PHAR MA CEUTICALS Passione, Impegno, Innovazione.

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Agostina Lanza
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1 L INSUFFICIENZA CARDIACA MANDA IN FRANTUMI MILIONI DI VITE PHAR MA CEUTICALS Passione, Impegno, Innovazione.

2 Insufficienza cardiaca cronica EPIDEMIOLOGIA Impatto sulla sopravvivenza e sulla qualità di vita del paziente L insufficienza cardiaca cronica in Italia1 La prevalenza aumenta di anno in anno a causa dell invecchiamento generale della popolazione dovuto all aumento della sopravvivenza e al miglioramento del trattamento dell infarto del miocardio e delle malattie croniche (diabete, ipertensione ecc.) che lo provocano L insufficienza cardiaca cronica è caratterizzata da una elevata mortalità5-10 Il 50% dei pazienti muore entro 5 anni dalla diagnosi10 Colpisce circa persone e si stima che la sua frequenza raddoppi ad ogni decade di età (dopo i 65 anni arriva al 10% circa) Oltre i 65 anni l insufficienza cardiaca cronica rappresenta la prima causa di ricovero in ospedale L insufficienza cardiaca cronica in Europa2-4 Colpisce circa di persone (circa il 2% della popolazione)2,3 con un aumento rilevante dopo i 75 anni (10-20% nelle persone con età anni)3 Comporta elevati costi sanitari, riferiti prevalentemente all ospedalizzazione % I costi includono:4 8 giorni 4-7% 7,2-17,4% ~50% è il tempo medio di ospedalizzazione durante la fase acuta5 dei pazienti non sopravvive all episodio acuto iniziale6 dei pazienti muore entro un anno8 dei pazienti muore entro 5 anni9,10 Rappresentazione grafica da Peggioramento della qualità di vita11, % 8-9% 6-8% Visite mediche Cure ambulatoriali Farmaci Ospedalizzazione In tutta Europa, l insufficienza cardiaca cronica è presente nel 10% dei pazienti ospedalizzati e assorbe circa il 2% del budget sanitario dei diversi Paesi3 ~la metà ~un terzo dei pazienti riferisce di soffrire di ansia o depressione12 dei pazienti teme di non poter più gestire adeguatamente la propria vita12

3 Storia della insufficienza cardiaca cronica Circolo vizioso dei sistemi compensatori nell insufficienza cardiaca cronica Meccanismi fisiopatologici dell insufficienza cardiaca cronica13 SNS L insufficienza cardiaca cronica attiva diversi meccanismi di compenso che possono innescare un circolo vizioso. In particolare l attivazione a lungo termine della risposta neuro-endocrina comporta un progressivo deterioramento della funzionalità cardiaca13 A SIN Vasodilatazione Pressione arteriosa Tono simpatico Natriuresi/diuresi Vasopressina Aldosterone Fibrosi Vasocostrizione Attività RAAS Vasopressina Frequenza cardiaca Contrattilità NP RAAS ILI Il sistema dei NP si attiva in risposta ad un aumento dello stress cardiaco e si contrappone agli effetti fisiopatologici del RAAS e del SNS13-18 Recettori NP PR RAAS e SNS si attivano in risposta alla riduzione della gittata cardiaca Sistema NP Recettori α1, β1, β2 NE I sistemi compensatori fisiologici neuro-endocrini dell insufficienza cardiaca cronica sono composti essenzialmente dal sistema nervoso simpatico (SNS), dal sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e dal sistema dei peptidi natriuretici (NP)13-18 Sintomi e progressione dello scompenso cardiaco Adrenalina radrenalina Neprilisina è un importante enzima responsabile della degradazione degli NP19 Ipertrofia FRAMMENTI INATTIVI Ang II Vasocostrizione Pressione arteriosa Tono simpatico Aldosterone Ipertrofia Recettore AT1 Fibrosi Ang II = angiotensina II; Recettori AT1 = recettore tipo 1 dell angiotensina II; NP = peptidi natriuretici; Recettori NP = recettori dei peptidi natriuretici; RAAS = sistema renina-angiotensina-aldosterone; SNS = sistema nervoso simpatico I meccanismi compensatori sono presenti nelle prime fasi dell insufficienza cardiaca cronica con un beneficio solo iniziale13,16-18 Rappresentazione grafica da Nel tempo RAAS - Il rilascio di angiotensina II favorisce vasocostrizione, ritenzione sodica e idrica, fibrosi e ipertrofia13,18 SNS - L attivazione prolungata del SNS ha un effetto negativo sull evoluzione della malattia a causa dell aumento di frequenza e contrattilità cardiaca, dell aumento dell attività del sistema RAAS, dell aumentato rilascio della vasopressina dell aumento della vasocostrizione14,18 Sistema NP - Con la progressione dello scompenso cardiaco vi è una down-regulation dei recettori NP e un ulteriore attivazione di RAAS e SNS, che porta a una rottura dell equilibrio naturale tra il sistema NP, RAAS e SNS13,17

Opzioni di trattamento per i pazienti con insufficienza 2 cardiaca cronica (NYHA II-IV) Significato clinico dei biomarcatori Diuretici per alleviare i sintomi/segni della congestionea + ACE-inibitori

4 Opzioni di trattamento per i pazienti con insufficienza 2 cardiaca cronica (NYHA II-IV) Significato clinico dei biomarcatori Diuretici per alleviare i sintomi/segni della congestionea + ACE-inibitori (oppure, se non tollerati, ARB)b Aggiungere un beta-bloccanteb I pazienti con insufficienza cardiaca possono presentare elevati livelli di biomarcatori, indici di danno e disfunzione d organo L ultimo decennio ha visto enormi progressi nel campo dei biomarcatori utilizzati nella gestione dei pazienti affetti da insufficienza cardiaca 25 Aggiungere un antagonista MR La ricerca sui biomarcatori ha ampliato la base di conoscenze, chiarendo maggiormente i meccanismi fisiopatologici dell insufficienza cardiaca 25 Per l alta prevalenza di comorbilità associate all insufficienza cardiaca, un approccio integrato che utilizzi più biomarcatori consente una migliore previsione della mortalità e della stratificazione e minori ri-ospedalizzazioni, riducendo quindi i costi di assistenza sanitaria 25 LVEF < 35% CUORE 23,24 Ritmo sinusale e FC >70 battiti/minuto? Considerare CRT-P/CRT-Df BNP/NT-proBNP CREATININA TROPONINA T CISTATINA-C TRANSAMINASI FOSFATASI ALCALINA Considerare ICDg Durata del QRS >120 msec? FEGATO 21 Aggiungere ivabradinae RENI 20 Permane classe II-IV NYHA e LVEF <35%? Principali biomarcatori c b,d ACE= enzima convertitore dell angiotensina; ARB= antagonista del recettore dell angiotensina II; CRT-D= impianto di defibrillatore per la risincronizzazione cardiaca; CRT-P= impianto di pacemaker per la risincronizzazione cardiaca; H-ISDN= idralazina e isosorbide dinitrato; FC= frequenza cardiaca; ICD= defibrillatore cardioverter impiantabile; BBS= blocco di branca sinistra; LVAD= dispositivo di assistenza ventricolare sinistra; LVEF= frazione di eiezione ventricolare sinistra; MR antagonista= antagonista del recettore del mineralocorticoide; NYHA= New York Heart Association. a= i diuretici possono essere usati al bisogno per alleviare i segni e i sintomi della congestione ma non hanno mostrato di ridurre ospedalizzazione o morte; b= dovrebbe essere titolato fino alla evidence-based o alla massima dose tollerata al di sotto della dose evidence-based; c= per i pazienti asintomatici con LVEF <35% e una storia di infarto miocardico dovrebbe essere considerata un ICD; d= se l antagonista del recettore del mineralcorticoide non è tollerato, come alternativa può essere aggiunto un ARB a un ACE-inibitore; e= l European Medicines Agency ha approvato l uso di ivabradina per i pazienti con una frequenza cardiaca >75 b.p.m; può anche essere considerata nei pazienti con una controindicazione per i beta-bloccanti o intolleranti ad essi; f= dettagli-indicazioni diversi a seconda di ritmo cardiaco, NYHA, durata del QRS, morfologia del QRS; g= non indicato nel NYHA classe IV; h= la digossina può essere usata più precocemente per controllare il tasso ventricolare in pazienti con fibrillazione atriale (solitamente in associazione con un beta-bloccante); i= la combinazione di idralazina e isosorbide dinitrato può essere anche considerata più precocemente in pazienti anziani che non tollerano un ACE-inibitore o un ARB. Considerare digossinah e/o H-ISDNi Se stadio finale considerare Nessun ulteriore trattamento specificoc LVAD e/o trapianto Proseguire il programma di gestione della malattia Ricerca di nuovi target terapeutici e nuove strategie di trattamento nostante i progressi del passato nella gestione farmacologica dell insufficienza cardiaca, la prognosi dei pazienti rimane scarsa e, per molti di essi, le attuali opzioni di trattamento rimangono insoddisfacenti. Di conseguenza, è assolutamente necessario lo sviluppo di nuovi farmaci che possano migliorare i risultati clinici26

L INSUFFICIENZA CARDIACA MANDA IN FRANTUMI MILIONI DI VITE Bibliografia 1. Ministero della Salute. Scompenso cardiaco. http://www.salute.gov.it/portale/salute/p1_5. jsp?

5 L INSUFFICIENZA CARDIACA MANDA IN FRANTUMI MILIONI DI VITE Bibliografia 1. Ministero della Salute. Scompenso cardiaco. jsp?lingua=italiano&id=43&area=malattie_cardiovascolari. 2. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33: Dickstein et al. Eur Heart J 2008;29: Neumann et al. Dtsch Arztebl Int 2009;106: Maggioni et al. Eur J Heart Fail 2010;12: Nieminen et al. Eur Heart J 2006;27: Cleland et al. Eur Heart J 2003;24: Maggioni et al. Eur J Heart Fail 2013;15: Roger et al. JAMA 2004;292: Levy et al. N Engl J Med 2002;347: Jeon et al. BMC Health Services Research 2010;10: Calvert et al. Eur J Heart Failure 2005:7: Schrier et al. Kidney Int 2000;57: Kemp et al. Cardiovasc Pathol 2012;21: Ferro et al. Circulation 1998;97: Levin et al. N Engl J Med 1998;339: Nathisuwan et al. Pharmacotherapy 2002;22: Schrier et al. N Engl J Med 1999;341: Von Lueder et al. Pharmacol Ther 2014 [Epub ahead of print]. 20. Lassus et al. Eur Heart J 2010;31: Nikolaou et al. Eur Heart J 2013;34: Ilva et al. Eur J Heart Fail 2008;10: Biolo et al. Circ Heart Fail 2010;3: Metra et al. J Am Coll Cardiol 2013;61: Iqbal et al. Cardiovasc Diagn Ther 2012;2: Aronson et al. Pharmacol Ther 2012;135:1-17. PHAR MA CEUTICALS Passione, Impegno, Innovazione. Codice DHL

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