di testosterone suggerisce infatti un ipogonadismo primario. La presenza di bassi livelli di entrambi gli ormoni suggerisce invece un ipogonadismo secondario. Se si sospetta un ipogonadismo secondario è indicata la misurazione dei livelli di prolattina, in modo da escludere un iperprolattinemia. 7 Pazienti con basso volume di eiaculato possono sottoporsi ad esame delle urine post-eiaculazione e ad un ecografia transrettale, allo scopo di escludere, rispettivamente, un eiaculazione retrograda ed un ostruzione del dotto eiaculatorio. 4 L ecografia scrotale può essere utile per valutare sospette alterazioni testicolari e scrotali, come idroceli e tumori. 13 Nei casi in cui la valutazione del partner femminile non riesca ad identificare una causa dell infertilità possono essere condotti esami specialistici sul liquido seminale, comprendenti test per la vitalità dello sperma, l esame colturale, l analisi biochimica e funzionale. 12 Valutazione del partner femminile Come ricordato in precedenza, le cause di infertilità riguardanti il partner femminile comprendono disturbi dell ovulazione, patologie delle tube, fattori uterini o della cervice. 2,3 Anche l endometriosi viene considerata una causa indipendente di infertilità (Tabella 5). 2,3,7,14,15 La Tabella 6 riassume alcuni importanti fattori evidenziabili all anamnesi ed all esame obiettivo, gli esami di laboratorio consigliabili e gli studi ulteriori da prendere in considerazione. 3,5,7,8,16-21 Alcuni dettagli riguardanti il ciclo mestruale possono essere utili nel determinare se i cicli sono o meno ovulatori. Una durata del ciclo mestruale compresa tra 22 e 35 giorni è in favore di cicli ovulatori, così come la presenza di dolore intermestruale e di sintomi pre-mestruali. 14 Nell anamnesi riguardante l assunzione di sostanze occorre valutare l assunzione di 29 - giugno Minuti

4 caffeina; un assunzione elevata, da parte del partner femminile, è infatti associata a bassi tassi di fertilità. 15 La registrazione della temperatura corporea basale rappresenta un metodo semplice e poco costoso per documentare l ovulazione. Nei cicli ovulatori, la temperatura corporea determinata il primo mattino del ciclo spesso aumenta da 36,1 C a 36,6 C, per superare poi 36,6 C con la progressione del ciclo mestruale, dalla fase follicolare alla fase luteinica. L aumento della temperatura avviene in genere due giorni dopo l aumento dei livelli di ormone luteinizzante (LH, luteinizing hormone). 3,22 Nel corso degli ultimi anni la registrazione della temperatura corporea basale è stata in gran parte sostituita dall utilizzazione dei test predittivi basati sui livelli urinari di LH, la cui esecuzione risulta meno impegnativa per la paziente. Nel corso di cicli ovulatori, un aumento dei livelli di LH può essere documentato a livello urinario ore prima dell ovulazione. 8,16 Un ulteriore conferma dell avvenuta ovulazione può essere ottenuta con una sola determinazione dei livelli di progesterone, a metà della fase luteinica, condotta dopo che sia trascorsa la metà del tempo tra l ovulazione e l inizio del ciclo mestruale successivo; il dato può fornire anche un indicazione dell adeguatezza della fase luteinica. Livelli superiori a 6 ng/ml (19 nmol/l) indicano l avvenuta ovulazione ed una normale produzione di progesterone da parte del corpo luteo. 17 Dei tre test fin qui discussi, l accuratezza più elevata nell individuare l ovulazione è fornita dal kit per la determinazione dei livelli urinari di LH. 17 Se i risultati della valutazione iniziale fanno sospettare una disfunzione dell ovulazione, alcuni esami di laboratorio e specialistici possono essere di aiuto nell individuazione della causa sottostante. In pazienti con amenorrea, cicli irregolari o galattorea occorre determinare i livelli di FSH, di prolattina e di ormone stimolante la tiroide (TSH, thyroid-stimulating hormone). 7,18 Livelli normali o ridotti di FSH sono più frequenti in pazienti con sindrome dell ovaio policistico ed amenorrea ipotalamica. 18 La presenza o l assenza di obesità e di segni di androgenizzazione (solitamente presenti in donne con sindrome dell ovaio policistico) possono essere utilizzate per distinguere tra le due patologie. 18 L utilità del test da carico con progesterone è limitata dai tassi elevati di risultati falso-positivi e falso-negativi. 18 Livelli elevati di FSH sono correlati a insufficienza ovarica. 18 La determinazione dei livelli di prolattina è utile per escludere la presenza di tumori ipofisari, e la determinazione del TSH è necessaria per escludere un ipotiroidismo. 18 In pazienti con iperandrogenismo la determinazione dei livelli di 17α-idrossiprogesterone e di testosterone sierico è utile per identificare un eventuale iperplasia surrenalica congenita ad insorgenza tardiva, oppure tumori secernenti androgeni. 23 In donne di età superiore a 35 anni la determinazione dei livelli di FSH e di estradiolo, in terza giornata del ciclo mestruale, consente di valutare la riserva ovarica. 5 Livelli di FSH inferiori a 10 mui/ml (10 UI/L), associati a livelli di estradiolo inferiori a 80 pg/ml (294 pmol/l) indicano un potenziale follicolare favorevole. 5 Il test da stimolazione con clomifene prevede la determinazione dei livelli di FSH in terza giornata del ciclo, e poi ancora in decima giornata dopo la somministrazione di clomifene (100 mg/giorno), condotta in quinta ed in nona giornata; anche questo test può essere utile nella valutazione della riserva ovarica. 5 I valori di normalità possono variare tra un laboratorio e l altro. Per 31 - giugno Minuti

5 valutare la riserva ovarica può essere utile una conta dei follicoli antrali mediante ecografia transvaginale; questo dato può essere utilizzato anche per prevedere la risposta ovarica alla stimolazione gonadotropinica. 5,19 Non è stato peraltro finora possibile identificare un test ottimale per la valutazione della riserva ovarica. 5 I livelli circolanti di inibina B ed il test per l ormone favorente il rilascio della gonadotropina non sono consigliabili di routine, a causa della carenza di dati riguardanti il loro valore prognostico. 5 L isterosalpingografia è indicata nei casi in cui la raccolta anamnestica e l esame obiettivo iniziali suggeriscono una disfunzione tubarica o un alterazione uterina, oppure nei casi in cui gli altri esami non sono stati in grado di identificare una causa eziologica dell infertilità. 3,7 L isterosalpingografia consente di valutare il contorno della cavità uterina, la presenza o meno di alterazioni, la pervietà delle tube. L ecografia può essere utilizzata per valutare patologie pelviche. 3 Quando si riscontrano alterazioni, per ottenere una conferma e per una valutazione ulteriore le pazienti possono essere sottoposte ad isteroscopia e/o a laparoscopia, scelte in base alla localizzazione dell alterazione. 3,7 La laparoscopia può essere considerata una tappa finale nella valutazione di un caso di infertilità, in quanto è in grado di individuare cause che altrimenti non verrebbero riscontrate, come endometriosi ed aderenze pelviche. 3,7,20 L utilizzazione di test post-coito per la valutazione di fattori riguardanti il muco cervicale è stata in gran parte abbandonata; questo tipo di valutazione non avrebbe infatti effetti sull outcome riguardante la gravidanza. 21 Trattamento della coppia Il medico deve valutare assieme alla coppia la frequenza ideale dei rapporti sessuali, cioè la presenza di rapporti in più giorni durante la finestra fertile, comprendente i 5 giorni precedenti ed il giorno in cui dovrebbe avvenire l ovulazione. 8 Per la determinazione di tale finestra sono disponibili diversi sistemi, come ad esempio quelli basati sulla ricerca di secrezioni mucose vaginali di tipo- E (cioè limpide, viscose). Questi sistemi si basano sull individuazione di effetti dell incremento di estrogeni che si verifica prima dell incremento di FSH, e possiedono un valore prospettico migliore rispetto alla registrazione della temperatura corporea basale, od al kit per la determinazione dei livelli urinari di LH. 8 Il medico deve sottolineare alla coppia l importanza di evitare l utilizzazione di sostanze lubrificanti e di altri strumenti durante il rapporto, che possono ridurre le probabilità di ottenere il concepimento. 10 Entrambi i partner andrebbero invitati ad evitare l assunzione di tabacco e di sostanze stupefacenti; la donna va invitata a limitare l assunzione di caffeina. 3,4,7,15 Entrambi i partner dovrebbero evitare, per quanto possibile, l assunzione di 32 - giugno Minuti farmaci che potrebbero limitare la fertilità (Tabelle 3 e 6). 2,3,7,12,14,15 Alla coppia va anche fornito un supporto psicologico, dal momento che l infertilità causa spesso uno stress significativo ed una sensazione di tristezza, in uno od in entrambi i partner. Ulteriori informazioni e possibilità di supporto per la coppia vengono fornite, negli Stati Uniti, da gruppi come RESOLVE: the National Fertility Association ( Trattamento dell infertilità da cause maschili In pazienti con iperprolattinemia possono essere utili farmaci agonisti della dopamina, come la bromocriptina. 24 Se necessari possono essere somministrati farmaci per trattare la disfunzione erettile. 25 Una correzione chirurgica può essere indicata nei casi in cui vengono riscontrati un ostruzione dei dotti eiaculatori o un varicocele. La correzione chirurgica del varicocele può ottenere un miglioramento dei parametri di valutazione del liquido seminale, ma non è chiaro se la correzione del varicocele aumenti in effetti anche le probabilità di ottenere una gravidanza. 26,27 In termini generali, riscontri abnormi a livello del liquido seminale necessitano dell intervento di uno specialista. In base all alterazione le opzioni terapeutiche disponibili comprendono iniezioni di gonadotropine, l inseminazione intrauterina e la fertilizzazione in vitro, associata o meno ad iniezione intracitoplasmatica dello sperma (utilizzando, se necessario, l estrazione testicolare dello sperma). 25,28 Trattamento della disfunzione ovarica Quando vengono identificate, le cause responsabili di disfunzione ovarica, come ad esempio una disfunzione tiroidea, andrebbero se possibile corrette. 29 Come gli uomini, anche le donne con iperprolattinemia possono essere trattate con farmaci dopaminergici, che possono essere in grado di ripristinare l ovulazione. 30 In pazienti con sindrome dell ovaio policistico, la somministrazione di farmaci che rendono i tessuti periferici più sensibili all azione dell insulina, come la metformina, può stimolare l ovulazione e migliorare i tassi di concepimento; questo trattamento non ha ancora ricevuto l autorizzazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. 31 In pazienti con sindrome dell ovaio policistico, nei casi in cui altri trattamenti non hanno successo, l induzione dell ovulazione può essere ottenuta mediante drilling ovarico per via laparoscopica. 29,32 Nella maggior parte delle donne con disfunzione ovarica senza una causa evidente, oppure non correggibile altrimenti, la condizione può essere trattata con la somministrazione di clomifene, farmaco induttore dell ovulazione. 29 Il clomifene può essere somministrato anche in pazienti con sindrome dell ovaio policistico, in associazione o meno al farmaco che aumenta la sensibilità dei

6 tessuti all insulina. 31 Il clomifene è invece inefficace in pazienti con disfunzione ovarica da amenorrea ipotalamica, dal momento che il meccanismo di azione del farmaco agisce appunto a livello ipotalamico. 29 Queste pazienti rispondono più frequentemente alla terapia con gonadotropine. 14 Anche le donne con riserva ovarica ridotta hanno minori probabilità di trarre beneficio da interventi di induzione dell ovulazione. In queste pazienti l unico intervento efficace è la donazione di ovociti. 5 Il clomifene è in genere un farmaco efficace e ben tollerato; il trattamento è in grado di ottenere l ovulazione nell 80% delle pazienti opportunamente selezionate. 29 I principali rischi associati al trattamento comprendono la sindrome da iperstimolazione ovarica e la duplicazione embrionaria. Le gravidanze multiple con numero elevato di feti sono peraltro rare. 29 In generale, un dosaggio da 50 mg al giorno viene somministrato, per 5 giorni, iniziando tra il giorno 3 e il giorno 5 del ciclo mestruale. 29 La documentazione dell avvenuta ovulazione può essere ottenuta in maniera abbastanza semplice con la registrazione della temperatura corporea basale, oppure mediante il kit per la determinazione dei livelli urinari di LH. 29 Se 50 mg al giorno risultano insufficienti ad indurre l ovulazione, il dosaggio può essere aumentato fino a 100 mg al giorno. Trattamenti con dosaggi ancora più elevati dovrebbero essere condotti da uno specialista; 100 mg al giorno sono il dosaggio massimo approvato dalla FDA. 29 Se la terapia con clomifene non ha successo le opzioni terapeutiche disponibili comprendono la fertilizzazione in vitro e la somministrazione per iniezione di altri farmaci induttori dell ovulazione, come la gonadotropina menopausale umana, FSH esogeno, l ormone favorente il rilascio di gonadotropine. 33 Trattamento di patologie tubariche, uterine e pelviche Patologie tubariche possono essere trattate mediante interventi di chirurgia riparativa delle tube, anche se i tassi di successo sono in genere bassi, e l intervento chirurgico è associato ad un aumento del rischio di successive gravidanze ectopiche. 14,34 La fertilizzazione in vitro rappresenta un alternativa, in particolare in pazienti con tube gravemente danneggiate. 14 Le pazienti con endometriosi possono trarre beneficio, in base alla gravità della patologia, dall ablazione laparoscopica o mediante laparotomia. 35,36 In queste pazienti può essere condotta anche l induzione dell ovulazione, associata o meno ad inseminazione intrauterina ed a fertilizzazione in vitro. 35,37,38 Trattamento di infertilità da causa imprecisata, o di infertilità persistente Nelle pazienti con infertilità da causa imprecisata le opzioni terapeutiche comprendono l inseminazione intrauterina, la terapia con clomifene e l inseminazione intrauterina associata alla somministrazione di clomifene o di gonadotropina. 39,40 In queste pazienti non è stata finora dimostrata un efficacia della fertilizzazione in vitro. 41 Quest ultima può essere utile in pazienti con infertilità persistente, nelle quali trattamenti rivolti a diagnosi specifiche non abbiano avuto successo giugno Minuti

7 Prognosi La probabilità complessiva di un trattamento di successo dell infertilità è pari quasi al 50%; le percentuali di successo variano tuttavia in base alla causa, all età del partner femminile e alla durata dell infertilità. 42 Tra i diversi tipi di infertilità, quella attribuibile a disfunzione ovarica presenta la prognosi migliore, con tassi di successo vicini complessivamente al 50%. L infertilità attribuibile a fattori uterini o ad una grave endometriosi presenta invece i tassi di successo più bassi (pari, rispettivamente, al 21% ed al 17%). 42 Una breve durata dell infertilità e la presenza di precedenti gravidanze aumentano le probabilità di ottenere una nuova gravidanza; lo stesso vale per un età inferiore a 30 anni del partner femminile. 2,7,42 Gli Autori La Dr.ssa Jose-Miller è Assistant Clinical Professor presso il Department of Family and Community Medicine della University of Arizona, di Tucson, Arizona (Stati Uniti). Il Dr. Boyden è Assistant Professor of Family Medicine presso la Mayo Clinic School of Medicine, di Scottsdale, Arizona. Il Dr. Frey è Direttore del Department of Family Medicine presso la Mayo Clinic School of Medicine, di Scottsdale. Note bibliografiche 1. Mosher WD, Bachrach CA. Understanding U.S. fertility: continuity and change in the National Survey of Family Growth, Fam Plann Perspect 1996;28: Hull MG, Glazener CM, Kelly NJ, Conway DI, Foster PA, Hinton RA, et al. Population study of causes, treatment, and outcome of infertility. Br Med J 1985;291: Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Optimal evaluation of the infertile female. Fertil Steril 2004;82(suppl 1):S Male Infertility Best Practice Policy Committee of the American Urological Association for the Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Report on optimal evaluation of the infertile male. Fertil Steril 2004;82 (suppl 1):S Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Aging and infertility in women. Fertil Steril 2004;82(suppl 1):S Pal L, Santoro N. Age-related decline in fertility. Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32: Rowe PJ. WHO Manual for the Standardized Investigation and Diagnosis of the Infertile Couple. New York,N.Y.: Cambridge University Press, Stanford JB, White GL, Hatasaka H. Timing intercourse to achieve pregnancy: current evidence. Obstet Gynecol 2002;100: Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Timing of sexual intercourse in relation to ovulation. Effects on the probability of conception, survival of the pregnancy, and sex of the baby. N Engl J Med 1995;333: Kutteh WH, Chao CH, Ritter JO, Byrd W. Vaginal lubricants for the infertile couple: effect on sperm activity. Int J Fertil Menopausal Stud 1996;41: De Kretser DM. Male infertility. Lancet 1997;349: World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination of Human Semen and Sperm-Cervical Mucus Interaction. 4th ed. New York, N.Y.: Cambridge University Press, Jarow JP. Role of ultrasonography in the evaluation of the infertile male. Semin Urol 1994;12: Adamson GD, Baker VL. Subfertility: causes, treatment and outcome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003;17: Jensen TK, Henriksen TB, Hjollund NH, Scheike T, Kolstad H, Giwercman A, et al. Caffeine intake and fecundability: a follow-up study among 430 Danishcouples planning their first pregnancy. Reprod Toxicol 1998;12: Miller PB, Soules MR. The usefulness of a urinary LH kit for ovulation prediction during menstrual cycles of normal women. Obstet Gynecol 1996;87: Guermandi E, Vegetti W, Bianchi MM, Uglietti A, Ragni G, Crosignani P. Reliability of ovulation tests in infertile women. Obstet Gynecol 2001;97: Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril 2004;82(suppl 1):S Hendriks DJ, Mol BW, Bancsi LF, Te Velde ER, Broekmans FJ. Antral follicle count in the prediction of poor ovarian response and pregnancy after in vitro fertilization: a meta-analysis and comparison with basal follicle-stimulating hormone level. Fertil Steril 2005;83: Cundiff G, Carr BR, Marshburn PB. Infertile couples with a normal hysterosalpingogram. Reproductive outcome and its relationship to clinical and laparoscopic findings. J Reprod Med 1995;40: Oei SG, Helmerhorst FM, Bloemenkamp KW, Hollants FA, Meerpoel DE, Keirse MJ. Effectiveness of the postcoital test: randomised controlled trial. BMJ 1998;317: McCarthy JJ Jr, Rockette HE. Prediction of ovulation with basal body temperature. J Reprod Med 1986;31(8 suppl): Azziz R, Zacur HA. 21-Hydroxylase deficiency in female hyperandrogenism: screening and diagnosis. J Clin Endocrinol Metab 1989;69: Laufer N, Yaffe H, Margalioth EJ, Livshin J, Ben-David M, Schenker JG. Effect of bromocriptine treatment on male infertility associated with hyperprolactinemia. Arch Androl 1981;6: Hirsh A. Male subfertility [Published correction appears in BMJ 2003;327:1165-a]. BMJ 2003;327: giugno Minuti

8 26. Evers JL, Collins JA. Surgery or embolisation for varicocele in subfertile men. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD Male Infertility Best Practice Policy Committee of the American Urological Association for the Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Report on varicocele and infertility. Fertil Steril 2004;82(suppl 1):S Hopps CV, Goldstein M, Schlegel PN. The diagnosis and treatment of the azoospermic patient in the age of intracytoplasmic sperm injection. Urol Clin North Am 2002;29: Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Use of clomiphene citrate in women. Fertil Steril 2004;82(suppl 1):S Crosignani PG. Management of hyperprolactinemia in infertility. J Reprod Med 1999;44(12 suppl): Nestler JE, Stovall D, Akhter N, Iuorno MJ, Jakubowicz DJ. Strategies for the use of insulin-sensitizing drugs to treat infertility in women with polycystic ovary syndrome.fertil Steril 2002;77: Farquhar C, Lilford RJ, Marjoribanks J, Vandekerckhove P. Laparoscopic drilling by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3):CD Hughes E, Collins J, Vandekerckhove P. Clomiphene citrate for ovulation induction in women with oligoamenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev 1996;(1): CD Lavy G, Diamond MP, DeCherney AH. Ectopic pregnancy: its relationship to tubal reconstructive surgery. Fertil Steril 1987;47: Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Endometriosis and infertility. Fertil Steril 2004;82(suppl 1):S Jacobson TZ, Barlow DH, Koninckx PR, Olive D, Farquhar C. Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2002;(4):CD Tummon IS, Asher LJ, Martin JS, Tulandi T. Randomized controlled trial of superovulation and insemination for infertility associated with minimal or mild endometriosis. Fertil Steril 1997;68: Kodama H, Fukuda J, Karube H, Matsui T, Shimizu Y, Tanaka T. Benefit of in vitro fertilization treatment for endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 1996;66: Hughes E, Collins J, Vandekerckhove P. Clomiphene citrate for unexplained subfertility in women. Cochrane Database Syst Rev 2000;(1):CD Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Effectiveness of treatment for unexplained infertility. Fertil Steril 2004;82(suppl 1):S Pandian Z, Bhattacharya S, Vale L, Templeton A. In vitro fertilisation for unexplained subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD Collins JA, Van Steirteghem A. Overall prognosis with current treatment of infertility. Human Reprod Update 2004;10: giugno Minuti