La strana vicenda italiana del Mifepristone

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1 La strana vicenda italiana del Mifepristone Fabio Cembrani Formazione ECM Direttore Unità Operativa di Medicina Legale - Azienda provinciale per i Servizi sanitari di Trento SINTESI L Autore ripercorre l iter di registrazione e di immissione in commercio in Italia del Mifepristone e le più importanti scelte di politica sanitaria con le quali è stato disciplinato l utilizzo del farmaco a scopo abortivo. ABSTRACT The Author reviews the procedure followed to obtain marketing authorisation for Mifepristone in Italy and the main aspects of healthcare policy governing the use of the medicinal product for abortion purposes. 60 Premessa Con questo commento mi propongo di ripercorrere il complesso iter autorizzativo registrato per l autorizzazione alla vendita e alla commercializzazione nel nostro Paese del Mifepristone (Mifegyne) e di esaminare, in rapida successione, le scelte di politica sanitaria che hanno regolamentato l utilizzo del farmaco (in associazione con una prostaglandina, il Misoprostolo) nell interruzione volontaria della gravidanza. Lo farò dopo aver brevemente esaminato l azione e gli effetti collaterali dei due farmaci, con l obiettivo di fornire un quadro critico di insieme capace di orientare il Lettore in questo complesso campo, rinunciando a quelle pregiudiziali ideologiche che hanno purtroppo scandito il dibattito italiano. Il Mifepristone (Mifegyne) e il Misoprostolo (Cytotec): azioni ed effetti collaterali Il Mifepristone (ambiguamente identificato, anche nel linguaggio professionale, come RU-486 dalle iniziali dell Azienda produttrice la Roussel Uclaf che ha scoperto la molecola e dal numero che fu all epoca assegnato al suo protocollo sperimentale 1 ) è uno steroide sintetico utilizzato in medicina dal 1982, anno in cui il Prof. Etienne Emile Baulieu ne avviò la sperimentazione in una Clinica universitaria di Ginevra prima della sua registrazione, avvenuta in Francia nel Da allora il farmaco (non commercializzato in Irlanda e nella Repubblica di Malta, dove è vietata l interruzione volontaria della gravidanza) è stato registrato in molti Paesi europei (Tabella 1): nel settembre 2000 la Food and Drug Administration ne ha approvato l utilizzo negli USA e nel 2005 l Organizzazione Mondiale della Sanità lo ha inserito nella lista dei farmaci c.d. essenziali. Il Mifepristone (Mifegyne) ha una spiccata attività antagonista verso i recettori del progesterone: un ormone secreto, inizialmente, dal corpo luteo prima dello shift luteo-placentare necessario allo stabilirsi della gravidanza e allo sviluppo embrionale che determina la decidualizzazione dell endometrio, la chiusura del collo uterino e un feedback negativo sull asse ipotalamo-ipofisario (che inibisce la liberazione di ormone luteinizzante) riducendo, contestualmente, la responsività del miometrio a fattori stimolanti quali l ossitocina e le prostaglandine. La molecola, esercitando la sua azione (con un meccanismo down-regulation dei geni progesterone dipendenti) su Tab. 1 Commercializzazione del Mifepristone in Europa Anno Paese 1988 Francia 1991 Regno Unito 1992 Svezia 1999 Austria, Belgio, Danimarca, Finlandia, Germania, Grecia, Lussemburgo, Paesi Bassi, Spagna 2000 Norvegia 2002 Lettonia 2003 Estonia 2004 Ungheria 2007 Portogallo 2008 Romania 2009 Italia 1 Si tratta di un ambiguità che sconsiglia di utilizzare ancora questa sigla evocativa di strane alchimie sperimentali, che non deve più trovare diritto di cittadinanza nel linguaggio professionale e in quello pubblico.

2 Effetti genomici Trascrizione delle proteine endometriali per l'impianto Annidamento dell'ovulo numerosi organi bersaglio (sull endometrio, sul miometrio, sul corpo luteo e sul collo uterino) ha pertanto un azione abortiva precoce, essendo in grado di inibire lo sviluppo embrionale e di favorirne (con l utilizzo associato di una prostaglandina: il Misoprostolo, Cytotec) il suo distacco dalla mucosa uterina (Tabella 2). Analogamente ad altri progestinici, la molecola a dosi elevate ha affinità per altri recettori ormonali, esercitando effetti antagonisti: mentre l attività anti-androgenica è debole, il Mifepristone è in grado di esercitare un attività anti-glicocorticoide inibendo il feedback negativo del cortisolo sull ACTH, con un effetto dose-dipendente che rende conto del suo utilizzo nel trattamento della sindrome di Cushing di origine paraneoplastica 2. L azione abortiva del Mifepristone è stata valutata in numerosi trials clinici sperimentali (il primo effettuato nel nostro Paese risale al periodo , quando la Clinica Ginecologica dell Università degli Studi di Milano partecipò, con l arruolamento di 200 donne, a una sperimentazione clinica multicentrica promossa dall Organizzazione Mondiale della Sanità) i quali, oltre agli aspetti di farmacosorveglianza, hanno consentito la messa a punto del protocollo terapeutico attualmente in uso (600 mg di Mifepristone assunti per bocca e 400 mg di Misoprostolo assunto, con la stessa modalità, a distanza di 48 ore). I profili di sicurezza dell associazione Mifepristone/ Misoprostolo sono stati esaminati in numerosissime review e i relativi effetti avversi possono essere distinti in due categorie: quella degli effetti collaterali e quella delle complicanze maggiori (o complicanze severe). Tab. 2 Azioni del Mifepristone Progesterone Mifepristone + Prostaglandine deciduali contrazioni uterine Effetti non genomici Antagonismo funzionale dell'ossitocina contrazioni uterine Gli effetti collaterali riguardano la comparsa di perdite ematiche, dolore crampiforme di tipo mestruale, rialzo della temperatura corporea, cefalea, nausea, vomito e diarrea e sono provocati, principalmente, dalla prostaglandina (Misoprostolo). Le perdite ematiche sono di circa ml di sangue e possono essere percepite dalla donna come leggermente superiori a quelle che si verificano dopo l interruzione volontaria della gravidanza chirurgica persistendo, in media, per 8-9 giorni e, a volte, anche se in forma più ridotta, per qualche settimana. Tali perdite, di solito, non provocano significative cadute dei valori dell emoglobina 3 e non richiedono né la trasfusione di sangue né la revisione della cavità uterina. Nei diversi studi pubblicati, che risultano difficilmente confrontabili a causa dei differenti protocolli adottati (sia nel dosaggio sia nelle modalità di somministrazione dei due farmaci), la percentuale di donne trasfuse è stata dello 0,2% (Ashok e Coll, 1998) 4, mentre la revisione della cavità uterina, secondo altri Autori (Spitz e Coll, 1998) 5, si sarebbe resa necessaria nel 2,6% dei casi a causa delle eccessive perdite ematiche. La comparsa di dolore addominale crampiforme viene segnalata, da questi Autori, in quasi il 90% delle donne, anche se solo il 20% delle stesse richiede, un trattamento farmacologico adeguato. I disturbi gastro-intestinali (nausea, vomito e diarrea) sono provocati soprattutto dal Misoprostolo; si tratta di disturbi che, di solito, si autolimitano nel tempo e sono ben tollerati dalla donna, dato che solo il 2-3% delle pazienti richiedono di essere trattate con farmaci specifici (Meticlopramide). Anche la cefalea e il rialzo della temperatura corporea sono sintomi di media intensità che si autolimitano nel tempo e tuttavia vanno monitorati prudentemente, perché una iperpiressia superiore ai 38 C resistente agli antipiretici potrebbe essere il segno di una complicanza infettiva. Le complicanze severe, oltre al rischio teratogeno per l embrione, sono riconducibili a 29 casi di decesso ad oggi documentati in seguito all utilizzo del Mifepristone nell interruzione volontaria della gravidanza (17 casi) e nel trattamento compassionevole off label di particolari forme tumorali e di malattie depressive (12 casi); dei decessi registrati in corso di pratiche di interruzione volontaria di gravidanza, 7 sono stati ascritti a uno shock settico per infezione da C. sordellii, 4 a mancato ricovero ospedaliero delle pazienti dopo la comparsa di emorragia interna massiva (uno di questi casi è stato registrato in una gravidanza extrauterina non 61 2 Con provvedimento del 15 gennaio 1999, pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale n. 51 dd. 3 marzo 1999, il Mifepristone è stato inserito dall allora Ministro della Sanità, On. Rosy Bindi, nell elenco dei medicinali erogabili per il trattamento della sindrome di Cushing di origine paraneoplastica con dispensazione del farmaco a totale carico del Servizio sanitario nazionale. La sua dispensazione a carico del Servizio sanitario nazionale è però venuta meno con la determinazione del Direttore generale dell AIFA dd. 31 agosto 2009, pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale n. 209 del 9 settembre successivo, a causa, sembrerebbe, della mancata ricezione dei dati relativi alla spesa farmaceutica che, nel periodo , sono stati, rispettivamente, di 0, 0, 0, e 872 Euro. 3 In questo senso conclude lo studio di Morgan e Coll. pubblicato nel 1999 su Contraception, anche se, in precedenza (1993), altri Autori (McKinley e Coll., Hum. Reprod.), avevano riscontrato un abbassamento dei livelli di emoglobina superiore a 2g/dl nel 5,5% dei casi di assunzione di Mifepristone/ Misoprostolo. 4 In questo senso Ashok e Coll. (Hum. Reprod., 1998). 5 Spitz I.M., Grunberg S.M., Chabbert-Buffet N., Lindemberg T., Gelber H., Sitruk-Ware R., (Fertil. Steril., 2005).

3 62 diagnosticata), mentre i rimanenti non sono stati chiariti nei loro determinanti etiologici. I profili di sicurezza dell associazione farmacologica sono stati, peraltro, valutati a livello internazionale e l Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2003 ne ha confermato il livello di sicurezza diffondendo le linee guida per il suo corretto utilizzo 6. Le procedure autorizzative del Mifepristone in Italia Le procedure autorizzative per l utilizzo in Italia del Mifepristone a scopo abortivo testimoniano il complesso intreccio normativo che esiste, al momento, in materia di immissione in commercio dei farmaci. Il diritto comunitario (Direttiva 2001/83/CE dd. 6 novembre 2001) prevede tre distinte procedure di autorizzazione: la procedura nazionale; la procedura centralizzata di autorizzazione; la procedura di mutuo riconoscimento (o decentrata ). Mentre la procedura nazionale ha valore solo all interno dello Stato membro in cui la stessa è stata attivata, la procedura centralizzata di autorizzazione si applica ad alcune categorie di farmaci destinati al trattamento di patologie oncologiche, virali o di patologie quali il diabete e l infezione da virus HIV; in tali evenienze il produttore è tenuto a presentare domanda di autorizzazione all immissione in commercio del farmaco all Agenzia europea per la valutazione dei medicinali (EMEA) istituita con il Regolamento CEE n. 2309/1993 approvato il 22 luglio del La procedura di mutuo riconoscimento (o decentrata ) è, invece, una procedura disciplinata specificatamente dal capo 4 ( Mutuo riconoscimento delle autorizzazioni ) della Direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio per garantire la libera circolazione dei farmaci in Europa ed evitare un inutile duplicazione dei lavori d istruttoria delle domande di autorizzazione alla loro immissione in commercio. Per tali scopi è previsto che, su impulso di uno dei Paesi membri (tenuto a preparare una relazione di valutazione in merito al medicinale di cui trattasi o, eventualmente, di aggiornare le relazioni di valutazione che già esistessero, art. 28, comma 2, della Direttiva), il titolare dell autorizzazione all immissione in commercio di un farmaco possa chiedere che tale autorizzazione sia riconosciuta anche in un altro Stato dell Unione Europea che è tenuto, a sua volta, a riconoscere l autorizzazione all immissione in commercio rilasciata da altri Stati membri per il medesimo medicinale (art. 28, comma 3, della Direttiva) 7. Ciò a meno che non emergano: a) problemi di farmacovigilanza, di salute pubblica, di sicurezza o di ordine pubblico sollevati dall Autorità regolatoria nazionale (nel caso dell Italia, l Agenzia italiana del farmaco); b) problemi di compatibilità con la legislazione nazionale che può vietare (o limitare) la fornitura e l uso di medicinali a uso contraccettivo e abortivo 8. Nella prima evenienza lo Stato membro può adire l EMEA attivando una procedura arbitrale (c.d. di referral) per dirimere la controversia mediante la valutazione del rapporto rischio/beneficio del farmaco, informando, contestualmente, lo Stato membro di riferimento, gli altri Stati membri interessati alla domanda e l Agenzia (art. 29, comma 1, della Direttiva) la quale, entro 180 giorni (o con un termine più breve in caso di urgenza e su proposta del presidente del Comitato dei medicinali per uso umano costituito all interno dell EMEA) è tenuta a esprimere un parere motivato che, se negativo, può essere impugnato dal titolare dell autorizzazione entro il termine di 15 giorni dalla sua ricezione (art. 32, comma 4) 9. La valutazione dei profili di incompatibilità con la legislazione vigente nei singoli Stati in materia di sessualità e di interruzione volontaria della gravidanza compete, invece, agli Organi nazionali previsti dai singoli ordinamenti giuridici e, in Italia, all AIFA, visto che la rispettiva norma di istituzione 10 ne ha definito i compiti identificandoli, espressamente, nell autorizzazione all immissione in commercio dei farmaci valutandone i rapporti rischi/benefici, nell attribuzione della classe di dispensazione e nella promozione di una cultura ben orientata ai principi generali introdotti dalla farmaco-economia e dal governo della spesa. La procedura di mutuo riconoscimento del Mifepristone è iniziata in Italia il 7 novembre del 2007 quando la Exelgyn Laboratoires (la Ditta che produce e commercializza il farmaco) ha inoltrato formale richiesta di commercializzarlo anche nel nostro Paese. La procedura, iniziata dunque nel 2007 con la domanda presentata dalla Ditta farmaceutica francese, è stata lunga e complessa, anche se il Direttore Generale dell AIFA, in sede di audizione in Commissione Igiene e Sanità del Senato, ha spiegato che il ritardo registrato nella commercializzazione del 6 Safe Abortion: Technical and Policy Guidance for Health Systems, O.M.S., Così si è più volte espressa anche la Corte di Giustizia europea (sentenza del 16 ottobre 2008, n. C-452/06) che ha riconosciuto la responsabilità di uno Stato membro del mancato riconoscimento dell autorizzazione originariamente rilasciata da un altro Stato della Comunità europea. 8 Si veda, al riguardo, l art. 4, comma 4, della citata direttiva: La presente direttiva nulla osta all applicazione delle legislazioni nazionali che vietano o limitano la vendita, la fornitura o l uso di medicinali a fini contraccettivi o abortivi. Gli Stati membri comunicano alla Commissione il testo delle legislazioni nazionali in questione. 9 L EMEA non ha valutato la RU-486 prima della sua immissione in commercio avvenuta, in Francia, nel settembre del 1988, anche se è stata successivamente investita da una procedura di carattere arbitrale sollevata dalla stessa Francia per valutare il rapporto rischio/beneficio con riferimento a un dosaggio inferiore del farmaco nonché al suo utilizzo off label: nell occasione l EMEA espresse parere favorevole all uso del Mifepristone nell indicazione interruzione medica di gravidanza intrauterina in regime sequenziale con un analogo della prostglandina fino al 63 giorno di amenorrea. 10 Decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269 convertito nella Legge 24 novembre 2003, n. 326 ( Conversioni, con modificazioni, del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, recante disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e per la correzione dell andamento dei conti pubblici ) e Decreto del Ministro della Salute 20 settembre 2004, n. 245 ( Regolamento recante norme sull organizzazione e il funzionamento dell Agenzia italiana del farmaco ).

4 principio attivo è stato di qualche mese e che lo stesso è giustificato da motivi tecnici ascritti, a loro volta, al ritardo con cui la Exelgyn avrebbe provveduto a recepire la rinegoziazione del prezzo del farmaco proposta dal Comitato prezzi e rimborso e alla nomina del nuovo Consiglio di Amministrazione dell Agenzia dopo un periodo di vacatio. Due sono state, in particolare, le delibere approvate dal Consiglio di amministrazione dell AIFA dopo che la Commissione tecnica-scientifica aveva espresso il proprio parere favorevole all immissione in commercio del farmaco il 26 febbraio 2008 e il 16 giugno 2009: la delibera n. 14 del 30 luglio 2009 e la delibera n. 17 del 19 ottobre successivo. Mentre con quest ultima delibera il Consiglio di amministrazione dell AIFA ha dato mandato al Direttore Generale di pubblicare in Gazzetta Ufficiale l atto che formalizza l immissione in commercio del Mifegyne, la delibera n. 14 ha autorizzato l immissione in commercio del Mifepristone delineando i vincoli del percorso di utilizzo del farmaco 11 e dando, contestualmente, precise indicazioni in tema di monitoraggio degli effetti indesiderati che hanno motivato la stessa AIFA a fissare precisi limiti temporali (sette settimane di amenorrea) 12 per la sua assunzione. Le scelte di politica sanitaria Le scelte di politica sanitaria registrate dalla cronaca italiana sono state scandite da alcuni pareri approvati dal Consiglio superiore di Sanità e dalle decisioni assunte, più recentemente, dal Ministero della Salute. Un primo parere è stato espresso dal Consiglio Superiore di Sanità nella seduta del 18 marzo 2004 su richiesta della Direzione Generale dei Farmaci e dei Dispositivi medici del Ministero della Salute. Con tale parere (motivato dalla necessità di verificare se il trial sperimentale all epoca in corso nell Ospedale Sant Anna di Torino 13 potesse ritenersi equivalente, sul piano dei profili di sicurezza, all interruzione volontaria della gravidanza con mezzi farmacologici eseguita su donne ricoverate in sede ospedaliera) il Consiglio Superiore di Sanità ritenne che le donne arruolate nella sperimentazione dovevano rimanere in degenza ospedaliera fino a che non avvenga l aborto per poter stabilire se il farmaco possa essere utilizzato anche in regime di day hospital. Il secondo parere è stato espresso dal Consiglio Superiore di Sanità nella seduta del 20 dicembre 2005 in risposta agli specifici quesiti formulati dall allora Ministro della Salute. In questo parere il Consiglio Superiore di Sanità ritenne: a) che il protocollo sperimentale proposto dall Ospedale Sant Anna di Torino (200 mg di Mifepristone per l induzione dell aborto farmacologico) non presentava profili di rischio significativamente diversi da quelli connessi all uso del Mifegyne secondo le condizioni di autorizzazione esistenti in Paesi comunitari; b) che l introduzione e l impiego in Italia dell associazione Mifepristone/Misoprostolo non deve confliggere con la specifica disciplina dettata dalla legge n. 194/1978 e che, pertanto, la somministrazione dei farmaci doveva avvenire in ospedale pubblico o in altra struttura prevista dalla predetta legge e la donna debba essere ivi trattenuta fino ad aborto avvenuto ; c) che il numero complessivo di confezioni di Mifegyne importate in Italia risultando concentrato in un arco di tempo molto limitato e proveniente per la maggior parte da un singolo medico, induce a dubitare del pieno rispetto dello spirito della norma citata (il Decreto ministeriale 11 febbraio 1997) che subordina al ricorso al farmaco non autorizzato in Italia ai soli casi di effettiva necessità ; d) che, di necessità, il modulo informativo utilizzato ai fini dell acquisizione del consenso informato delle donne doveva contenere precise informazioni sulle analisi strumentali da eseguire, sugli effetti e sulle conseguenze indotti dalla associazione predetta e sulla necessità di permanenza in ospedale o in altra struttura autorizzata; informazioni equivalenti a quelle inserite dalla FDA nel foglio illustrativo del Mifepristone in commercio in USA. Un terzo parere 14 è stato stilato dall Assemblea generale del Consiglio Superiore di Sanità nella seduta del 18 marzo 2010 su specifico interpello del Ministro della Salute che, in riferimento all autorizzazione all immissione in commercio del farmaco da parte dell AIFA, ha chiesto di chiarire le modalità al suo impiego nel rispetto della legge n. 194/1978, di stilare linee guida per renderne uniformi i livelli di sicurezza e di definire il concetto di ricovero anche in relazione alla determina della stessa Agenzia italiana del farmaco 15. Con tale parere il Consiglio Superiore di Sanità, sulla scorta delle evidenze provenienti dalla letteratura scientifica 16, ha stabilito L utilizzo del farmaco si scrive nella delibera approvata dall AIFA è subordinato al rigoroso rispetto della legge n. 194 del 1978 dal momento della sua assunzione fino alla verifica dell espulsione del prodotto del concepimento. Tutto il percorso abortivo deve avvenire sotto la sorveglianza di un medico del servizio ostetrico ginecologico cui è demandata la corretta informazione sull utilizzo del medicinale, sui farmaci da associare, sulle metodiche alternative e sui possibili rischi connessi, nonché l attento monitoraggio onde ridurre al minimo le reazioni avverse segnalate quali emorragie, infezioni ed eventi fatali. 12 L assunzione del farmaco deve avvenire entro la settima settimana di amenorrea in considerazione dei rischi teratogeni connessi alla possibilità di fallimento dell interruzione farmacologica di gravidanza e del sensibile incremento del tasso di complicanze in relazione alla durata della gestazione. 13 Il trial clinico fu interrotto dall allora Ministro della Salute, On. Francesco Storace, a seguito del riscontro di irregolarità nel rispetto delle procedure sperimentali. 14 In precedenza, il 4 marzo 2008, l Assemblea generale del Consiglio Superiore di Sanità aveva ritenuto di sospendere il parere richiesto dal Ministro della Salute sulle modalità di impiego del farmaco RU-486 in attesa della conclusione dell iter autorizzativo dell AIFA. 15 Il Ministro della Salute, On. Ferruccio Fazio, si è mosso in tale direzione anche a fronte dei risultati dell indagine conoscitiva promossa dalla Commissione Igiene e Sanità del Senato, a conclusione della quale era stato chiesto allo stesso Ministro di sospendere la procedura di immissione in commercio della RU-486 auspicando, al contempo, una richiesta di arbitrato che riapra la discussione in merito al rapporto rischio/beneficio e ponga in essere una nuova istruttoria e deliberazione dell EMEA.

5 64 che l interruzione volontaria della gravidanza con mezzo farmacologico deve essere conforme a quanto previsto dalla legge n. 194/1978 occorrendo, di necessità, il ricovero ordinario della donna fino alla verifica della completa espulsione del prodotto di concepimento per assicurane, appieno, la tutela fisica e psichica, auspicando, di conseguenza, l adozione di concordate linee di indirizzo da formulare sulla base dell elaborazione dei dati in materia di IVG medica e chirurgica e della loro comparazione. Con il parere approvato nella seduta del 18 marzo 2010 il Consiglio Superiore di Sanità ha dunque, ritenuto, sulla base di premesse di carattere sia scientifico sia giuridico, che quanto previsto dalla legge n. 194/1978 debba ritenersi applicabili anche all aborto farmacologico che dell interruzione di gravidanza rappresenta una species precisando la forma e la tipologia del ricovero della donna ed esplicitandola nel ricovero ordinario fino alla verifica della completa espulsione del prodotto del concepimento. Tale parere è stato, successivamente, notificato a tutti gli Assessorati alla Sanità delle Regioni e delle Province Autonome di Trento e di Bolzano, alla Federazione nazionale degli Ordini dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri, alla Federazione degli Ordini dei farmacisti italiani e alla Federazione nazionale dei Collegi delle Ostetriche. Del tutto recentemente il Ministero della Salute ha approvato un documento ( Linee di indirizzo sulla interruzione volontaria di gravidanza con mifepristone e prostaglandine, 24 giugno 2010) in cui si ribadisce che l interruzione volontaria della gravidanza con mezzo farmacologico è una procedura piuttosto lunga, quasi mai inferiore ai tre giorni, distinta in più fasi, che inizia con l assunzione del Mifepristone e che non si conclude con l avvenuta verifica dell espulsione del prodotto di concepimento fissando, contestualmente, i criteri (c.d. clinici e non clinici ) di ammissione della donna al trattamento. I criteri di ammissione della donna a questa tipologia di trattamento si basano sull esistenza di una serie di condizioni: l esistenza verificata di una gravidanza in utero con amenorrea inferiore ai 49 giorni (datazione ecografica del prodotto di concepimento non superiore a 35 giorni), il documento/certificato di richiesta di interrompere la gravidanza, il consenso informato debitamente compilato e sottoscritto dalla donna, la disponibilità della medesima al ricovero ordinario fino a completamento della procedura e la sua disponibilità a effettuare il controllo ecografico a distanza, entro giorni dall avvenuta dimissione. In questo documento ( Linee di indirizzo ) si richiede, inoltre, che la selezione delle donne arruolate in questa procedura terapeutica debba avvenire nel rispetto di alcuni criteri, che sono stati, a loro volta, così individuati. Criteri clinici Indicazioni particolari che possono essere rappresentate da: problemi psicologici a sottoporsi a intervento chirurgico; allergie a farmaci anestetici; difficoltà anatomiche di accesso alla cavità uterina. Assenza di controindicazioni, quali ad esempio: sospetto di gravidanza extrauterina o di masse annessiali non precedentemente diagnosticate (fibromi uterini sintomatici); IUD in sede; grave anemia (Hb < 7g/dl); allergia a uno dei farmaci; porfiria ereditaria e coagulopatie o trattamento in corso con anticoagulanti; trattamento in corso con corticosteroidi o insufficienza surrenale; altre malattie sistemiche gravi (le donne con malattie sistemiche sono state generalmente escluse dalle sperimentazioni cliniche controllate, per cui non esistono informazioni sugli effetti dei farmaci in queste condizioni); allattamento al seno; crisi epilettiche, malattie cardio e cerebro-vascolari, disturbi intestinali in atto. Criteri non clinici Tra questi criteri sono stati inseriti possibili problemi di comprensione da parte delle donne e l esclusione di quelle molto ansiose, con una bassa soglia di tolleranza al dolore, con condizioni socio-abitative precarie e con impossibilità di raggiungere tempestivamente il Pronto Soccorso Ostetrico-Ginecologico e, infine, le minorenni: l interruzione volontaria della gravidanza sarebbe, in questa situazione, sconsigliabile, e quindi andrebbero escluse da questa procedura, le minori senza il consenso dei genitori, valutando difficile l adesione al percorso terapeutico in tale situazione. Conclusioni Il lungo iter autorizzativo registrato in Italia per autorizzare l immissione al commercio del Mifepristone e le scelte di politica sanitaria che hanno circoscritto l utilizzo del farmaco alle primissime settimane della gravidanza (amenorrea inferiore a 7 settimane e datazione ecografica del prodotto di concepimento non superiore a 35 giorni) e al ricovero ospedaliero della donna (per tre giorni) testimoniano, evidentemente, le pregiudiziali ideologiche che oggi esistono sul tema dell interruzione volontaria della gravidanza che coinvolgono, purtroppo, anche i più importanti organismi tecnici del nostro Paese. Ne dobbiamo prendere amaramente atto pur nella consapevolezza che non è questa la modalità per contrastare la pratica abortiva. 16 Tra le evidenze scientifiche il Consiglio Superiore di sanità, pur evidenziando l esistenza di molti studi osservazionali e la non confrontabilità tra i dati relativi all interruzione volontaria della gravidanza farmacologica e chirurgica, rileva che emergerebbe un profilo di sicurezza inferiore dell IVG farmacologica rispetto a quello dell IVG chirurgica, pur evidenziando che i decessi rilevati non sono chiaramente attribuibili all uso dei farmaci.