ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse. 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Inhixa UI (20 mg) in 0,2 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni siringa preriempita da 0,2 ml contiene UI (20 mg) di enoxaparina sodica. Ogni ml contiene 100 mg di enoxaparina sodica. Prodotta da mucosa intestinale suina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione per iniezione in siringa preriempita. Soluzione limpida, da incolore a color giallo pallido. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Inhixa è indicato negli adulti per: - Profilassi del tromboembolismo venoso, in particolare in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica, generale o oncologica. - Profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti costretti a letto a causa di malattie acute inclusa insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria acuta, infezioni gravi, nonché esacerbazioni di malattie reumatiche che causano immobilizzazione del paziente (si applica al dosaggio di 40 mg/0,4 ml). - Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) complicata o meno da embolia polmonare. - Trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non-q, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA). - Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI), inclusi pazienti che saranno trattati in maniera conservativa o che in seguito saranno sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea (si applica al dosaggio da 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml e 100 mg/1 ml). - Prevenzione della formazione di coaguli nella circolazione extracorporea in corso di emodialisi. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia 2

3 Adulti Profilassi del tromboembolismo venoso, in particolare in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica, generale o oncologica Nei pazienti con rischio moderato di tromboembolismo venoso (per es. dopo chirurgia addominale), la dose raccomandata è di 20 mg di enoxaparina sodica per via sottocutanea una volta al giorno. Di solito il trattamento con enoxaparina sodica è prescritto per un periodo che va da 7 a 10 giorni. In alcuni pazienti, questo periodo di trattamento può essere prolungato. In caso di aumentato rischio di trombosi ed embolismo venoso, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata fino a quando il paziente riprende a deambulare. Nei pazienti sottoposti a chirurgia generale, la dose iniziale deve essere somministrata 2 ore prima dell'operazione. Nei pazienti con un rischio più alto di tromboembolismo venoso (per es., prima della chirurgia ortopedica), la dose raccomandata è di 40 mg di enoxaparina sodica per via sottocutanea una volta al giorno, con la dose iniziale somministrata circa 12 ore prima della chirurgia. Profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti immobilizzati a causa di malattie acute inclusa insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria acuta, infezioni gravi, nonché esacerbazioni di malattie reumatiche che causano immobilizzazione del paziente (si applica al dosaggio di 40 mg/0,4 ml). La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 40 mg sottocute una volta al giorno. Il trattamento con enoxaparina sodica è prescritto per un minimo di 6 giorni e continuato fino al ritorno all'ambulazione completa, per un massimo di 14 giorni. Trattamento delle trombosi venose profonde (TVP) complicate da embolia polmonare o meno L'enoxaparina sodica può essere somministrata per via sottocutanea, a una dose di 1,5 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno, o a una dose di 1 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno. La dose raccomandata in pazienti con complicazioni tromboemboliche è di 1 mg/kg di peso corporeo somministrata per via sottocutanea due volte al giorno. Il trattamento è di solito prescritto per 5 giorni. La terapia con anticoagulante orale deve essere iniziata quando appropriato e il trattamento con enoxaparina sodica deve essere continuato fino al raggiungimento dell'efficacia antitrombotica. Trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non-q, in associazione con somministrazione di ASA orale La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea ogni 12 ore somministrata in concomitanza con ASA per via orale a una dose compresa tra 100 e 325 mg una volta al giorno. In tali pazienti, l'enoxaparina sodica deve essere prescritta per almeno 2 giorni e il trattamento deve essere continuato fino al raggiungimento dell'obiettivo. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni. Trattamento di STEMI acuto, inclusi i pazienti trattati in modo conservativo o oggetto di successiva angioplastica coronarica transluminale percutanea (si applica al dosaggio di 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml, 100 mg/1 ml) La dose raccomandata di enoxaparina sodica è una singola iniezione endovenosa di 30 mg e, in aggiunta, immediatamente dopo l'iniezione endovenosa, una dose sottocutanea da 1 mg/kg, seguita da 1 mg/kg somministrata per via sottocutanea ogni 12 ore (massimo 100 mg solo per ciascuna delle prime due dosi, seguiti da 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea). Per il dosaggio nei pazienti di età 75 anni, vedere paragrafo 4.2, Anziani. Quando somministrato in combinazione con un trombolitico (fibrina specifico o fibrina non-specifico) enoxaparina sodica deve essere somministrata tra 15 minuti prima e 30 minuti dopo l'inizio della terapia fibrinolitica. Tutti i pazienti devono ricevere ASA immediatamente dopo la diagnosi di STEMI acuto finché ci saranno controindicazioni (il medicinale viene somministrato a una dose da 75 mg a 325 mg una volta al giorno). Il trattamento con enoxaparina sodica può essere prescritto per 8 giorni o continuatofino alla 3

4 dimissione dall ospedale, a seconda di quale dei due eventi si verifica per primo. Per i pazienti gestiti con intervento coronarico percutaneo (PCI): se l'ultima somministrazione sottocutanea di enoxaparina sodica è stata effettuata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non è necessaria alcuna ulteriore somministrazione. Se l'ultima somministrazione sottocutanea è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo endovenoso di 0,3 mg/kg di peso corporeo di enoxaparina sodica. Prevenzione della formazioni di trombi extracorporei durante l'emodialisi La dose raccomandata di enoxaparina sodica, equivalente a 1 mg/kg di peso corporeo introdotta nella linea arteriosa all'inizio di una sessione di dialisi è di solito sufficiente per una sessione di 4 ore. Se si riscontrano anelli di fibrina come ad es. dopo una sessione più lunga del normale, può essere somministrata una dose ulteriore da 0,5 a 1 mg/kg di peso corporeo. Per pazienti ad alto rischio di emorragia, la dose deve essere ridotta a 0,5 mg/kg di peso corporeo per doppio accesso vascolare o a 0,75 mg/kg per singolo accesso vascolare. Popolazioni speciali Anziani Per il trattamento di STEMI acuto in pazienti anziani di età 75 anni non si deve usare un bolo endovenoso iniziale. Iniziare il dosaggio con 0,75 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea ogni 12 ore (massimo 75 mg per le sole prime due dosi) e seguire un dosaggio di 0,75 mg/kg per le dosi rimanenti. Per altre indicazioni non è necessaria una riduzione della dose nei pazienti anziani, tranne nei pazienti con compromissione renale (vedere anche paragrafo 4.2, Compromissione renale; paragrafo 4.4, Emorragia negli anziani; Compromissione renale e paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di enoxaparina sodica nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Compromissione renale Compromissione renale grave È necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), secondo le tabelle di seguito, poiché l'esposizione all'enoxaparina sodica è aumentata in maniera significativa in tale popolazione di pazienti: Adattamenti di dose raccomandati per intervalli di dose terapeutici di enoxaparina sodica Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea due 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea volte al giorno una volta al giorno 1,5 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea una volta al giorno una volta al giorno Per il trattamento dell'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) in pazienti di età <75 anni Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 mg/kg due volte al giorno. mg/kg una volta al giorno. (Massimo 100 mg per ognuna delle prime due (Massimo 100 mg per la sola prima dose dosi per via sottocutanea) sottocutanea) Per il trattamento di STEMI acuto in pazienti anziani di età 75 anni 4

5 0,75 mg/kg per via sottocutanea due volte al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 75 mg per ognuna delle prime due dosi per via sottocutanea) 1 mg/kg per via sottocutanea una volta al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 100 mg per la sola prima dose sottocutanea) Adattamenti della dose per intervalli di dose profilattici per enoxaparina sodica Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno Gli adattamenti di dose raccomandati non si applicano all'indicazione di emodialisi. Compromissione renale moderata e lieve Anche se non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina ml/min) o compromissione renale lieve (clearance della creatinina ml/min), si consiglia un monitoraggio clinico attento durante il trattamento con enoxaparina sodica. Vedere anche paragrafo 4.4, Compromissione renale, e paragrafo 5.2. Compromissione epatica In assenza di studi clinici, si deve usare cautela in pazienti con compromissione epatica. Peso corporeo Non sono raccomandati adattamenti di dose in pazienti obesi o con basso peso corporeo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anestesia spinale e/o epidurale È necessario usare cautela in pazienti che ricevono anestesia spinale e (o) epidurale. Potrebbe essere necessario un aggiustamento di dose (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Iniezione sottocutanea Enoxaparina sodica è somministrata per iniezione sottocutanea per la prevenzione del tromboembolismo venoso, il trattamento della trombosi venosa profonda, il trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non Q e per il trattamento di STEMI acuto. Iniezione endovenosa In caso di STEMI acuto, il trattamento deve essere iniziato con una singola iniezione endovenosa rapida, seguita immediatamente da una iniezione sottocutanea. Iniezione attraverso la linea arteriosa del circuito extracorporeo Per evitare la formazione di coaguli extracorporei durante l'emodialisi, enoxaparina sodica viene somministrata attraverso iniezione nella linea arteriosa della circolazione extracorporea. Inhixa non deve essere somministrato per via intramuscolare. Tecnica di iniezione sottocutanea L'iniezione viene effettuata in maniera migliore con il paziente in posizione supina con un'iniezione sottocutanea profonda. La somministrazione deve essere alternata tra la cintura addominale destra e sinistra antero-laterale o postero-laterale. L'intera lunghezza dell'ago deve essere introdotta verticalmente nello spessore di una plica cutanea realizzata tra il pollice e l'indice. La plica non deve essere rilasciata fino al completamento dell'iniezione. Dopo la somministrazione di enoxaparina sodica il sito di iniezione non deve essere strofinato. 5

6 Se si utilizzano siringhe preriempite da 20 mg e 40 mg, non si deve rimuovere la bolla d'aria dalla siringa prima dell'iniezione, poiché questo può causare una riduzione della dose. 4.3 Controindicazioni - Ipersensibilità al principio attivo, all eparina o ai suoi derivati, comprese altre eparine a basso peso molecolare. - Endocardite batterica acuta, - Malattie della coagulazione gravi, - Emorragie maggiori, - Trombocitopenia in pazienti con test di aggregazione in vitro positivo in presenza di enoxaparina, - Ulcera gastrica e/o duodenale attiva, - Ictus (esclusa apoplessia dopo blocco delle arterie), - Aumento del rischio di emorragie. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Aumento del rischio di emorragie. Le emorragie possono verificarsi ovunque (vedere paragrafo 4.8). Se si verifica un'emorragia, la sua posizione deve essere specificata e deve essere introdotta una terapia appropriata. L'enoxaparina sodica deve essere usata con cautela in situazione di aumentato rischio di emorragia, quali: - disturbi dell'emostasi (disturbi della coagulazione o anomala dissoluzione dei coaguli) - storia di ulcera gastrica e/o duodenale, - ictus ischemico recente, - ipertensione scompensata grave, - retinopatia diabetica, - procedure neurochirurgiche o oftalmologiche completate di recente, - co-somministrazione di medicinali che influiscono sull'emostasi. Trombocitopenia indotta da eparina Nei pazienti con trombocitopenia causata dall'uso di eparina, con o senza trombosi, enoxaparina sodica deve essere usata con estrema cautela. Il rischio di trombocitopenia dovuta all'uso di eparina può persistere per parecchi anni. Quando si sospetta una trombocitopenia dovuta all uso di eparina, i test di aggregazione piastrinica effettuati in vitro hanno valore diagnostico limitato. Qualsiasi decisione sull'uso di enoxaparina sodica in tali casi deve essere presa solo dopo consulto con un esperto in questo campo. Monitoraggio della conta delle piastrine Quando si usano eparine a basso peso molecolare, vi è il rischio di trombocitopenia indotta da eparina con la formazione di anticorpi. La trombocitopenia si verifica generalmentetra il 5 e il 21 giorno in seguito all'inizio del trattamento con enoxaparina sodica. Quindi si raccomanda che la conta delle piastrine sia effettuata prima dell'inizio della terapia con enoxaparina sodica e poi, in seguito, periodicamente durante il trattamento. Se si osserva una diminuzione significativa della conta delle piastrine (dal 30 al 50% del valore iniziale), il trattamento con enoxaparina sodica deve essere interrotto immediatamente e al paziente deve essere cambiata la terapia. Ipercaliemia L'eparina può sopprimere la secrezione surrenale di aldosterone portando a ipercaliemia, in particolare in pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente, quantità di potassio nel plasma aumentata o che assumono diuretici risparmiatori di potassio. Il rischio di ipercaliemia appare maggiore durante trattamenti più lunghi, ma l'ipercaliemia è solitamente reversibile. Il potassio nel plasma deve essere misurato nei pazienti a rischio prima di iniziare la terapia con eparina e, in seguito, monitorato regolarmente soprattutto se il trattamento si prolunga oltre circa 7 giorni. 6

7 Anestesia spinale e/o epidurale La somministrazione di enoxaparina sodica in simultanea con l'effettuazione di anestesia spinale/epidurale può causare un ematoma intramidollare. Questo può portare a una paralisi a lungo termine o permanente. Tali complicazioni si verificano raramente con l'uso di enoxaparina sodica in dosi di 40 mg al giorno o inferiori. Il rischio di ematoma intramidollare aumenta quando vengono somministrate dosi più alte di enoxaparina sodica, quando vengono usati cateteri epidurali permanenti dopo la chirurgia o quando vengono usati contemporaneamente altri medicinali che influiscono sull'emostasi, quali i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (vedere paragrafo 4.5). Il rischio di ematoma intramidollare appare anche maggiore in caso di lesioni post-traumatiche e punture multiple dell'asse cerebrospinale, o in pazienti post chirurgia o con anamnesi di deformità spinali. Per ridurre il rischio potenziale di emorragia nel canale spinale associato all'uso di enoxaparina sodica in concomitanza con anestesia o analgesia somministrata per via subaracnoidea o epidurale, deve essere considerato il profilo farmacocinetico del medicinale (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda di introdurre o rimuovere un catetere alla volta quando l'effetto antitrombotico dell'enoxaparina è basso. Tuttavia, il tempo esatto necessario per raggiungere un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ogni paziente non è noto. Il posizionamento o la rimozione di un catetere deve essere effettuato almeno 12 ore dopo la somministrazione di basse dosi di enoxaparina sodica (20 mg una volta al giorno, 30 mg una volta o due volte al giorno o 40 mg una volta al giorno) e almeno 24 ore dopo la somministrazione di alte dosi di enoxaparina sodica (0,75 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, 1 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno o 1,5 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno). Valori anti-xa sono ancora rilevabili a questi punti temporali. Il ritardo nell'introduzione o nella rimozione di un catetere non assicura che non si verifichi l'ematoma intramidollare. I pazienti che ricevono la dose di 0,75 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno o la dose da 1 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, non devono ricevere la seconda dose di enoxaparina nel regime di due volte al giorno, per permettere un ritardo più lungo prima del posizionamento o della rimozione del catetere. Allo stesso modo, anche se non può essere fatta una raccomandazione specifica riguardo il tempo di somministrazione della dose di enoxaparina successiva alla rimozione del catetere, è bene considerare di ritardare questa dose successiva di almeno 4 ore, in base ad una valutazione rischio-beneficio e considerando sia il rischio di trombosi sia il rischio di emorragia, nel contesto dei fattori di rischio della procedura e del paziente. Per i pazienti con clearance della creatinina <30mL/minuto, sono necessarie considerazioni aggiuntive poiché l'eliminazione dell'enoxaparina è più prolungata. In tali pazienti si dovrebbe considerare il doppio del tempo di rimozione di un catetere, almeno 24 ore per la dose più bassa prescritta di enoxaparina (30 mg una volta al giorno) e almeno 48 ore per la dose più alta (1 mg/kg di peso corporeo/giorno). Se il medico decide di somministrare la terapia anticoagulante nel contesto di anestesia spinale/epidurale o puntura lombare, è necessario prestare attenzione ed effettuare il monitoraggio periodico del paziente per rilevare eventuali segni e sintomi di danni neurologici, come mal di schiena sulla linea mediana, deficit sensoriali e motori (intorpidimento o debolezza degli arti inferiori), disfunzione intestinale e/o della vescica. È necessario dare istruzioni ai pazienti affinché informino il proprio infermiere o il medico immediatamente se si verifica uno dei segni o sintomi di cui sopra. Se si sospettano segni o sintomi di ematoma spinale, devono essere iniziati la diagnosi e il trattamento urgenti, inclusa la decompressione del midollo spinale. Intervento di rivascolarizzazione coronarica percutanea (PCI) Per minimizzare il rischio di sanguinamento conseguente all uso di strumentazione vascolare durante il trattamento dell angina instabile, dell infarto del miocardio non-q e dell'infarto del miocardio acuto con elevazione di ST, bisogna rispettare in maniera precisa gli intervalli raccomandati tra le dosi di enoxaparina sodica. È importante raggiungere l'omeostasi al sito di iniezione dopo PCI. Se si utilizza un dispositivo di chiusura è possibile rimuovere immediatamente l'introduttore. Se si usa un metodo di compressione manuale, l'introduttore deve essere rimosso 6 ore dopo l'ultima iniezione endovenosa/sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve essere continuato, la dose programmata successiva non deve essere somministrata prima di 6-8 ore dopo la rimozione dell'introduttore. Il sito della procedura deve essere esaminato per verificare segni di 7

8 sanguinamento o formazione di ematomi. Protesi valvolari cardiache Non ci sono studi adeguati che valutino le proprietà anticoagulanti di enoxaparina sodica in pazienti con protesi valvolari cardiache e quindi l'uso di enoxaparina non è raccomandato. Dati limitati e fattori di confusione in pazienti con protesi valvolari cardiache trattati con enoxaparina (comprese donne in gravidanza e feti che possono essere ad aumentato rischio di eventi tromboembolici -vedi paragrafo 4.6), sono in contraddizione con l'uso di enoxaparina in pazienti con protesi valvolari cardiache. Emorragia negli anziani Non è stata osservata una tendenza all'aumento dell'emorragia negli anziani agli intervalli di dose profilattici. I pazienti anziani (in particolare i pazienti dagli 80 anni in su) possono essere a rischio aumentato di complicazioni emorragiche all'interno degli intervalli di dose terapeutici. Si consiglia un attento monitoraggio clinico in tale gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale, un aumento all'esposizione all'enoxaparina sodica è associato con un aumentato rischio di sanguinamento. A causa della concentrazione molto più alta di enoxaparina sodica nel siero plasmatico in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si raccomandano aggiustamenti posologici negli intervalli terapeutici e profilattici. Anche se nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min), si deve effettuare un attento monitoraggio clinico di tali pazienti durante il trattamento con enoxaparina sodica (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti con basso peso corporeo Un aumento della concentrazione di enoxaparina sodica dopo l'utilizzo di dosi profilattiche (non modificate in base al peso) è stato osservato in pazienti di sesso femminile di basso peso (<45 kg) e in pazienti di sesso maschile di basso peso (<57 kg); tale aumento può portare ad un più elevato rischio di sanguinamento. Quindi si consiglia un attento monitoraggio clinico in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pazienti obesi I pazienti obesi sono a più alto rischio di tromboembolismo. La sicurezza e l'efficacia di dosi profilattiche nei pazienti obesi (BMI > 30 kg/m 2 ) non sono state pienamente determinate e non c'è consenso per l'aggiustamento della dose. Questi pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione rispetto a segni e sintomi del tromboembolismo. Esami di laboratorio Alle dosi utilizzate per la profilassi del tromboembolismo venoso, l'enoxaparina sodica non influenza il tempo di sanguinamento e i parametri generali della coagulazione del sangue, né influisce sull'aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno alle piastrine. Quando si assume enoxaparina sodica a dosi elevate, può verificarsi prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e del tempo di coagulazione attivato (ACT). APTT e ACT prolungati non sono correlati con una crescente attività antitrombotica di enoxaparina sodica. Pertanto, le misurazioni di APTT e ACT sono inadatte e inaffidabili per il monitoraggio dell'attività dell'enoxaparina sodica. La valutazione del rischio e il monitoraggio clinico sono i migliori indicatori del potenziale rischio di sanguinamento. In generale, non è necessario monitorare regolarmente l'attività anti-xa. Tuttavia, il monitoraggio delle attività anti-xa dovrebbe essere considerato nei pazienti trattati con eparina a basso peso molecolare con un aumentato rischio di sanguinamento (ad esempio, i pazienti con compromissione renale, anziani o con peso corporeo estremo) o emorragia attiva. 8

9 Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente 'senza sodio', 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Si raccomanda di interrompere l'assunzione degli agenti che influenzano l'emostasi prima della terapia con enoxaparina a meno che il loro uso sia essenziale, tra questi agenti ad esempio: salicilati sistemici, ASA, FANS, inclusi ketorolac, destrano, e clopidogrel, glucocorticoidi sistemici, trombolitici e anticoagulanti, e altri agenti antipiastrinici, inclusi gli antagonisti della glicoproteina IIb / IIIa. Se l'associazione non può essere evitata, l'enoxaparina deve essere usata con un attento monitoraggio clinico e di laboratorio della coagulazione del sangue. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare fetotossicità o teratogenicità. Nella femmina di ratto gravida, il trasferimento al feto attraverso la placenta materna di enoxaparina sodica marcata con 35 S è minimo. Nella donna non vi è evidenza che l'enoxaparina attraversi la barriera placentare durante il secondo trimestre di gravidanza. Non vi sono informazioni disponibili sul primo e terzo trimestre. Poiché non vi sono studi adeguatamente validi e ben controllati su donne in gravidanza e poiché gli studi su animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo medicinale deve essere usato in gravidanza solo se il medico ne ha verificato l effettiva necessità. L'uso di enoxaparina per la tromboprofilassi in donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico (effettuato in Africa) su donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche che ricevevano due volte al giorno enoxaparina 1 mg/kg di peso corporeo, per ridurre il rischio di tromboembolismo, 2 su 8 hanno sviluppato coaguli con conseguente blocco della valvola. Ciò ha portato alla morte materna e fetale. Ci sono state segnalazioni isolate post-commercializzazione di trombosi della valvola in donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche, mentre assumevano enoxaparina per la tromboprofilassi. Le donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche possono essere a maggior rischio di tromboembolismo. Pertanto, enoxaparina sodica non è raccomandata per l'uso in donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache (vedere paragrafo 4.4). Allattamento In femmine di ratto che allattano, la concentrazione nel latte di enoxaparina sodica marcata con 35 S o dei suoi metaboliti marcati è molto bassa. Non è noto se l enoxaparina venga escreta immodificata nel latte materno. L assorbimento orale di enoxaparina è improbabile. Tuttavia, come precauzione, alle madri che allattano e ricevono enoxaparina sodica deve essere consigliato di non allattare. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Enoxaparina non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Emorragie Negli studi clinici, le emorragie erano la reazione più comunemente riportata. Queste includevano emorragie maggiori, riportate al massimo nel 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici 1 ). Alcuni di questi casi sono risultati fatali. Come con altri anticoagulanti, si possono verificare emorragie durante la 9

10 terapia con enoxaparina in presenza di fattori di rischio associati quali: lesioni organiche con diatesi emorragica, procedure invasive oppure in seguito all uso concomitante di medicinali che interferiscono con l emostasi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Tabella delle reazioni avverse Enoxaparina è stata valutata su pazienti trattati con enoxaparina in studi clinici. I test includevano1.776 pazienti a rischio di tromboembolismo che assumevano enoxaparina nella prevenzione del tromboembolismo venoso dopo chirurgia ortopedica o addominale, pazienti costretti a letto a causa di malattia acuta, ai quali veniva somministrata enoxaparina nella prevenzione del tromboembolismo venoso, 559 pazienti ai quali veniva somministrata enoxaparina per il trattamento della TVP, complicata o non complicata da embolia polmonare, pazienti trattati con enoxaparina per il trattamento di angina instabile e infarto miocardico non-q e pazienti che ricevevano enoxaparina per il trattamento dell'infarto miocardico con elevazione acuta del tratto ST. Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e segnalate nell esperienza post-commercializzazione sono riportate di seguito. Le frequenze sono definite come segue: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1000, < 1/100), raro ( 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse post-commercializzazione derivano da segnalazioni spontanee e quindi la loro frequenza è "sconosciuta" (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazio ne per sistemi e organi secondo MedDRA Patologie vascolari Tutte le indicazioni Frequenza non nota: Casi di ematoma spinale (o ematoma neurassiale) sono stati segnalati con l'uso di enoxaparina sodica in concomitanza adanestesia spinale/epidural e o puntura spinale e cateteri post operatori a lunga permanenza. Tali reazioni hanno portato a diversi gradi di lesioni neurologiche, Profilassi in pazienti di pertinenza chirurgica Molto comune: Emorragia * Raro: Emorragia retroperito neale Profilassi in pazienti di pertinenza medica Comune: Emorragia * Trattame nto in pazienti con TVP con o senza EP Molto comune: Emorragia * Non comune: Emorragia intracranic a, Emorragia retroperito neale Trattame nto in pazienti con angina instabile e infarto del miocardio non-q Comune: Emorragia * Raro: Emorragia retroperito neale Trattame nto in pazienti con STEMI acuto Comune: Emorragia * Non comune: Emorragia intracranic a, Emorragia retroperito neale 10

11 Patologie del sistema emolinfopoi etico tra cui paralisi a lungo termine o permanente (vedere paragrafo 4.4) Frequenza non nota: Anemia emorragica; casi di trombocitopeni a immunoallergica con trombosi; in alcuni di essi la trombosi era complicata da infarto dell'organo o ischemia dell'arto (vedere paragrafo 4.4); eosinofilia Molto comune: Trombocit osi ** Comune: Trombocit openia Non comune: Trombocito penia Molto comune: Trombocit osi ** Comune: Trombocit openia Non comune: Trombocit openia Comune: Trombocit osi ** Trombocit openia Molto raro: Trombocit openia immunoallergica Disturbi del sistema immunitari o Comune: Reazione allergica Raro: Reazione anafilattica/anaf ilattoide Patologie del sistema nervoso Patologie epatobiliari Frequenza non nota: Reazione anafilattica/anaf ilattoide incluso shock Frequenza non nota: Cefalea Molto comune: Aumento degli enzimi epatici (principalmente le transaminasi** *) Frequenza non nota: Lesione epatocellulare; lesione colestatica epatica Patologie della cute e Comune: Orticaria, 11

12 del tessuto sottocutane o Patologie del sistema muscolosche letrico e del tessuto connettivo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione prurito, eritema Non comuni: Dermatite bollosa Frequenza non nota: - Vasculite cutanea, necrosi della pelle che si verifica di solito al sito di iniezione (questi fenomeni sono di solito preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Il trattamento con enoxaparina sodica deve essere interrotto. - Noduli al sito di iniezione (noduli infiammatori, che non sono inclusioni cistiche di enoxaparina). Questi si risolvono entro pochi giorni e non richiedono l interruzione del trattamento. - Alopecia Frequenza non nota: Osteoporosi in seguito a terapia a lungo termine (più lunga di 3 mesi) Comune: Ematoma del sito di iniezione, dolore al sito di iniezione, altra reazione al sito 12

13 di iniezione Non comune: Irritazione locale; necrosi della pelle al sito di iniezione Esami Raro: diagnostici Ipercaliemia *: come ematoma, ecchimosi in localizzazioni diverse dal sito di iniezione, ematoma della ferita, ematuria, epistassi ed emorragia gastrointestinale. **: conta piastrinica aumentata > 400 x 10 9 /l ***: valori di transaminasi > 3 volte il limite superiore di normalità : come edema nel sito di iniezione, emorragia, ipersensibilità, infiammazione, massa, dolore o reazione (NOS) al sito di iniezione. 1 Nei pazienti di pertinenza chirurgica, le complicazioni emorragiche erano considerate maggiori: (1) se l'emorragia ha causato un evento clinico significativo, o (2) se accompagnate da una diminuzione di emoglobina 2 g/dl o da trasfusioni di 2 o più unità di componenti sanguigni. Le emorragie retroperitoneali e intracraniche erano sempre considerate maggiori. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V. 4.9 Sovradosaggio Segni e sintomi Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina sodica dopo somministrazione endovenosa, extracorporea o sottocutanea può determinare complicazioni emorragiche. L'enoxaparina somministrata per via orale è scarsamente assorbita e anche dosi abbondanti non dovrebbero causare conseguenze gravi. Questo può essere controllato con esami del plasma dell'attività di anti-xa e anti- IIa. Trattamento Gli effetti anticoagulanti possono essere in gran parte neutralizzati mediante iniezione endovenosa lenta di protamina solfato o protamina cloridrato. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina iniettata; 1 mg di protamina solfato neutralizza l'attività anticoagulante di 1 mg di enoxaparina sodica, se l enoxaparina sodica è stata somministrata nelle precedenti 8 ore. Se l enoxaparina sodica è stata somministrata più di 8 ore prima della somministrazione di protamina, o se è stato stabilito che è necessaria una seconda dose di protamina, si può utilizzare un infusione di 0,5 mg di protamina per 1 mg di enoxaparina sodica. Dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica può non essere necessaria la somministrazione di protamina. Tuttavia, anche dosaggi elevati di protamina non neutralizzano completamente l'attività anti-xa di enoxaparina sodica (massimo: 60%). 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici Eparinici. Codice ATC: B01A B05 13

14 Meccanismo d azione L enoxaparina è una eparina a basso peso molecolare con un peso molecolare medio di circa daltons. L'enoxaparina purificata in vitro possiede una elevata attività anti fattore Xa (anti-xa) (circa 100 UI/mg) e una bassa attività di anti fattore IIa (anti-iia) o antitrombina (circa 28 UI/mg). L'attività antitrombotica è mediata dall'antitrombina III (ATIII), avendo come risultato un effetto antitrombotico nell'uomo. Oltre alle proprietà anti-xa e anti-iia, ulteriori proprietà anticoagulanti e antiinfiammatorie sono state identificate in studi su volontari sani e pazienti, così come in modelli preclinici. Queste includono l'inibizione ATII-dipendente di altri fattori della coagulazione, come il fattore VIIa, l'induzione della via del fattore tissutale (TFPI) endogeno, così come una riduzione del rilascio di fattore di von Willebrand (vwf) dall'endotelio vascolare nella circolazione sanguigna. Questi fattori sono noti per il loro contributo all'effetto antitrombotico complessivo dell'enoxaparina. Efficacia clinica Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto del miocardio non-q In un ampiostudio multicentrico in doppio cieco, sono stati esaminati pazienti ricoverati in fase acuta di angina instabile o di infarto miocardico non-q. Pazienti selezionati in modo casuale hanno ricevuto ASA per via orale a una dose da 100 a 325 mg una volta al giorno in combinazione con infusione endovenosa di eparina non frazionata a una dose modificata singolarmente all'aptt o in combinazione con enoxaparina, somministrata per via sottocutanea ad una dose di1 mg/kg ogni 12 ore. I pazienti sono stati trattati in ospedale fino a stabilizzazione delle condizioni cliniche, alla rivascolarizzazione o alla dimissione dall ospedale. Il tempo di ospedalizzazione andava da 2 a 8 giorni. I dati clinici sono stati raccolti per 30 giorni di trattamento. L enoxaparina in confronto all eparina non frazionata ha diminuito significativamente il tasso di ricorrenza di malattia coronarica cardiaca, infarto miocardico e morte. La riduzione del 16,2% al 14 giorno di trattamento del rischio delle complicanze citate si è mantenuta fino al 30 o giorno di trattamento. Inoltre, in un minor numero di pazienti nel gruppo che ha ricevuto enoxaparina è stato necessario effettuare la rivascolarizzazione con angioplastica coronarica percutanea transluminale (PTCA) o con bypass aorto-coronarico (CABG) (riduzione del rischio relativo di malattia cardiaca coronarica ricorrente, infarto miocardico o morte del 15,8% al 30 giorno di trattamento). Trattamento dell infarto acuto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST. In un ampiostudio multicentrico, pazienti con infarto acuto del miocardio con sopraslivellamento del segmento ST eleggibili alla terapia fibrinolitica, sono stati randomizzati a un gruppo che riceveva enoxaparina 30 mg per somministrazione endovenosa in singolo bolo e, in aggiunta, immediatamente dopo l'iniezione endovenosa, 1 mg/kg di peso corporeo per iniezione sottocutanea, seguita da 1 mg/kg di peso corporeo ogni 12 ore per iniezione sottocutanea; o a un gruppo che riceveva per via endovenosa eparina in dose aggiustata in base all'aptt individuale per 48 ore. Tutti i pazienti sono inoltre stati trattati con ASA per almeno 30 giorni. Il dosaggio di enoxaparina sodica è stato aggiustato nei pazienti con grave compromissione renale e nei pazienti anziani ( 75 anni). Le iniezioni di enoxaparina sono state effettuatefino alla dimissione dall ospedale o per un massimo di 8 giorni (a seconda di quale dei due eventi si sia verificato prima) pazienti sono stati sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea con somministrazione di anticoagulante seguendo le regole per la somministrazione in cieco del medicinale. Nel caso del gruppo di pazienti trattati con enoxaparina, l'intervento coronarico percutaneo è stato eseguito senza interruzione di enoxaparina (senza cambiare il prodotto) somministrata secondo lo schema stabilito negli studi precedenti, cioè: - senza alcun dosaggio aggiuntivo se l ultima dose sottocutanea era stata somministrata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, - con un bolo endovenoso di 0,3 mg/kg di peso corporeo di enoxaparina se l ultima dose sottocutanea era stata somministrata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino. 14

15 Mettendo a confronto l'efficacia di enoxaparina ed eparina non frazionata, il tasso di endpoint primario di efficacia, compresa la morte o nuovo infarto miocardico nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione, è stato 9,9% nel gruppo enoxaparina, rispetto al 12,0% nel gruppo eparina non frazionata, il che significa una riduzione del 17% del rischio relativo (p <0,001). I benefici terapeutici di enoxaparina, visti come una migliore efficacia delle prestazioni, sono apparsi dopo 48 ore. Si è verificata la riduzione del rischio relativo di recidiva di infarto miocardico del 35% rispetto al trattamento con eparina non frazionata (p <0,001). L'effetto benefico di enoxaparina sull endpoint primario di efficacia è stata una costante in tutti i sottogruppi chiave distinti sulla base di età, sesso, localizzazione dell'infarto del miocardio, diabete, una storia di precedente infarto miocardico, tipo di fibrinolitico somministrato e tempo all'inizio del trattamento con l'imp. I benefici del trattamento con enoxaparina, evidenti per una serie di risultati di efficacia, sono emersi a 48 ore, momento in cui c'è stata una riduzione del 35% del rischio relativo di nuovo infarto, rispetto all eparina non frazionata (p <0,0001 ). L'effetto benefico di enoxaparina sull'endpoint primario è stato coerente in tutti i sottogruppi chiave, inclusi età, sesso, localizzazione dell'infarto, storia di diabete, storia di precedente infarto miocardico, fibrinolitico somministrato e tempo al trattamento con il medicinale in studio. Si è verificato un significativo beneficio terapeutico dall'uso di enoxaparina rispetto a UFH in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea entro 30 giorni dopo il campionamento casuale (riduzione del rischio del 23%) o a un trattamento conservativo (riduzione del rischio relativo del 15%, p = 0,27 per l'interazione). Il tasso dell'endpoint composito di morte, nuovo infarto o emorragia intracranica (una misura del beneficio clinico netto) a 30 giorni era significativamente più basso (p <0,0001) nel gruppo enoxaparina (10,1%) rispetto al gruppo eparina (12,2%), il che rappresenta una riduzione del rischio relativo del 17% in favore del trattamento con enoxaparina sodica. L'effetto benefico di enoxaparina sull'endpoint primario osservato durante i primi 30 giorni si è mantenuto nel corso di un periodo di osservazione di 12 mesi. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Caratteristiche generali I parametri farmacocinetici dell enoxaparina sono stati studiati sulla base dei livelli plasmatici di attività anti-xa e attività anti-iib alle dosi raccomandate dopo somministrazione sottocutanea singola e ripetuta, e dopo singola somministrazione endovenosa. La determinazione quantitativa dell attività farmacocinetica anti-xa e anti-iia è stata validata mediante un metodo amidolitico con substrati specifici ed uno standard calibrato di enoxaparina rispetto allo standard internazionale (NIBSC) per le eparine a basso peso molecolare (LMWH). Biodisponibilità e assorbimento La biodisponibilità assoluta di enoxaparina dopo iniezione sottocutanea, basata sull attività anti-xa, è circa il 100%. Il volume di medicinale iniettato e la dose di concentrazione nell intervallo mg/ml non hanno influenzato i parametri farmacocinetici della somministrazione del medicinale a volontari sani. L attività anti-xa plasmatica massima si osserva mediamente dopo 3-5 ore dalla somministrazione sottocutanea. Valori di circa 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/mL di anti-xa sono stati riportatiin volontari sani, dopo somministrazione sottocutanea singola di rispettivamente 20 mg, 40 mg, 1,0 mg/kg e 1,5 mg/kg. 15

16 La somministrazione di un bolo endovenoso di 30 mg seguito immediatamente da 1 mg/kg per iniezione sottocutanea ogni 12 ore forniva un picco iniziale di livelli di anti-fattore Xa di 1,16 UI/mL (n=16) e esposizione media corrispondente a 88% dei valori dello steady state. Lo steady-state è stato raggiunto nel secondo giorno di trattamento. La farmacocinetica di enoxaparina negli intervalli di dosi raccomandate è lineare. La variabilità intrapaziente ed interpaziente è bassa. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di dosi di 40 mg una volta al giorno e di 1,5 mg/kg una volta al giorno in volontari sani si raggiunge lo steady state al giorno 2 con un rapporto medio di esposizione di circa il 15% superiore rispetto a quello evidenziato dopo la somministrazione di una singola dose. I livelli di attività di enoxaparina allo steady state sono ben previsti dalla farmacocinetica di una singola dose. Dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di dosi di 1 mg/kg due volte al giorno, lo steady state è stato raggiunto dopo 3 o 4 giorni con un esposizione media del 65% superiore rispetto alla somministrazione di una dose singola e con livelli medi di picco e di minimo di circa 1,2 e 0,52 UI/ml rispettivamente. In base alla farmacocinetica dell'enoxaparina sodica, tale differenza nello steady-state è prevista ed è all interno dell intervallo terapeutico. L'attività plasmatica anti-iia dopo somministrazione sottocutanea è inferiore di circa dieci volte all'attività anti-xa. L attività plasmatica anti-iia massima si osserva approssimativamente dopo 3-4 ore dalla somministrazione sottocutanea e raggiunge 0,13 UI/ml e 0,19 UI/mL dopo somministrazioni ripetute di dosi rispettivamente di 1 mg/kg due volte al giorno e 1,5 mg/kg una volta al giorno. Distribuzione Il volume di distribuzione dell attività anti-xa dell enoxaparina è di circa 5 litri ed è simile al volume ematico. Biotrasformazione L'enoxaparina viene metabolizzata principalmente nel fegato dove si scompone, in seguito alla scissione del legame disolfuro (desolfatazione e depolimerizzazione), in molecole di peso molecolare inferiore e attività biologica significativamente ridotta.. Eliminazione L enoxaparina sodica è un principio attivo con una clearance bassa, con una clearance plasmatica media anti-xa di 0,74 L/h dopo un'infusione endovenosa di 1,5 mg/kg della durata di 6 ore. L'eliminazione appare monofasica con emivita di circa 4 ore dopo una singola dose sottocutanea fino a circa 7 ore dopo somministrazione ripetuta. La clearance renale dei frammenti attivi rappresenta circa il 10% della dose somministrata, e l escrezione renale totale dei frammenti attivi e non attivi, il 40% della dose. Caratteristiche di diversi gruppi di pazienti Anziani Sulla base dei risultati ottenuti dall analisi della farmacocinetica di popolazione, il profilo cinetico dell enoxaparina sodica non è diverso nei soggetti anziani rispetto ai soggetti giovani quando la funzionalità renale è normale. Tuttavia, poiché, come noto, la funzionalità renale tende a diminuire con l età, i pazienti anziani potrebbero mostrare una ridotta eliminazione di enoxaparina sodica. (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Compromissione renale È stata osservata una relazione lineare allo steady state tra la clearance plasmatica anti-xa e la clearance della creatinina, che mostra una diminuzione della clearance dell enoxaparina sodica in pazienti con ridotta funzionalità renale. L esposizione anti-xa allo steady state, rappresentata dall AUC, è aumentata marginalmente dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di dosi di 40 mg/giorno in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina ml/min) o 16

17 moderata (clearance della creatinina ml/min). In pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), l AUC allo steady-state è significativamente aumentata di una media del 65% dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di 40 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.2). Peso Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di 1,5 mg/kg una volta al giorno, l AUC media dell attività anti-xa è marginalmente più alta allo steady state in volontari obesi sani (BMI kg/m 2 ) rispetto ai soggetti di controllo non obesi, mentre l A max non è aumentata. Nei soggetti obesi trattati per via sottocutanea è presente una minore clearance correlata al peso corporeo. Quando viene somministrata una dose non adattata al peso, si è trovato che dopo una dose sottocutanea singola di 40 mg, l esposizione anti-xa è superiore del 50% nelle donne con basso peso corporeo (<45 kg) e del 27% in uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) rispetto a soggetti con peso corporeo normale (vedere paragrafo 4.4). Emodialisi Uno studio su questo gruppo di pazienti ha mostrato che il tasso di eliminazione dell'enoxaparina è simile ai valori corrispondenti nel gruppo di controllo, ma l'area sotto la curva (AUC) è risultata due volte più alta dopo somministrazione di una singola dose di 0,25 o 0,50 mg/kg per via endovenosa. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non sono stati eseguiti studi a lungo termine su animali per valutare il potenziale cancerogeno dell enoxaparina. L enoxaparina non si è dimostrata mutagena nei test in vitro, compresi test di Ames, test di mutazione nelle cellule di linfoma del topo, e test di aberrazione cromosomiale nei linfociti umani, e nello studio in vivo di aberrazione cromosomiale nel midollo osseo del ratto. L enoxaparina si è dimostrata priva di effetti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva di ratti maschi e femmine a dosi per via sottocutanea fino a 20 mg/kg/giorno. Sono stati condotti studi di teratogenesi in femmine gravide di ratti e conigli con dosi di enoxaparina per via sottocutanea fino a 30 mg/kg/giorno. Non vi è stata evidenza di effetti teratogeni né di fetotossicità dovuti all enoxaparina. Al di là dell effetto anticoagulante dell enoxaparina, non vi è stata evidenza di eventi avversi in studi di tossicità sottocutanea nel ratto e nel cane alla dose di 15 mg/kg/giorno per 13 settimane, né in studi di tossicità sottocutanea ed endovenosa alla dose di 10 mg/kg/giorno per 26 settimane sia nel ratto che nella scimmia. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Iniezione sottocutanea Inhixa non deve essere miscelato con qualsiasi altra iniezione o infusione. Iniezione endovenosa (in bolo) solo per l indicazione trattamento di STEMI acuto: Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo

18 6.3 Periodo di validità Siringa preriempita 3 anni Medicinale diluito con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione o glucosio 5% 8 ore 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 25 C. Non congelare. 6.5 Natura e contenuto del contenitore 0,2 ml di soluzione in una siringa di vetro neutro di tipo I, chiaro e incolore con ago fisso e copertura dell'ago chiusa con un tappo di gomma clorobutilica e uno stantuffo blu di polipropilene. Inoltre, le siringhe possono essere dotate di un dispositivo di protezione. Confezioni da: - 1 siringa preriempita - 2 e 10 siringhe preriempite con o senza dispositivo di protezione È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione La siringa preriempita è pronta per l'uso immediato (vedere paragrafo 4.2). Iniezione endovenosa (in bolo) solo per l indicazione trattamento di STEMI acuto: Inhixa può essere somministrato in sicurezza con cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione per iniezione o 5% glucosio in acqua. La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso. Non deve essere usata se vi è una variazione nell'aspetto della soluzione. Le siringhe preriempite Inhixa sono solo monouso; smaltire qualsiasi medicinale non usato. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Ogni siringa usata deve essere smaltita in contenitori speciali presso farmacie o ospedali, non insieme ai rifiuti domestici. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Svezia 8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/16/1132/001 EU/1/16/1132/002 EU/1/16/1132/011 EU/1/16/1132/012 EU/1/16/1132/021 18

19 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 15/09/ DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: 19

20 Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse. 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Inhixa UI (40 mg) in 0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni siringa preriempita da 0,4 ml contiene UI (40 mg) di enoxaparina sodica. Ogni ml contiene 100 mg di enoxaparina sodica. Prodotta da mucosa intestinale suina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione per iniezione in siringa preriempita. Soluzione limpida, da incolore a color giallo pallido. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Inhixa è indicato negli adulti per: - Profilassi del tromboembolismo venoso, in particolare in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica, generale o oncologica. - Profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti costretti a letto a causa di malattie acute inclusa insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria acuta, infezioni gravi, nonché esacerbazioni di malattie reumatiche che causano immobilizzazione del paziente (si applica al dosaggio di 40 mg/0,4 ml). - Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) complicata o meno da embolia polmonare. - Trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non-q, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA). - Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI), inclusi pazienti che saranno trattati in maniera conservativa o che in seguito saranno sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea (si applica al dosaggio da 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml e 100 mg/1 ml). - Prevenzione della formazione di coaguli nella circolazione extracorporea in corso di emodialisi. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia 20

21 Adulti Profilassi del tromboembolismo venoso, in particolare in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica, generale o oncologica Nei pazienti con rischio moderato di tromboembolismo venoso (per es. dopo chirurgia addominale), la dose raccomandata è di 20 mg di enoxaparina sodica per via sottocutanea una volta al giorno. Di solito il trattamento con enoxaparina sodica è prescritto per un periodo che va da 7 a 10 giorni. In alcuni pazienti, questo periodo di trattamento può essere prolungato. In caso di aumentato rischio di trombosi ed embolismo venoso, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata fino a quando il paziente riprende a deambulare. Nei pazienti sottoposti a chirurgia generale, la dose iniziale deve essere somministrata 2 ore prima dell'operazione. Nei pazienti con un rischio più alto di tromboembolismo venoso (per es., prima della chirurgia ortopedica), la dose raccomandata è di 40 mg di enoxaparina sodica per via sottocutanea una volta al giorno, con la dose iniziale somministrata circa 12 ore prima della chirurgia. Profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti immobilizzati a causa di malattie acute inclusa insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria acuta, infezioni gravi, nonché esacerbazioni di malattie reumatiche che causano immobilizzazione del paziente (si applica al dosaggio di 40 mg/0,4 ml). La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 40 mg sottocute una volta al giorno. Il trattamento con enoxaparina sodica è prescritto per un minimo di 6 giorni e continuato fino al ritorno all'ambulazione completa, per un massimo di 14 giorni. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) complicata o meno da embolia polmonare L'enoxaparina sodica può essere somministrata per via sottocutanea, a una dose di 1,5 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno, o a una dose di 1 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno. La dose raccomandata in pazienti con complicazioni tromboemboliche è di 1 mg/kg di peso corporeo somministrata per via sottocutanea due volte al giorno. Il trattamento è di solito prescritto per 5 giorni. La terapia con anticoagulante orale deve essere iniziata quando appropriato e il trattamento con enoxaparina sodica deve essere continuato fino al raggiungimento dell'efficacia antitrombotica. Trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non-q, in associazione con somministrazione di ASA orale La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea ogni 12 ore somministrata in concomitanza con ASA per via orale a una dose compresa tra 100 e 325 mg una volta al giorno. In tali pazienti, l'enoxaparina sodica deve essere prescritta per almeno 2 giorni e il trattamento deve essere continuato fino al raggiungimento dell'obiettivo. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni. Trattamento di STEMI acuto, inclusi i pazienti trattati in modo conservativo o oggetto di successiva angioplastica coronarica transluminale percutanea (si applica al dosaggio di 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml, 100 mg/1 ml) La dose raccomandata di enoxaparina sodica è una singola iniezione endovenosa di 30 mg e in aggiunta, immediatamente dopo l'iniezione endovenosa, una dose sottocutanea da 1 mg/kg, seguita da 1 mg/kg somministrata per via sottocutanea ogni 12 ore (massimo 100 mg solo per ciascuna delle prime due dosi, seguiti da 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea). Per il dosaggio nei pazienti di età 75 anni, vedere paragrafo 4.2, Anziani. Quando somministrato in combinazione con un trombolitico (fibrina specifico o fibrina non-specifico) enoxaparina sodica deve essere somministrata tra 15 minuti prima e 30 minuti dopo l'inizio della terapia fibrinolitica. Tutti i pazienti devono ricevere ASA immediatamente dopo la diagnosi di STEMI acuto finché ci saranno controindicazioni (il medicinale viene somministrato a una dose da 75 mg a 325 mg una volta al giorno). Il trattamento con enoxaparina sodica può essere prescritto per 8 giorni o continuato fino alla 21

22 dimissione dall ospedale, a seconda di quale dei due eventi si verifica per primo. Per i pazienti gestiti con intervento coronarico percutaneo (PCI): se l'ultima somministrazione sottocutanea di enoxaparina sodica è stata effettuata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non è necessaria alcuna ulteriore somministrazione. Se l'ultima somministrazione sottocutanea è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo endovenoso di 0,3 mg/kg di peso corporeo di enoxaparina sodica. Prevenzione della formazioni di trombi extracorporei durante l'emodialisi La dose raccomandata di enoxaparina sodica, equivalente a 1 mg/kg di peso corporeo introdotta nella linea arteriosa all'inizio di una sessione di dialisi è di solito sufficiente per una sessione di 4 ore. Se si riscontrano anelli di fibrina, come ad es. dopo una sessione più lunga del normale, può essere somministrata una dose ulteriore da 0,5 a 1 mg/kg di peso corporeo. Per pazienti ad alto rischio di emorragia, la dose deve essere ridotta a 0,5 mg/kg di peso corporeo per doppio accesso vascolare o a 0,75 mg/kg per singolo accesso vascolare. Popolazioni speciali Anziani Per il trattamento di STEMI acuto in pazienti anziani di età 75 anni non si deve usare un bolo endovenoso iniziale. Iniziare il dosaggio con 0,75 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea ogni 12 ore (massimo 75 mg per le sole prime due dosi) e seguire un dosaggio di 0,75 mg/kg per le dosi rimanenti. Per altre indicazioni non è necessaria una riduzione della dose nei pazienti anziani, tranne nei pazienti con compromissione renale (vedere anche paragrafo 4.2, Compromissione renale; paragrafo 4.4, Emorragia negli anziani; Compromissione renale e paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di enoxaparina sodica nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Compromissione renale Compromissione renale grave È necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), secondo le tabelle di seguito, poiché l'esposizione all'enoxaparina sodica è aumentata in maniera significativa in tale popolazione di pazienti: Adattamenti di dose raccomandati per intervalli di dose terapeutici di enoxaparina sodica Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea due 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea volte al giorno una volta al giorno 1,5 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea una volta al giorno una volta al giorno Per il trattamento dell'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) in pazienti di età <75 anni Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 mg/kg due volte al giorno. mg/kg una volta al giorno. (Massimo 100 mg per ognuna delle prime due (Massimo 100 mg per la sola prima dose dosi per via sottocutanea) sottocutanea) Per il trattamento di STEMI acuto in pazienti anziani di età 75 anni 22

23 0,75 mg/kg per via sottocutanea due volte al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 75 mg per ognuna delle prime due dosi per via sottocutanea) 1 mg/kg per via sottocutanea una volta al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 100 mg per la sola prima dose sottocutanea) Adattamenti della dose per intervalli di dose profilattici per enoxaparina sodica Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno Gli adattamenti di dose raccomandati non si applicano all'indicazione di emodialisi. Compromissione renale moderata e lieve Anche se non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina ml/min) o compromissione renale lieve (clearance della creatinina ml/min), si consiglia un monitoraggio clinico attento durante il trattamento con enoxaparina sodica. Vedere anche paragrafo 4.4, Compromissione renale, e paragrafo 5.2. Compromissione epatica In assenza di studi clinici, si deve usare cautela in pazienti con compromissione epatica. Peso corporeo Non sono raccomandati adattamenti di dose in pazienti obesi o con basso peso corporeo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anestesia spinale e/o epidurale È necessario usare cautela in pazienti che ricevono anestesia spinale e (o) epidurale. Potrebbero essere necessario un aggiustamento di dose (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Iniezione sottocutanea Enoxaparina sodica è somministrata per iniezione sottocutanea per la prevenzione del tromboembolismo venoso, il trattamento della trombosi venosa profonda, il trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non Q e per il trattamento di STEMI acuto. Iniezione endovenosa In caso di STEMI acuto, il trattamento deve essere iniziato con una singola iniezione endovenosa rapida, seguita immediatamente da una iniezione sottocutanea. Iniezione attraverso la linea arteriosa del circuito extracorporeo Per evitare la formazione di coaguli extracorporei durante l'emodialisi, enoxaparina sodica viene somministrata attraverso iniezione nella linea arteriosa della circolazione extracorporea. Inhixa non deve essere somministrato per via intramuscolare. Tecnica di iniezione sottocutanea L'iniezione viene effettuata in maniera migliore con il paziente in posizione supina mediante un'iniezione sottocutanea profonda. La somministrazione deve essere alternata tra la cintura addominale destra e sinistra antero-laterale o postero-laterale. L'intera lunghezza dell'ago deve essere introdotta verticalmente nello spessore di una plica cutanea realizzata tra il pollice e l'indice. La plica non deve essere rilasciata fino al completamento dell'iniezione. Dopo la somministrazione di enoxaparina sodica il sito di iniezione non deve essere strofinato. 23

24 Se si utilizzano siringhe preriempite da 20 mg e 40 mg, non si deve rimuovere la bolla d'aria dalla siringa prima dell'iniezione, poiché questo può causare una riduzione della dose. 4.3 Controindicazioni - Ipersensibilità al principio attivo, all eparina o ai suoi derivati, comprese altre eparine a basso peso molecolare. - Endocardite batterica acuta, - Malattie della coagulazione gravi, - Emorragie maggiori, - Trombocitopenia in pazienti con test di aggregazione in vitro positivo in presenza di enoxaparina, - Ulcera gastrica e/o duodenale attiva, - Ictus (esclusa apoplessia dopo blocco delle arterie), - Aumento del rischio di emorragie. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Aumento del rischio di emorragie. Le emorragie possono verificarsi ovunque (vedere paragrafo 4.8). Se si verifica un'emorragia, la sua posizione deve essere specificata e deve essere introdotta una terapia appropriata. L'enoxaparina sodica deve essere usata con cautela in situazione di aumentato rischio di emorragia, quali: - disturbi dell'emostasi (disturbi della coagulazione o anomala dissoluzione dei coaguli) - storia di ulcera gastrica e/o duodenale, - ictus ischemico recente, - ipertensione scompensata grave, - retinopatia diabetica, - procedure neurochirurgiche o oftalmologiche completate di recente, - co-somministrazione di medicinali che influiscono sull'emostasi. Trombocitopenia indotta da eparina Nei pazienti con trombocitopenia causata dall'uso di eparina, con o senza trombosi, enoxaparina sodica deve essere usata con estrema cautela. Il rischio di trombocitopenia dovuta all'uso di eparina può persistere per parecchi anni. Quando si sospetta una trombocitopenia dovuta all'uso di eparina, i test di aggregazione piastrinica effettuati in vitro hanno valore diagnostico limitato. Qualsiasi decisione sull'uso di enoxaparina sodica in tali casi deve essere presa solo dopo consulto con un esperto in questo campo. Monitoraggio della conta delle piastrine Quando si usano eparine a basso peso molecolare, vi è il rischio di trombocitopenia indotta da eparina con la formazione di anticorpi. La trombocitopenia si verifica generalmente tra il 5 e il 21 giorno in seguito all'inizio del trattamento con enoxaparina sodica. Quindi si raccomanda che la conta delle piastrine sia effettuata prima dell'inizio della terapia con enoxaparina sodica e poi, in seguito, periodicamente durante il trattamento. Se si osserva una diminuzione significativa della conta delle piastrine (dal 30 al 50% del valore iniziale), il trattamento con enoxaparina sodica deve essere interrotto immediatamente e al paziente deve essere cambiata la terapia. Ipercaliemia L'eparina può sopprimere la secrezione surrenale di aldosterone portando a ipercaliemia, in particolare in pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente, quantità di potassio nel plasma aumentata o che assumono diuretici risparmiatori di potassio. Il rischio di ipercaliemia appare maggiore durante trattamenti più lunghi, ma l'ipercaliemia è solitamente reversibile. Il potassio nel plasma deve essere misurato nei pazienti a rischio prima di iniziare la terapia con eparina e, in seguito, monitorato regolarmente soprattutto se il trattamento si prolunga oltre circa 7 giorni. 24

25 Anestesia spinale e/o epidurale La somministrazione di enoxaparina sodica in simultanea con l'effettuazione di anestesia spinale/epidurale può causare un ematoma intramidollare. Questo può portare a una paralisi a lungo termine o permanente. Tali complicazioni si verificano raramente con l'uso di enoxaparina sodica in dosi di 40 mg al giorno o inferiori. Il rischio di ematoma intramidollare aumenta quando vengono somministrate dosi più alte di enoxaparina sodica, quando vengono usati cateteri epidurali permanenti dopo la chirurgia o quando vengono usati contemporaneamente altri medicinali che influiscono sull'emostasi, quali i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (vedere paragrafo 4.5). Il rischio di ematoma intramidollare appare anche maggiore in caso di lesioni post-traumatiche e punture multiple dell'asse cerebrospinale, o in pazienti post chirurgia o con anamnesi di deformità spinali. Per ridurre il rischio potenziale di emorragia nel canale spinale associato all'uso di enoxaparina sodica in concomitaza con anestesia o analgesia somministrata per via subaracnoidea o epidurale, deve essere considerato il profilo farmacocinetico del medicinale (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda di introdurre o rimuovere un catetere alla volta quando l'effetto antitrombotico dell'enoxaparina è basso. Tuttavia, il tempo esatto necessario per raggiungere un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ogni paziente non è noto. Il posizionamento o la rimozione di un catetere deve essere effettuato almeno 12 ore dopo la somministrazione di basse dosi di enoxaparina sodica (20 mg una volta al giorno, 30 mg una volta o due volte al giorno o 40 mg una volta al giorno) e almeno 24 ore dopo la somministrazione di alte dosi di enoxaparina sodica (0,75 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, 1 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno o 1,5 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno). Valori anti-xa sono ancora rilevabili a questi punti temporali. Il ritardo nell'introduzione o nella rimozione di un catetere non assicura che non si verifichi l'ematoma intramidollare. I pazienti che ricevono la dose di 0,75 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno o la dose da 1 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno non devono ricevere la seconda dose di enoxaparina nel regime di due volte al giorno, per permettere un ritardo più lungo prima del posizionamento o della rimozione del catetere. Allo stesso modo, anche se non può essere fatta una raccomandazione specifica riguardo il tempo di somministrazione della dose di enoxaparina successiva alla rimozione del catetere, è bene considerare di ritardare questa dose successiva di almeno 4 ore, in base ad una valutazione rischio-beneficio e considerando sia il rischio di trombosi sia il rischio di emorragia, nel contesto dei fattori di rischio della procedura e del paziente. Per i pazienti con clearance della creatinina <30mL/minuto, sono necessarie considerazioni aggiuntive poiché l'eliminazione dell'enoxaparina è più prolungata. In tali pazienti si dovrebbe considerare il doppio del tempo di rimozione di un catetere, almeno 24 ore per la dose più bassa prescritta di enoxaparina (30 mg una volta al giorno) e almeno 48 ore per la dose più alta (1 mg/kg di peso corporeo/giorno). Se il medico decide di somministrare la terapia anticoagulante nel contesto di anestesia spinale/epidurale o puntura lombare, è necessario prestare attenzione ed effettuare il monitoraggio periodico del paziente per rilevare eventuali segni e sintomi di danni neurologici, come mal di schiena sulla linea mediana, deficit sensoriali e motori (intorpidimento o debolezza degli arti inferiori), disfunzione intestinale e/o della vescica. È necessario dare istruzioni ai pazienti affinché informino il proprio infermiere o il medico immediatamente se si verifica uno dei segni o sintomi di cui sopra. Se si sospettano segni o sintomi di ematoma spinale, devono essere iniziati la diagnosi e il trattamento urgenti inclusa la decompressione del midollo spinale. Intervento di rivascolarizzazione coronarica percutanea (PCI) Per minimizzare il rischio di sanguinamento conseguente all uso di strumentazione vascolare durante il trattamento dell angina instabile, dell infarto del miocardio non-q e dell'infarto del miocardio acuto con elevazione di ST, bisogna rispettare in maniera precisa gli intervalli raccomandati tra le dosi di enoxaparina sodica. È importante raggiungere l'omeostasi al sito di iniezione dopo PCI. Se si utilizza un dispositivo di chiusura è possibile rimuovere immediatamente l'introduttore. Se si usa un metodo di compressione manuale, l'introduttore deve essere rimosso 6 ore dopo l'ultima iniezione endovenosa/sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve essere continuato, la dose programmata successiva non deve essere somministrata prima di 6-8 ore dopo la rimozione dell'introduttore. Il sito della procedura deve essere esaminato per verificare segni di 25

26 sanguinamento o formazione di ematomi. Protesi valvolari cardiache Non ci sono studi adeguati che valutino le proprietà anticoagulanti di enoxaparina sodica in pazienti con protesi valvolari cardiache e quindi l'uso di enoxaparina non è raccomandato. Dati limitati e fattori di confusione in pazienti con protesi valvolari cardiache trattati con enoxaparina (comprese donne in gravidanza e feti che possono essere ad aumentato rischio di eventi tromboembolici -vedi paragrafo 4.6), sono in contraddizione con l'uso di enoxaparina in pazienti con protesi valvolari cardiache. Emorragia negli anziani Non è stata osservata una tendenza all'aumento dell'emorragia negli anziani agli intervalli di dose profilattici. I pazienti anziani (in particolare i pazienti dagli 80 anni in su) possono essere a rischio aumentato di complicazioni emorragiche all'interno degli intervalli di dose terapeutici. Si consiglia un attento monitoraggio clinico in tale gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale, un aumento all'esposizione all'enoxaparina sodica è associato con un aumentato rischio di sanguinamento. A causa della concentrazione molto più alta di enoxaparina sodica nel siero plasmatico in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si raccomandano aggiustamenti posologici negli intervalli terapeutici e profilattici. Anche se nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min), si deve effettuare un attento monitoraggio clinico di tali pazienti durante il trattamento con enoxaparina sodica (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti con basso peso corporeo Un aumento della concentrazione di enoxaparina sodica dopo l'utilizzo di dosi profilattiche (non modificate in base al peso) è stato osservato in pazienti di sesso femminile di basso peso (<45 kg) e in pazienti di sesso maschile di basso peso (<57 kg); tale aumento può portare ad un più elevato rischio di sanguinamento. Quindi si consiglia un attento monitoraggio clinico in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pazienti obesi I pazienti obesi sono a più alto rischio di tromboembolismo. La sicurezza e l'efficacia di dosi profilattiche nei pazienti obesi (BMI > 30 kg/m 2 ) non sono state pienamente determinate e non c'è consenso per l'aggiustamento della dose. Questi pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione rispetto a segni e sintomi del tromboembolismo. Esami di laboratorio Alle dosi utilizzate per la profilassi del tromboembolismo venoso, l'enoxaparina sodica non influenza il tempo di sanguinamento e i parametri generali della coagulazione del sangue, né influisce sull'aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno alle piastrine. Quando si assume enoxaparina sodica a dosi elevate, può verificarsi prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e del tempo di coagulazione attivato (ACT). APTT e ACT prolungati non sono correlati con una crescente attività antitrombotica di enoxaparina sodica. Pertanto, le misurazioni di APTT e ACT sono inadatte e inaffidabili per il monitoraggio dell'attività dell'enoxaparina sodica. La valutazione del rischio e il monitoraggio clinico sono i migliori indicatori del potenziale rischio di sanguinamento. In generale, non è necessario monitorare regolarmente l'attività anti-xa. Tuttavia, il monitoraggio delle attività anti-xa dovrebbe essere considerato nei pazienti trattati con eparina a basso peso molecolare con un aumentato rischio di sanguinamento (ad esempio, i pazienti con compromissione renale, anziani o con peso corporeo estremo) o emorragia attiva. 26

27 Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente 'senza sodio', 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Si raccomanda di interrompere l'assunzione degli agenti che influenzano l'emostasi prima della terapia con enoxaparina a meno che il loro uso sia essenziale, tra questi agenti ad esempio: salicilati sistemici, ASA, FANS, inclusi ketorolac, destrano, e clopidogrel, glucocorticoidi sistemici, trombolitici e anticoagulanti, e altri agenti antipiastrinici, inclusi gli antagonisti della glicoproteina IIb / IIIa. Se l'associazione non può essere evitata, l'enoxaparina deve essere usata con un attento monitoraggio clinico e di laboratorio per la coagulazione del sangue. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare fetotossicità o teratogenicità. Nella femmina di ratto gravida, il trasferimento al feto attraverso la placenta materna di enoxaparina sodica marcata con 35 S è minimo. Nella donna non vi è evidenza che l'enoxaparina attraversi la barriera placentare durante il secondo trimestre di gravidanza. Non vi sono informazioni disponibili sul primo e terzo trimestre. Poiché non vi sono studi adeguatamente validi e ben controllati su donne in gravidanza e poiché gli studi su animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo medicinale deve essere usato in gravidanza solo se il medico ne ha verificato l effettiva necessità. L'uso di enoxaparina per la tromboprofilassi in donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico (effettuato in Africa) su donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche che ricevevano due volte al giorno enoxaparina 1 mg/kg di peso corporeo, per ridurre il rischio di tromboembolismo, 2 su 8hanno sviluppato coaguli con conseguente blocco della valvola. Ciò ha portato alla morte materna e fetale. Ci sono state segnalazioni isolate post-commercializzazione di trombosi della valvola in donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche, mentre assumevano enoxaparina per la tromboprofilassi. Le donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche possono essere a maggior rischio di tromboembolismo. Pertanto, enoxaparina sodica non è raccomandata per l'uso in donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache (vedere paragrafo 4.4). Allattamento In femmine di ratto che allattano, la concentrazione nel latte di enoxaparina sodica marcata con 35 S o dei suoi metaboliti marcati è molto bassa. Non è noto se l enoxaparina venga escreta immodificata nel latte materno L assorbimento orale di enoxaparina è improbabile. Tuttavia, come precauzione, alle madri che allattano e ricevono enoxaparina sodica deve essere consigliato di non allattare. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Enoxaparina non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Emorragie Negli studi clinici, le emorragie erano la reazione più comunemente riportata. Queste includevano emorragie maggiori, riportate al massimo nel 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici 1 ). Alcuni di questi casi sono risultati fatali. Come con altri anticoagulanti, si possono verificare emorragie durante la 27

28 terapia con enoxaparina in presenza di fattori di rischio associati quali: lesioni organiche con diatesi emorragica, procedure invasive oppure in seguito all uso concomitante di medicinali che interferiscono con l emostasi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Tabella delle reazioni avverse Enoxaparina è stata valutata su pazienti trattati con enoxaparina in studi clinici. I test includevano pazienti a rischio di tromboembolismo che assumevano enoxaparina nella prevenzione del tromboembolismo venoso dopo chirurgia ortopedica o addominale, pazienti costretti a letto a causa di malattia acuta, ai quali veniva somministrata enoxaparina nella prevenzione del tromboembolismo venoso, 559 pazienti ai quali veniva somministrata enoxaparina per il trattamento della TVP, complicata o non complicata da embolia polmonare, pazienti trattati con enoxaparina per il trattamento di angina instabile e infarto miocardico non-q e pazienti che ricevevano enoxaparina per il trattamento dell'infarto miocardico con elevazione acuta del tratto ST. Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e riportate nell esperienza post-commercializzazione sono riportate di seguito. Le frequenze sono definite come segue: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1000, < 1/100), raro ( 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse post-commercializzazione derivano da segnalazioni spontanee e quindi la loro frequenza è "sconosciuta" (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazio ne per sistemi e organi secondo MedDRA Patologie vascolari Tutte le indicazioni Frequenza non nota: Casi di ematoma spinale (o ematoma neurassiale) sono stati segnalati con l'uso di enoxaparina sodica in concomitanza ad anestesia spinale/epidural e o puntura spinale e cateteri post operatori a lunga permanenza. Tali reazioni hanno portato a diversi gradi di lesioni neurologiche, tra cui paralisi a Profilassi in pazienti di pertinenza chirurgica Molto comune: Emorragia * Raro: Emorragia retroperito neale Profilassi in pazienti di pertinenza medica Comune: Emorragia * Trattamen to in pazienti con TVP con o senza EP Molto comune: Emorragia * Non comune: Emorragia intracranic a, Emorragia retroperito neale Trattamen to in pazienti con angina instabile e infarto del miocardio non-q Comune: Emorragia * Raro: Emorragia retroperito neale Trattamen to in pazienti con STEMI acuto Comune: Emorragia * Non comune: Emorragia intracranic a, Emorragia retroperito neale 28

29 Patologie del sistema emolinfopoi etico lungo termine o permanente (vedere paragrafo 4.4) Frequenza non nota: Anemia emorragica; casi di trombocitopenia immunoallergica con trombosi; in alcuni di essi la trombosi era complicata da infarto dell'organo o ischemia dell'arto (vedere paragrafo 4.4); eosinofilia Molto comune: Trombocit osi ** Comune: Trombocit openia Non comune: Trombocit openia Molto comune: Trombocit osi ** Comune: Trombocit openia Non comune: Trombocit openia Comune: Trombocit osi ** Trombocit openia Molto raro: Trombocit openia immunoallergica Disturbi del sistema immunitario Comune: Reazione allergica Raro: Reazione anafilattica/anaf ilattoide Patologie del sistema nervoso Patologie epatobiliari Frequenza non nota: Reazione anafilattica/anaf ilattoide incluso shock Frequenza non nota: Cefalea Molto comune: Aumento degli enzimi epatici (principalmente le transaminasi*** ) Frequenza non nota: Lesione epatocellulare; lesione colestatica epatica Patologie della cute e del tessuto Comune: Orticaria, prurito, eritema 29

30 sottocutaneo Patologie del sistema muscolosche letrico e del tessuto connettivo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione Non comune: Dermatite bollosa Frequenza non nota: - Vasculite cutanea, necrosi della pelle che si verifica di solito al sito di iniezione (questi fenomeni sono di solito preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Il trattamento con enoxaparina sodica deve essere interrotto. - Noduli al sito di iniezione (noduli infiammatori, che non sono inclusioni cistiche di enoxaparina). Questi si risolvono entro pochi giorni e non richiedono l interruzione del trattamento. - Alopecia Frequenza non nota: Osteoporosi in seguito a terapia a lungo termine (più lunga di 3 mesi) Comune: Ematoma del sito di iniezione, dolore al sito di iniezione, altra reazione al sito di iniezione 30

31 Non comune: Irritazione locale; necrosi della pelle al sito di iniezione Esami Raro: diagnostici Ipercaliemia *: come ematoma, ecchimosi in localizzazioni diverse dal sito di iniezione, ematoma della ferita, ematuria, epistassi ed emorragia gastrointestinale. **: conta piastrinica aumentata > 400 x 10 9 /l ***: valori di transaminasi > 3 volte il limite superiore di normalità : come edema nel sito di iniezione, emorragia, ipersensibilità, infiammazione, massa, dolore o reazione (NOS) al sito di iniezione. 1 Nei pazienti di pertinenza chirurgica, le complicazioni emorragiche erano considerate maggiori: (1) se l'emorragia ha causato un evento clinico significativo, o (2) se accompagnate da una diminuzione di emoglobina 2 g/dl o da trasfusioni di 2 o più unità di componenti sanguigni. Le emorragie retroperitoneali e intracraniche erano sempre considerate maggiori. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V. 4.9 Sovradosaggio Segni e sintomi Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina sodica dopo somministrazione endovenosa, extracorporea o sottocutanea può determinare complicazioni emorragiche. L'enoxaparina somministrata per via orale è scarsamente assorbita e anche dosi abbondanti non dovrebbero causare conseguenze gravi. Questo può essere controllato con esami del plasma dell'attività di anti-xa e anti- IIa. Trattamento Gli effetti anticoagulanti possono essere in gran parte neutralizzati mediante iniezione endovenosa lenta di protamina solfato o protamina cloridrato. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina iniettata; 1 mg di protamina solfato neutralizza l'attività anticoagulante di 1 mg di enoxaparina sodica, se l enoxaparina sodica è stata somministrata nelle precedenti 8 ore. Se l enoxaparina sodica è stata somministrata più di 8 ore prima della somministrazione di protamina, o se è stato stabilito che è necessaria una seconda dose di protamina, si può utilizzare un infusione di 0,5 mg di protamina per 1 mg di enoxaparina sodica. Dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica può non essere necessaria la somministrazione di protamina. Tuttavia, anche dosaggi elevati di protamina non neutralizzano completamente l'attività anti-xa di enoxaparina sodica (massimo: 60%). 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici Eparinici. Codice ATC: B01A B05 Meccanismo d azione L enoxaparina è una eparina a basso peso molecolare con un peso molecolare medio di circa

32 daltons. L'enoxaparina purificata in vitro possiede una elevata attività anti fattore Xa (anti-xa) (circa 100 UI/mg) e una bassa attività di anti fattore IIa (anti-iia) o antitrombina (circa 28 UI/mg). L'attività antitrombotica è mediata dall'antitrombina III (ATIII), avendo come risultato un effetto antitrombotico nell'uomo. Oltre alle proprietà anti-xa e anti-iia, ulteriori proprietà anticoagulanti e antiinfiammatorie sono state identificate in studi su volontari sani e pazienti, così come in modelli preclinici. Queste includono l'inibizione ATII-dipendente di altri fattori della coagulazione, come il fattore VIIa, l'induzione della via del fattore tissutale (TFPI) endogeno, così come una riduzione del rilascio di fattore di von Willebrand (vwf) dall'endotelio vascolare nella circolazione sanguigna. Questi fattori sono noti per il loro contributo all'effetto antitrombotico complessivo dell'enoxaparina. Efficacia clinica Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto del miocardio non-q In un ampio studio multicentrico in doppio cieco, sono stati esaminati 3171 pazienti ricoverati in fase acuta di angina instabile o di infarto miocardico non-q. Pazienti selezionati in modo casuale hanno ricevuto ASA per via orale a una dose da 100 a 325 mg una volta al giorno in combinazione con infusione endovenosa di eparina non frazionata a una dose modificata singolarmente all'aptt o in combinazione con enoxaparina, somministrata per via sottocutanea ad una dose di 1 mg/kg ogni 12 ore. I pazienti sono stati trattati in ospedale fino a stabilizzazione delle condizioni cliniche, alla rivascolarizzazione o alla dimissione dall ospedale. Il tempo di ospedalizzazione andava da 2 a 8 giorni. I dati clinici sono stati raccolti per 30 giorni di trattamento. L enoxaparina in confronto all eparina non frazionata ha diminuito significativamente il tasso di ricorrenza di malattia coronarica cardiaca, infarto miocardico e morte. La riduzione del 16,2% al 14 giorno di trattamento del rischio delle complicanze citate si è mantenuta fino al 30 o giorno di trattamento. Inoltre, in un minor numero di pazienti nel gruppo che ha ricevuto enoxaparina è stato necessario effettuare la rivascolarizzazione con angioplastica coronarica percutanea transluminale (PTCA) o con bypass aorto-coronarico (CABG) (riduzione del rischio di malattia cardiaca coronarica ricorrente, infarto miocardico o morte del 15,8% al 30 giorno di trattamento). Trattamento dell infarto acuto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST. In un ampio studio multicentrico, pazienti con infarto acuto del miocardio con sopraslivellamento del segmento ST eleggibili alla terapia fibrinolitica sono stati randomizzati a un gruppo che riceveva enoxaparina 30 mg per somministrazione endovenosa in singolo bolo e, in aggiunta, immediatamente dopo l'iniezione endovenosa, 1 mg/kg di peso corporeo per iniezione sottocutanea, seguita da 1 mg/kg di peso corporeo ogni 12 ore per iniezione sottocutanea; o a un gruppo che riceveva per via endovenosa eparina in dose aggiustata in base all'aptt individuale per 48 ore. Tutti i pazienti sono inoltre stati trattati con ASA per almeno 30 giorni. Il dosaggio di enoxaparina sodica è stato aggiustato nei pazienti con grave compromissione renale e nei pazienti anziani ( 75 anni). Le iniezioni di enoxaparina sono state effettuate fino alla dimissione dall ospedale o per un massimo di 8 giorni (a seconda di quale dei due eventi si sia verificato prima) pazienti sono stati sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea con somministrazione di anticoagulante seguendo le regole per la somministrazione in cieco del medicinale. Nel caso del gruppo di pazienti trattati con enoxaparina, l'intervento coronarico percutaneo è stato eseguito senza interruzione di enoxaparina (senza cambiare il prodotto) somministrata secondo lo schema stabilito negli studi precedenti, cioè: - senza alcun dosaggio aggiuntivo se l ultima dose sottocutanea era stata somministrata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, - con un bolo endovenoso di 0,3 mg/kg di peso corporeo di enoxaparina se l ultima dose sottocutanea era stata somministrata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino. 32

33 Mettendo a confronto l'efficacia di enoxaparina ed eparina non frazionata, il tasso di endpoint primario di efficacia, compresa la morte o nuovo infarto miocardico nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione, è stato 9,9% nel gruppo enoxaparina, rispetto al 12,0% nel gruppo eparina non frazionata, il che significa una riduzione del 17% del rischio relativo (p <0,001). I benefici terapeutici di enoxaparina, visti come una migliore efficacia delle prestazioni, sono apparsi dopo 48 ore. Si è verificata la riduzione del rischio relativo di recidiva di infarto miocardico del 35% rispetto al trattamento con eparina non frazionata (p <0,001). L'effetto benefico di enoxaparina sull endpoint primario di efficacia è stata una costante in tutti i sottogruppi chiave distinti sulla base di età, sesso, localizzazione dell'infarto del miocardio, diabete, una storia di precedente infarto miocardico, tipo di fibrinolitico somministrato e tempo all'inizio del trattamento con l'imp. I benefici del trattamento con enoxaparina, evidenti per una serie di risultati di efficacia, sono emersi a 48 ore, momento in cui c'è stata una riduzione del 35% del rischio relativo di nuovo infarto, rispetto all'eparina non frazionata (p <0,0001). L'effetto benefico di enoxaparina sull'endpoint primario è stato coerente in tutti i sottogruppi chiave, inclusi età, sesso, localizzazione dell'infarto, storia di diabete, storia di precedente infarto miocardico, fibrinolitico somministrato e tempo al trattamento con il medicinale in studio. Si è verificato un significativo beneficio terapeutico dall'uso di enoxaparina rispetto a UFH in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea entro 30 giorni dopo il campionamento casuale (riduzione del rischio del 23%) o a un trattamento conservativo (riduzione del rischio relativo del 15%, p = 0,27 per l'interazione). Il tasso dell'endpoint composito di morte, nuovo infarto o emorragia intracranica (una misura del beneficio clinico netto) a 30 giorni era significativamente più basso (p <0,0001) nel gruppo enoxaparina (10,1%) rispetto al gruppo eparina (12,2%), il che rappresenta una riduzione del rischio relativo del 17% in favore del trattamento con enoxaparina sodica. L'effetto benefico di enoxaparina sull'endpoint primario osservato durante i primi 30 giorni si è mantenuto nel corso di un periodo di osservazione di 12 mesi. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Caratteristiche generali I parametri farmacocinetici dell enoxaparina sono stati studiati sulla base dei livelli plasmatici di attività anti-xa e attività anti-iib alle dosi raccomandate dopo somministrazione sottocutanea singola e ripetuta, e dopo singola somministrazione endovenosa. La determinazione quantitativa dell attività farmacocinetica anti-xa e anti-iia è stata validata mediante un metodo amidolitico con substrati specifici ed uno standard calibrato di enoxaparina rispetto allo standard internazionale (NIBSC) per le eparine a basso peso molecolare (LMWH). Biodisponibilità e assorbimento La biodisponibilità assoluta di enoxaparina dopo iniezione sottocutanea, basata sull attività anti-xa, è circa il 100%. Il volume di medicinale iniettato e la dose di concentrazione nell intervallo mg/ml non hanno influenzato i parametri farmacocinetici della somministrazione del medicinale a volontari sani. L attività anti-xa plasmatica massima si osserva mediamente dopo 3-5 ore dalla somministrazione sottocutanea. Valori di circa 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/mL di anti-xa sono stati visti in volontari sani, dopo somministrazione sottocutanea singola di rispettivamente 20 mg, 40 mg, 1,0 mg/kg e 1,5 mg/kg. La somministrazione di un bolo endovenoso di 30 mg seguito immediatamente da 1 mg/kg per 33

34 iniezione sottocutanea ogni 12 ore forniva un picco iniziale di livelli di anti-fattore Xa di 1,16 UI/mL (n=16) e esposizione media corrispondente a 88% dei valori dello steady state. Lo steady-state è stato raggiunto nel secondo giorno di trattamento. La farmacocinetica di enoxaparina negli intervalli di dosi raccomandate è lineare. La variabilità intrapaziente ed interpaziente è bassa. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di dosi di 40 mg una volta al giorno e di 1,5 mg/kg una volta al giorno in volontari sani si raggiunge lo steady state al giorno 2 con un rapporto medio di esposizione di circa il 15% superiore rispetto a quello evidenziato dopo la somministrazione di una singola dose. I livelli di attività di enoxaparina allo steady state sono ben previsti dalla farmacocinetica di una singola dose. Dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di dosi di 1 mg/kg due volte al giorno, lo steady state è stato raggiunto dopo 3 o 4 giorni con un esposizione media del 65% superiore rispetto alla somministrazione di una dose singola e con livelli medi di picco e di minimo di circa 1,2 e 0,52 UI/ml rispettivamente. In base alla farmacocinetica dell'enoxaparina sodica, tale differenza nello steady-state è prevista ed è all interno dell intervallo terapeutico. L'attività plasmatica anti-iia dopo somministrazione sottocutanea è inferiore di circa dieci volte all'attività anti-xa. L attività plasmatica anti-iia massima si osserva approssimativamente dopo 3-4 ore dalla somministrazione sottocutanea e raggiunge 0,13 UI/ml e 0,19 UI/mL dopo somministrazioni ripetute di dosi rispettivamente di 1 mg/kg due volte al giorno e 1,5 mg/kg una volta al giorno. Distribuzione Il volume di distribuzione dell attività anti-xa dell enoxaparina è di circa 5 litri ed è simile al volume ematico. Biotrasformazione L'enoxaparina viene metabolizzata principalmente nel fegato dove si scompone, in seguito alla scissione del legame disolfuro (desolfatazione e depolimerizzazione), in molecole di peso molecolare inferiore e attività biologica significativamente ridotta. Eliminazione L enoxaparina sodica è un principio attivo con una clearance bassa, con una clearance plasmatica media anti-xa di 0,74 L/h dopo un'infusione endovenosa di 1,5 mg/kg della durata di 6 ore. L'eliminazione appare monofasica con emivita di circa 4 ore dopo una singola dose sottocutanea fino a circa 7 ore dopo somministrazione ripetuta. La clearance renale dei frammenti attivi rappresenta circa il 10% della dose somministrata, e l escrezione renale totale dei frammenti attivi e non attivi il 40% della dose. Caratteristiche di diversi gruppi di pazienti Anziani Sulla base dei risultati ottenuti dall analisi della farmacocinetica di popolazione, il profilo cinetico dell enoxaparina sodica non è diverso nei soggetti anziani rispetto ai soggetti giovani quando la funzionalità renale è normale. Tuttavia, poiché, come noto, la funzionalità renale tende a diminuire con l età, i pazienti anziani potrebbero mostrare una ridotta eliminazione di enoxaparina sodica. (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Compromissione renale È stata osservata una relazione lineare allo steady state tra la clearance plasmatica anti-xa e la clearance della creatinina, che mostra una diminuzione della clearance dell enoxaparina sodica in pazienti con ridotta funzionalità renale. L esposizione anti-xa allo steady state, rappresentata dall AUC, è aumentata marginalmente dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di dosi di 40 mg/giorno in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 5080 ml/min) o moderata (clearance della creatinina 3050 ml/min). In pazienti con compromissione renale grave 34

35 (clearance della creatinina < 30 ml/min), l AUC allo steady-state è significativamente aumentata di una media del 65% dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di 40 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.2). Peso Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di 1,5 mg/kg una volta al giorno, l AUC media dell attività anti-xa è marginalmente più alta allo steady state in volontari obesi sani (BMI kg/m 2 ) rispetto ai soggetti di controllo non obesi, mentre l A max non è aumentata. Nei soggetti obesi trattati per via sottocutanea è presente una minore clearance correlata al peso corporeo. Quando viene somministrata una dose non adattata al peso, si è trovato che dopo una dose sottocutanea singola di 40 mg, l esposizione anti-xa è superiore del 50% nelle donne con basso peso corporeo (<45 kg) e del 27% in uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) rispetto a soggetti con peso corporeo normale (vedere paragrafo 4.4). Emodialisi Uno studio su questo gruppo di pazienti ha mostrato che il tasso di eliminazione dell'enoxaparina è simile ai valori corrispondenti nel gruppo di controllo, ma l'area sotto la curva (AUC) è risultata due volte più alta dopo somministrazione di una singola dose di 0,25 o 0,50 mg/kg per via endovenosa. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non sono stati eseguiti studi a lungo termine su animali per valutare il potenziale cancerogeno dell enoxaparina. L enoxaparina non si è dimostrata mutagena nei test in vitro, compresi test di Ames, test di mutazione nelle cellule di linfoma del topo, e test di aberrazione cromosomiale nei linfociti umani, e nello studio in vivo di aberrazione cromosomiale nel midollo osseo del ratto. L enoxaparina si è dimostrata priva di effetti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva di ratti maschi e femmine a dosi per via sottocutanea fino a 20 mg/kg/giorno. Sono stati condotti studi di teratogenesi in femmine gravide di ratti e conigli con dosi di enoxaparina per via sottocutanea fino a 30 mg/kg/giorno. Non vi è stata evidenza di effetti teratogeni né di fetotossicità dovuti all enoxaparina. Al di là dell effetto anticoagulante dell enoxaparina, non vi è stata evidenza di eventi avversi in studi di tossicità sottocutanea nel ratto e nel cane alla dose di 15 mg/kg/giorno per 13 settimane, né in studi di tossicità sottocutanea ed endovenosa alla dose di 10 mg/kg/giorno per 26 settimane sia nel ratto che nella scimmia. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Iniezione sottocutanea Inhixa non deve essere miscelato con qualsiasi altra iniezione o infusione. Iniezione endovenosa (in bolo) solo per l indicazione trattamento di STEMI acuto: Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo

36 6.3 Periodo di validità Siringa preriempita 3 anni Medicinale diluito con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione o glucosio 5% 8 ore 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 25 C. Non congelare. 6.5 Natura e contenuto del contenitore 0,4 ml di soluzione in una siringa di vetro neutro di tipo I, chiaro e incolore con ago fisso e copertura dell'ago chiusa con un tappo di gomma clorobutilica e uno stantuffo giallo di polipropilene. Inoltre, le siringhe possono essere dotate di un dispositivo di protezione. Confezioni da 2 e 10 siringhe preriempite con o senza dispositivo di protezione. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione La siringa preriempita è pronta per l'uso immediato (vedere paragrafo 4.2). Iniezione endovenosa (in bolo) solo per l indicazione trattamento di STEMI acuto: Inhixa può essere somministrato in sicurezza con cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione per iniezione o 5% glucosio in acqua. La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso. Non deve essere usata se vi è una variazione nell aspetto della soluzione. Le siringhe preriempite Inhixa sono solo monouso; smaltire qualsiasi medicinale non usato. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Ogni siringa usata deve essere smaltita in contenitori speciali presso farmacie o ospedali, non insieme ai rifiuti domestici. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Svezia 8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/16/1132/003 EU/1/16/1132/004 EU/1/16/1132/013 EU/1/16/1132/014 36

37 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 15/09/ DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: 37

38 Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse. 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Inhixa UI (60 mg) in 0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni siringa preriempita da 0,6 ml contiene (60 mg) di enoxaparina sodica. Ogni ml contiene 100 mg di enoxaparina sodica. Prodotta da mucosa intestinale suina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione per iniezione in siringa preriempita. Soluzione limpida, da incolore a color giallo pallido. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Inhixa è indicato negli adulti per: - Profilassi del tromboembolismo venoso, in particolare in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica, generale o oncologica. - Profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti costretti a letto a causa di malattie acute inclusa insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria acuta, infezioni gravi, nonché esacerbazioni di malattie reumatiche che causano immobilizzazione del paziente (si applica al dosaggio di 40 mg/0,4 ml). - Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) complicata o meno da embolia polmonare. - Trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non-q, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA). - Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI), inclusi pazienti che saranno trattati in maniera conservativa o che in seguito saranno sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea (si applica al dosaggio da 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml e 100 mg/1 ml). - Prevenzione della formazione di coaguli nella circolazione extracorporea in corso di emodialisi. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia 38

39 Adulti Profilassi del tromboembolismo venoso, in particolare in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica, generale o oncologica Nei pazienti con rischio moderato di tromboembolismo venoso (per es. dopo chirurgia addominale), la dose raccomandata è di 20 mg di enoxaparina sodica per via sottocutanea una volta al giorno. Di solito il trattamento con enoxaparina sodica è prescritto per un periodo che va da 7 a 10 giorni. In alcuni pazienti, questo periodo di trattamento può essere prolungato. In caso di aumentato rischio di trombosi ed embolismo venoso, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata fino a quando il paziente riprende a deambulare. Nei pazienti sottoposti a chirurgia generale, la dose iniziale deve essere somministrata 2 ore prima dell'operazione. Nei pazienti con un rischio più alto di tromboembolismo venoso (per es., prima della chirurgia ortopedica), la dose raccomandata è di 40 mg di enoxaparina sodica per via sottocutanea una volta al giorno, con la dose iniziale somministrata circa 12 ore prima della chirurgia. Profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti immobilizzati a causa di malattie acute inclusa insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria acuta, infezioni gravi, nonché esacerbazioni di malattie reumatiche che causano immobilizzazione del paziente (si applica al dosaggio di 40 mg/0,4 ml). La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 40 mg sottocute una volta al giorno. Il trattamento con enoxaparina sodica è prescritto per un minimo di 6 giorni e continuato fino al ritorno all'ambulazione completa, per un massimo di 14 giorni. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) complicata o meno da embolia polmonare L'enoxaparina sodica può essere somministrata per via sottocutanea, a una dose di 1,5 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno, o a una dose di 1 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno. La dose raccomandata in pazienti con complicazioni tromboemboliche è di 1 mg/kg di peso corporeo somministrata per via sottocutanea due volte al giorno. Il trattamento è di solito prescritto per 5 giorni. La terapia con anticoagulante orale deve essere iniziata quando appropriato e il trattamento con enoxaparina sodica deve essere continuato fino al raggiungimento dell'efficacia antitrombotica. Trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non-q, in associazione con somministrazione di ASA orale La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea ogni 12 ore somministrata in concomitanza con ASA per via orale a una dose compresa tra 100 e 325 mg una volta al giorno. In tali pazienti, l'enoxaparina sodica deve essere prescritta per almeno 2 giorni e il trattamento deve essere continuato fino al raggiungimento dell'obiettivo. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni. Trattamento di STEMI acuto, inclusi i pazienti trattati in modo conservativo o oggetto di successiva angioplastica coronarica transluminale percutanea (si applica al dosaggio di 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml, 100 mg/1 ml) La dose raccomandata di enoxaparina sodica è una singola iniezione endovenosa di 30 mg e in aggiunta, immediatamente dopo l'iniezione endovenosa, una dose sottocutanea da 1 mg/kg, seguita da 1 mg/kg somministrata per via sottocutanea ogni 12 ore (massimo 100 mg solo per ciascuna delle prime due dosi, seguiti da 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea). Per il dosaggio nei pazienti di età 75 anni, vedere paragrafo 4.2, Anziani. Quando somministrato in combinazione con un trombolitico (fibrina specifico o fibrina non-specifico) enoxaparina sodica deve essere somministrata tra 15 minuti prima e 30 minuti dopo l'inizio della terapia fibrinolitica. Tutti i pazienti devono ricevere ASA immediatamente dopo la diagnosi di STEMI acuto finché ci saranno controindicazioni (il medicinale viene somministrato a una dose da 75 mg a 325 mg una volta al giorno). Il trattamento con enoxaparina sodica può essere prescritto per 8 giorni o continuato fino alla 39

40 dimissione dall ospedale, a seconda di quale dei due eventi si verifica per primo. Per i pazienti gestiti con intervento coronarico percutaneo (PCI): se l'ultima somministrazione sottocutanea di enoxaparina sodica è stata effettuata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non è necessaria alcuna ulteriore somministrazione. Se l'ultima somministrazione sottocutanea è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo endovenoso di 0,3 mg/kg di peso corporeo di enoxaparina sodica. Prevenzione della formazioni di trombi extracorporei durante l'emodialisi La dose raccomandata di enoxaparina sodica, equivalente a 1 mg/kg di peso corporeo introdotta nella linea arteriosa all'inizio di una sessione di dialisi è di solito sufficiente per una sessione di 4 ore. Se si riscontrano anelli di fibrina come ad es. dopo una sessione più lunga del normale, può essere somministrata una dose ulteriore da 0,5 a 1 mg/kg di peso corporeo. Per pazienti ad alto rischio di emorragia, la dose deve essere ridotta a 0,5 mg/kg di peso corporeo per doppio accesso vascolare o a 0,75 mg/kg per singolo accesso vascolare. Popolazioni speciali Anziani Per il trattamento di STEMI acuto in pazienti anziani di età 75 anni non si deve usare un bolo endovenoso iniziale. Iniziare il dosaggio con 0,75 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea ogni 12 ore (massimo 75 mg per le sole prime due dosi) e seguire un dosaggio di 0,75 mg/kg per le dosi rimanenti. Per altre indicazioni non è necessaria una riduzione della dose nei pazienti anziani, tranne nei pazienti con compromissione renale (vedere anche paragrafo 4.2, Compromissione renale; paragrafo 4.4, Emorragia negli anziani; Compromissione renale e paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di enoxaparina sodica nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Compromissione renale Compromissione renale grave È necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), secondo le tabelle di seguito, poiché l'esposizione all'enoxaparina sodica è aumentata in maniera significativa in tale popolazione di pazienti: Adattamenti di dose raccomandati per intervalli di dose terapeutici di enoxaparina sodica Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea due 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea volte al giorno una volta al giorno 1,5 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea una volta al giorno una volta al giorno Per il trattamento dell'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) in pazienti di età <75 anni Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 mg/kg due volte al giorno. mg/kg una volta al giorno. (Massimo 100 mg per ognuna delle prime due (Massimo 100 mg per la sola prima dose dosi per via sottocutanea) sottocutanea) Per il trattamento di STEMI acuto in pazienti anziani di età 75 anni 40

41 0,75 mg/kg per via sottocutanea due volte al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 75 mg per ognuna delle prime due dosi per via sottocutanea) 1 mg/kg per via sottocutanea una volta al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 100 mg per la sola prima dose sottocutanea) Adattamenti della dose per intervalli di dose profilattici per enoxaparina sodica Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno Gli adattamenti di dose raccomandati non si applicano all'indicazione di emodialisi. Compromissione renale moderata e lieve Anche se non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina ml/min) o compromissione renale lieve (clearance della creatinina ml/min), si consiglia un monitoraggio clinico attento durante il trattamento con enoxaparina sodica. Vedere anche paragrafo 4.4, Compromissione renale, e paragrafo 5.2. Compromissione epatica In assenza di studi clinici, si deve usare cautela in pazienti con compromissione epatica. Peso corporeo Non sono raccomandati adattamenti di dose in pazienti obesi o con basso peso corporeo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anestesia spinale e/o epidurale È necessario usare cautela in pazienti che ricevono anestesia spinale e (o) epidurale. Potrebbe essere necessario un aggiustamento di dose (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Iniezione sottocutanea Enoxaparina sodica è somministrata per iniezione sottocutanea per la prevenzione del tromboembolismo venoso, il trattamento della trombosi venosa profonda, il trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non Q e per il trattamento di STEMI acuto. Iniezione endovenosa In caso di STEMI acuto, il trattamento deve essere iniziato con una singola iniezione endovenosa rapida, seguita immediatamente da una iniezione sottocutanea. Iniezione attraverso la linea arteriosa del circuito extracorporeo Per evitare la formazione di coaguli extracorporei durante l'emodialisi, enoxaparina sodica viene somministrata attraverso iniezione nella linea arteriosa della circolazione extracorporea. Inhixa non deve essere somministrato per via intramuscolare. Tecnica di iniezione sottocutanea L'iniezione viene effettuata in maniera migliore con il paziente in posizione supina mediante un'iniezione sottocutanea profonda. La somministrazione deve essere alternata tra la cintura addominale destra e sinistra antero-laterale o postero-laterale. L'intera lunghezza dell'ago deve essere introdotta verticalmente nello spessore di una plica cutanea realizzata tra il pollice e l'indice. La plica non deve essere rilasciata fino al completamento dell'iniezione. Dopo la somministrazione di enoxaparina sodica il sito di iniezione non deve essere strofinato. 41

42 Se si utilizzano siringhe preriempite da 20 mg e 40 mg, non si deve rimuovere la bolla d'aria dalla siringa prima dell'iniezione, poiché questo può causare una riduzione della dose. 4.3 Controindicazioni - Ipersensibilità al principio attivo, all eparina o ai suoi derivati, comprese altre eparine a basso peso molecolare. - Endocardite batterica acuta, - Malattie della coagulazione gravi, - Emorragie maggiori, - Trombocitopenia in pazienti con test di aggregazione in vitro positivo in presenza di enoxaparina, - Ulcera gastrica e/o duodenale attiva, - Ictus (esclusa apoplessia dopo blocco delle arterie), - Aumento del rischio di emorragie. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Aumento del rischio di emorragie. Le emorragie possono verificarsi ovunque (vedere paragrafo 4.8). Se si verifica un'emorragia, la sua posizione deve essere specificata e deve essere introdotta una terapia appropriata. L'enoxaparina sodica deve essere usata con cautela in situazione di aumentato rischio di emorragia, quali: - disturbi dell'emostasi (disturbi della coagulazione o anomala dissoluzione dei coaguli) - storia di ulcera gastrica e/o duodenale, - ictus ischemico recente, - ipertensione scompensata grave, - retinopatia diabetica, - procedure neurochirurgiche o oftalmologiche completate di recente, - co-somministrazione di medicinali che influiscono sull'emostasi. Trombocitopenia indotta da eparina Nei pazienti con trombocitopenia causata dall'uso di eparina, con o senza trombosi, enoxaparina sodica deve essere usata con estrema cautela. Il rischio di trombocitopenia dovuta all'uso di eparina può persistere per parecchi anni. Quando si sospetta una trombocitopenia dovuta all'uso di eparina, i test di aggregazione piastrinica effettuati in vitro hanno valore diagnostico limitato. Qualsiasi decisione sull'uso di enoxaparina sodica in tali casi deve essere presa solo dopo consulto con un esperto in questo campo. Monitoraggio della conta delle piastrine Quando si usano eparine a basso peso molecolare, vi è il rischio di trombocitopenia indotta da eparina con la formazione di anticorpi. La trombocitopenia si verifica generalmente tra il 5 e il 21 giorno in seguito all'inizio del trattamento con enoxaparina sodica. Quindi si raccomanda che la conta delle piastrine sia effettuata prima dell'inizio della terapia con enoxaparina sodica e poi, in seguito, periodicamente durante il trattamento. Se si osserva una diminuzione significativa della conta delle piastrine (dal 30 al 50% del valore iniziale), il trattamento con enoxaparina sodica deve essere interrotto immediatamente e al paziente deve essere cambiata la terapia. Ipercaliemia L'eparina può sopprimere la secrezione surrenale di aldosterone portando a ipercaliemia, in particolare in pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente, quantità di potassio nel plasma aumentata o che assumono diuretici risparmiatori di potassio. Il rischio di ipercaliemia appare maggiore durante trattamenti più lunghi, ma l'ipercaliemia è solitamente reversibile. Il potassio nel plasma deve essere misurato nei pazienti a rischio prima di iniziare la terapia con eparina e, in seguito, monitorato regolarmente soprattutto se il trattamento si prolunga oltre circa 7 giorni. 42

43 Anestesia spinale e/o epidurale La somministrazione di enoxaparina sodica in simultanea con l'effettuazione di anestesia spinale/epidurale può causare un ematoma intramidollare. Questo può portare a una paralisi a lungo termine o permanente. Tali complicazioni si verificano raramente con l'uso di enoxaparina sodica in dosi di 40 mg al giorno o inferiori. Il rischio di ematoma intramidollare aumenta quando vengono somministrate dosi più alte di enoxaparina sodica, quando vengono usati cateteri epidurali permanenti dopo la chirurgia o quando vengono usati contemporaneamente altri medicinali che influiscono sull'emostasi, quali i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (vedere paragrafo 4.5). Il rischio di ematoma intramidollare appare anche maggiore in caso di lesioni post-traumatiche e punture multiple dell'asse cerebrospinale, o in pazienti post chirurgia o con anamnesi di deformità spinali. Per ridurre il rischio potenziale di emorragia nel canale spinale associato all'uso di enoxaparina sodica in concomitanza con anestesia o analgesia somministrata per via subaracnoidea o epidurale, deve essere considerato il profilo farmacocinetico del medicinale (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda di introdurre o rimuovere un catetere alla volta quando l'effetto antitrombotico dell'enoxaparina è basso. Tuttavia, il tempo esatto necessario per raggiungere un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ogni paziente non è noto. Il posizionamento o la rimozione di un catetere deve essere effettuato almeno 12 ore dopo la somministrazione di basse dosi di enoxaparina sodica (20 mg una volta al giorno, 30 mg una volta o due volte al giorno o 40 mg una volta al giorno) e almeno 24 ore dopo la somministrazione di alte dosi di enoxaparina sodica (0,75 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, 1 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno o 1,5 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno). Valori anti-xa sono ancora rilevabili a questi punti temporali. Il ritardo nell'introduzione o nella rimozione di un catetere non assicura che non si verifichi l'ematoma intramidollare. I pazienti che ricevono la dose di 0,75 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno o la dose da 1 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno non devono ricevere la seconda dose di enoxaparina nel regime di due volte al giorno, per permettere un ritardo più lungo prima del posizionamento o della rimozione del catetere. Allo stesso modo, anche se non può essere fatta una raccomandazione specifica riguardo il tempo di somministrazione della dose di enoxaparina successiva alla rimozione del catetere, è bene considerare di ritardare questa dose successiva di almeno 4 ore, in base ad una valutazione rischio-beneficio e considerando sia il rischio di trombosi sia il rischio di emorragia, nel contesto dei fattori di rischio della procedura e del paziente. Per i pazienti con clearance della creatinina <30mL/minuto, sono necessarie considerazioni aggiuntive poiché l'eliminazione dell'enoxaparina è più prolungata. In tali pazienti si dovrebbe considerare il doppio del tempo di rimozione di un catetere, almeno 24 ore per la dose più bassa prescritta di enoxaparina (30 mg una volta al giorno) e almeno 48 ore per la dose più alta (1 mg/kg di peso corporeo/giorno). Se il medico decide di somministrare la terapia anticoagulante nel contesto di anestesia spinale/epidurale o puntura lombare, è necessario prestare attenzione ed effettuare il monitoraggio periodico del paziente per rilevare eventuali segni e sintomi di danni neurologici, come mal di schiena sulla linea mediana, deficit sensoriali e motori (intorpidimento o debolezza degli arti inferiori), disfunzione intestinale e/o della vescica. È necessario dare istruzioni ai pazienti affinché informino il proprio infermiere o il medico immediatamente se si verifica uno dei segni o sintomi di cui sopra. Se si sospettano segni o sintomi di ematoma spinale, devono essere iniziati la diagnosi e il trattamento urgenti inclusa la decompressione del midollo spinale. Intervento di rivascolarizzazione coronarica percutanea (PCI) Per minimizzare il rischio di sanguinamento conseguente all uso di strumentazione vascolare durante il trattamento dell angina instabile, dell infarto del miocardio non-q e dell'infarto del miocardio acuto con elevazione di ST, bisogna rispettare in maniera precisa gli intervalli raccomandati tra le dosi di enoxaparina sodica. È importante raggiungere l'omeostasi al sito di iniezione dopo PCI. Se si utilizza un dispositivo di chiusura è possibile rimuovere immediatamente l'introduttore. Se si usa un metodo di compressione manuale, l'introduttore deve essere rimosso 6 ore dopo l'ultima iniezione endovenosa/sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve essere continuato, la dose programmata successiva non deve essere somministrata prima di 6-8 ore dopo la rimozione dell'introduttore. Il sito della procedura deve essere esaminato per verificare segni di 43

44 sanguinamento o formazione di ematomi. Protesi valvolari cardiache Non ci sono studi adeguati che valutino le proprietà anticoagulanti di enoxaparina sodica in pazienti con protesi valvolari cardiache e quindi l'uso di enoxaparina non è raccomandato. Dati limitati e fattori di confusione in pazienti con protesi valvolari cardiache trattati con enoxaparina (comprese donne in gravidanza e feti che possono essere ad aumentato rischio di eventi tromboembolici -vedi paragrafo 4.6), sono in contraddizione con l'uso di enoxaparina in pazienti con protesi valvolari cardiache. Emorragia negli anziani Non è stata osservata una tendenza all'aumento dell'emorragia negli anziani agli intervalli di dose profilattici. I pazienti anziani (in particolare i pazienti dagli 80 anni in su) possono essere a rischio aumentato di complicazioni emorragiche all'interno degli intervalli di dose terapeutici. Si consiglia un attento monitoraggio clinico in tale gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale, un aumento all'esposizione all'enoxaparina sodica è associato con un aumentato rischio di sanguinamento. A causa della concentrazione molto più alta di enoxaparina sodica nel siero plasmatico in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si raccomandano aggiustamenti posologici negli intervalli terapeutici e profilattici. Anche se nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min), si deve effettuare un attento monitoraggio clinico di tali pazienti durante il trattamento con enoxaparina sodica (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti con basso peso corporeo Un aumento della concentrazione di enoxaparina sodica dopo l'utilizzo di dosi profilattiche (non modificate in base al peso) è stato osservato in pazienti di sesso femminile di basso peso (<45 kg) e in pazienti di sesso maschile di basso peso (<57 kg); tale aumento può portare ad un più elevato rischio di sanguinamento. Quindi si consiglia un attento monitoraggio clinico in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pazienti obesi I pazienti obesi sono a più alto rischio di tromboembolismo. La sicurezza e l'efficacia di dosi profilattiche nei pazienti obesi (BMI > 30 kg/m 2 ) non sono state pienamente determinate e non c'è consenso per l'aggiustamento della dose. Questi pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione rispetto a segni e sintomi del tromboembolismo. Esami di laboratorio Alle dosi utilizzate per la profilassi del tromboembolismo venoso, l'enoxaparina sodica non influenza il tempo di sanguinamento e i parametri generali della coagulazione del sangue, né influisce sull'aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno alle piastrine. Quando si assume enoxaparina sodica a dosi elevate, può verificarsi prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e del tempo di coagulazione attivato (ACT). APTT e ACT prolungati non sono correlati ad una crescente attività antitrombotica di enoxaparina sodica. Pertanto, le misurazioni di APTT e ACT sono inadatte e inaffidabili per il monitoraggio dell'attività dell'enoxaparina sodica. La valutazione del rischio e il monitoraggio clinico sono i migliori indicatori del potenziale rischio di sanguinamento. In generale, non è necessario monitorare regolarmente l'attività anti-xa. Tuttavia, il monitoraggio delle attività anti-xa dovrebbe essere considerato nei pazienti trattati con eparina a basso peso molecolare con un aumentato rischio di sanguinamento (ad esempio, i pazienti con compromissione renale, anziani o con peso corporeo estremo) o emorragia attiva. 44

45 Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente 'senza sodio', 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Si raccomanda di interrompere l'assunzione degli agenti che influenzano l'emostasi prima della terapia con enoxaparina a meno che il loro uso sia essenziale, tra questi agenti ad esempio: salicilati sistemici, ASA, FANS, inclusi ketorolac, destrano, e clopidogrel, glucocorticoidi sistemici, trombolitici e anticoagulanti, e altri agenti antipiastrinici, inclusi gli antagonisti della glicoproteina IIb / IIIa. Se l'associazione non può essere evitata, l'enoxaparina deve essere usata con un attento monitoraggio clinico e di laboratorio della coagulazione del sangue. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare fetotossicità o teratogenicità. Nella femmina di ratto gravida, il trasferimento al feto attraverso la placenta materna di enoxaparina sodica marcata con 35 S è minimo. Nella donna non vi è evidenza che l'enoxaparina attraversi la barriera placentare durante il secondo trimestre di gravidanza. Non vi sono informazioni disponibili sul primo e terzo trimestre. Poiché non vi sono studi adeguatamente validi e ben controllati su donne in gravidanza e poiché gli studi su animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo medicinale deve essere usato in gravidanza solo se il medico ne ha verificato l effettiva necessità. L'uso di enoxaparina per la tromboprofilassi in donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico (effettuato in Africa) su donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche che ricevevano due volte al giorno enoxaparina 1 mg/kg di peso corporeo, per ridurre il rischio di tromboembolismo, 2 su 8 hanno sviluppato coaguli con conseguente blocco della valvola. Ciò ha portato alla morte materna e fetale. Ci sono state segnalazioni isolate post-commercializzazione di trombosi della valvola in donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche, mentre assumevano enoxaparina per la tromboprofilassi. Le donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche possono essere a maggior rischio di tromboembolismo. Pertanto, enoxaparina sodica non è raccomandata per l'uso in donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache (vedere paragrafo 4.4). Allattamento In femmine di ratto che allattano, la concentrazione nel latte di enoxaparina sodica marcata con 35 S o dei suoi metaboliti marcati è molto bassa. Non è noto se l enoxaparina venga escreta immodificata nel latte materno L assorbimento orale di enoxaparina è improbabile. Tuttavia, come precauzione, alle madri che allattano e ricevono enoxaparina sodica deve essere consigliato di non allattare. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Enoxaparina non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Emorragie Negli studi clinici, le emorragie erano la reazione più comunemente riportata. Queste includevano emorragie maggiori, riportate al massimo nel 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici 1 ). Alcuni di questi casi sono risultati fatali. Come con altri anticoagulanti, si possono verificare emorragie durante la 45

46 terapia con enoxaparina in presenza di fattori di rischio associati quali: lesioni organiche con diatesi emorragica, procedure invasive oppure in seguito all uso concomitante di medicinali che interferiscono con l emostasi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Tabella delle reazioni avverse Enoxaparina è stata valutata su pazienti trattati con enoxaparina in studi clinici. I test includevano pazienti a rischio di tromboembolismo che assumevano enoxaparina nella prevenzione del tromboembolismo venoso dopo chirurgia ortopedica o addominale, pazienti costretti a letto a causa di malattia acuta, ai quali veniva somministrata enoxaparina nella prevenzione del tromboembolismo venoso, 559 pazienti ai quali veniva somministrata enoxaparina per il trattamento della TVP, complicata o non complicata da embolia polmonare, pazienti trattati con enoxaparina per il trattamento di angina instabile e infarto miocardico non-q e pazienti che ricevevano enoxaparina per il trattamento dell'infarto miocardico con elevazione acuta del tratto ST. Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e segnalate nell esperienza post-commercializzazione sono riportate di seguito. Le frequenze sono classificate come segue: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1000, < 1/100), raro ( 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse post-commercializzazione derivano da segnalazioni spontanee e quindi la loro frequenza è "sconosciuta" (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazio ne per sistemi e organi secondo MedDRA Patologie vascolari Tutte le indicazioni Frequenza non nota: Casi di ematoma spinale (o ematoma neurassiale) sono stati segnalati con l'uso di enoxaparina sodica in concomitanza ad anestesia spinale/epidural e o puntura spinale e cateteri post operatori a lunga permanenza. Tali reazioni hanno portato a diversi gradi di lesioni neurologiche, tra cui paralisi a Profilassi in pazienti di pertinenza chirurgica Molto comune: Emorragia * Raro: Emorragia retroperito neale Profilassi in pazienti di pertinenza medica Comune: Emorragia * Trattamen to in pazienti con TVP con o senza EP Molto comune: Emorragia * Non comune: Emorragia intracranic a, Emorragia retroperito neale Trattamen to in pazienti con angina instabile e infarto del miocardio non-q Comune: Emorragia * Raro: Emorragia retroperito neale Trattamen to in pazienti con STEMI acuto Comune: Emorragia * Non comune: Emorragia intracranic a, Emorragia retroperito neale 46

47 Patologie del sistema emolinfopoi etico lungo termine o permanente (vedere paragrafo 4.4) Frequenza non nota: Anemia emorragica; casi di trombocitopenia immunoallergica con trombosi; in alcuni di essi la trombosi era complicata da infarto dell'organo o ischemia dell'arto (vedere paragrafo 4.4); eosinofilia Molto comune: Trombocit osi ** Comune: Trombocit openia Non comune: Trombocit openia Molto comune: Trombocit osi ** Comune: Trombocit openia Non comune: Trombocit openia Comune: Trombocit osi ** Trombocit openia Molto raro: Trombocit openia immunoallergica Disturbi del sistema immunitario Comune: Reazione allergica Raro: Reazione anafilattica/anaf ilattoide Patologie del sistema nervoso Patologie epatobiliari Frequenza non nota: Reazione anafilattica/anaf ilattoide incluso shock Frequenza non nota: Cefalea Molto comune: Aumento degli enzimi epatici (principalmente le transaminasi*** ) Frequenza non nota: Lesione epatocellulare; lesione colestatica epatica Patologie della cute e del tessuto Comune: Orticaria, prurito, eritema 47

48 sottocutaneo Patologie del sistema muscolosche letrico e del tessuto connettivo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione Non comune: Dermatite bollosa Frequenza non nota: - Vasculite cutanea, necrosi della pelle che si verifica di solito al sito di iniezione (questi fenomeni sono di solito preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Il trattamento con enoxaparina sodica deve essere interrotto. - Noduli al sito di iniezione (noduli infiammatori, che non sono inclusioni cistiche di enoxaparina). Questi si risolvono entro pochi giorni e non richiedono l interruzione del trattamento. - Alopecia Frequenza non nota: Osteoporosi in seguito a terapia a lungo termine (più lunga di 3 mesi) Comune: Ematoma del sito di iniezione, dolore al sito di iniezione, altra reazione al sito di iniezione 48

49 Non comune: Irritazione locale; necrosi della pelle al sito di iniezione Esami Raro: diagnostici Ipercaliemia *: come ematoma, ecchimosi in localizzazioni diverse dal sito di iniezione, ematoma della ferita, ematuria, epistassi ed emorragia gastrointestinale. **: conta piastrinica aumentata > 400 x 10 9 /l ***: valori di transaminasi > 3 volte il limite superiore di normalità : come edema nel sito di iniezione, emorragia, ipersensibilità, infiammazione, massa, dolore o reazione (NOS) al sito di iniezione. 1 Nei pazienti di pertinenza chirurgica, le complicazioni emorragiche erano considerate maggiori: (1) se l'emorragia ha causato un evento clinico significativo, o (2) se accompagnate da una diminuzione di emoglobina 2 g/dl o da trasfusioni di 2 o più unità di componenti sanguigni. Le emorragie retroperitoneali e intracraniche erano sempre considerate maggiori. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V. 4.9 Sovradosaggio Segni e sintomi Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina sodica dopo somministrazione endovenosa, extracorporea o sottocutanea può determinare complicazioni emorragiche. L'enoxaparina somministrata per via orale è scarsamente assorbita e anche dosi abbondanti non dovrebbero causare conseguenze gravi. Questo può essere controllato con esami del plasma dell'attività di anti-xa e anti- IIa. Trattamento Gli effetti anticoagulanti possono essere in gran parte neutralizzati mediante iniezione endovenosa lenta di protamina solfato o protamina cloridrato. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina iniettata; 1 mg di protamina solfato neutralizza l'attività anticoagulante di 1 mg di enoxaparina sodica, se l enoxaparina sodica è stata somministrata nelle precedenti 8 ore. Se l enoxaparina sodica è stata somministrata più di 8 ore prima della somministrazione di protamina, o se è stato stabilito che è necessaria una seconda dose di protamina, si può utilizzare un infusione di 0,5 mg di protamina per 1 mg di enoxaparina sodica. Dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica può non essere necessaria la somministrazione di protamina. Tuttavia, anche dosaggi elevati di protamina non neutralizzano completamente l'attività anti-xa di enoxaparina sodica (massimo: 60%). 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici Eparinici. Codice ATC: B01A B05 Meccanismo d azione L enoxaparina è una eparina a basso peso molecolare con un peso molecolare medio di circa

50 daltons. L'enoxaparina purificata in vitro possiede una elevata attività anti fattore Xa (anti-xa) (circa 100 UI/mg) e una bassa attività di anti fattore IIa (anti-iia) o antitrombina (circa 28 UI/mg). L'attività antitrombotica è mediata dall'antitrombina III (ATIII), avendo come risultato un effetto antitrombotico nell'uomo. Oltre alle proprietà anti-xa e anti-iia, ulteriori proprietà anticoagulanti e antiinfiammatorie sono state identificate in studi su volontari sani e pazienti, così come in modelli preclinici. Queste includono l'inibizione ATII-dipendente di altri fattori della coagulazione, come il fattore VIIa, l'induzione della via del fattore tissutale (TFPI) endogeno, così come una riduzione del rilascio di fattore di von Willebrand (vwf) dall'endotelio vascolare nella circolazione sanguigna. Questi fattori sono noti per il loro contributo all'effetto antitrombotico complessivo dell'enoxaparina. Efficacia clinica Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto del miocardio non-q In un ampio studio multicentrico in doppio cieco, sono stati esaminati pazienti ricoverati in fase acuta di angina instabile o di infarto miocardico non-q. Pazienti selezionati in modo casuale hanno ricevuto ASA per via orale a una dose da 100 a 325 mg una volta al giorno in combinazione con infusione endovenosa di eparina non frazionata a una dose modificata singolarmente all'aptt o in combinazione con enoxaparina, somministrata per via sottocutanea ad una dose di 1 mg/kg ogni 12 ore. I pazienti sono stati trattati in ospedale fino a stabilizzazione delle condizioni cliniche, alla rivascolarizzazione o alla dimissione dall ospedale. Il tempo di ospedalizzazione andava da 2 a 8 giorni. I dati clinici sono stati raccolti per 30 giorni di trattamento. L enoxaparina in confronto all eparina non frazionata ha diminuito significativamente il tasso di ricorrenza di malattia coronarica cardiaca, infarto miocardico e morte. La riduzione del 16,2% al 14 giorno del rischio delle complicanze citate di trattamento si è mantenuta fino al 30 o giorno di trattamento. Inoltre, in un minor numero di pazienti nel gruppo che ha ricevuto enoxaparina è stato necessario effettuare la rivascolarizzazione con angioplastica coronarica percutanea transluminale (PTCA) o con bypass aorto-coronarico (CABG) (riduzione del rischio di malattia cardiaca coronarica ricorrente, infarto miocardico o morte del 15,8% al 30 giorno di trattamento). Trattamento dell infarto acuto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST. In un ampio studio multicentrico, pazienti con infarto acuto del miocardio con sopraslivellamento del segmento ST eleggibili alla terapia fibrinolitica sono stati randomizzati a un gruppo che riceveva enoxaparina 30 mg per somministrazione endovenosa in singolo bolo e, in aggiunta, immediatamente dopo l'iniezione endovenosa, 1 mg/kg di peso corporeo per iniezione sottocutanea, seguita da 1 mg/kg di peso corporeo ogni 12 ore per iniezione sottocutanea; o a un gruppo che riceveva per via endovenosa, eparina in dose aggiustata in base all'aptt individuale per 48 ore. Tutti i pazienti sono inoltre stati trattati con ASA per almeno 30 giorni. Il dosaggio di enoxaparina sodica è stato aggiustato nei pazienti con grave compromissione renale e nei pazienti anziani ( 75 anni). Le iniezioni di enoxaparina sono state effettuate fino alla dimissione dall ospedale o per un massimo di 8 giorni (a seconda di quale dei due eventi si sia verificato prima) pazienti sono stati sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea con somministrazione di anticoagulante seguendo le regole per la somministrazione in cieco del medicinale. Nel caso del gruppo di pazienti trattati con enoxaparina, l'intervento coronarico percutaneo è stato eseguito senza interruzione di enoxaparina (senza cambiare il prodotto) somministrata secondo lo schema stabilito negli studi precedenti, cioè: - senza alcun dosaggio aggiuntivo se l ultima dose sottocutanea era stata somministrata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, - con un bolo endovenoso di 0,3 mg/kg di peso corporeo enoxaparina se l ultima dose sottocutanea era stata somministrata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino. 50

51 Mettendo a confronto l'efficacia di enoxaparina ed eparina non frazionata, il tasso di endpoint primario di efficacia, compresa la morte o nuovo infarto miocardico nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione, è stato 9,9% nel gruppo enoxaparina, rispetto al 12,0% nel gruppo eparina non frazionata, il che significa una riduzione del 17% del rischio relativo (p <0,001). I benefici terapeutici di enoxaparina, visti come una migliore efficacia delle prestazioni, sono apparsi dopo 48 ore. Si è verificata la riduzione del rischio relativo di recidiva di infarto miocardico del 35% rispetto al trattamento con eparina non frazionata (p <0,001). L'effetto benefico di enoxaparina sull endpoint primario di efficacia è stata una costante in tutti i sottogruppi chiave distinti sulla base di età, sesso, localizzazione dell'infarto del miocardio, diabete, una storia di precedente infarto miocardico, tipo di fibrinolitico somministrato e tempo all'inizio del trattamento con l'imp. I benefici del trattamento con enoxaparina, evidenti per una serie di risultati di efficacia, sono emersi a 48 ore, momento in cui c'è stata una riduzione del 35% del rischio relativo di nuovo infarto, rispetto all'eparina non frazionata (p <0,0001). L'effetto benefico di enoxaparina sull'endpoint primario è stato coerente in tutti i sottogruppi chiave, inclusi età, sesso, localizzazione dell'infarto, storia di diabete, storia di precedente infarto miocardico, fibrinolitico somministrato e tempo al trattamento con il medicinale in studio. Si è verificato un significativo beneficio terapeutico dall'uso di enoxaparina rispetto a UFH in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea entro 30 giorni dopo il campionamento casuale (riduzione del rischio del 23%) o a un trattamento conservativo (riduzione del rischio relativo del 15%, p = 0,27 per l'interazione). Il tasso dell'endpoint composito di morte, nuovo infarto o emorragia intracranica (una misura del beneficio clinico netto) a 30 giorni era significativamente più basso (p <0,0001) nel gruppo enoxaparina (10,1%) rispetto al gruppo eparina (12,2%), il che rappresenta una riduzione del rischio relativo del 17% in favore del trattamento con enoxaparina sodica. L'effetto benefico di enoxaparina sull'endpoint primario osservato durante i primi 30 giorni si è mantenuto nel corso di un periodo di osservazione di 12 mesi. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Caratteristiche generali I parametri farmacocinetici dell enoxaparina sono stati studiati sulla base dei livelli plasmatici di attività anti-xa e attività anti-iib alle dosi raccomandate dopo somministrazione sottocutanea singola e ripetuta, e dopo singola somministrazione endovenosa. La determinazione quantitativa dell attività farmacocinetica anti-xa e anti-iia è stata validata mediante un metodo amidolitico con substrati specifici ed uno standard calibrato di enoxaparina rispetto allo standard internazionale (NIBSC) per le eparine a basso peso molecolare (LMWH). Biodisponibilità e assorbimento La biodisponibilità assoluta di enoxaparina dopo iniezione sottocutanea, basata sull attività anti-xa, è circa il 100%. Il volume di medicinale iniettato e la dose di concentrazione nell intervallo mg/ml non hanno influenzato i parametri farmacocinetici della somministrazione del medicinale a volontari sani. L attività anti-xa plasmatica massima si osserva mediamente dopo 3-5 ore dalla somministrazione sottocutanea. Valori di circa 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/mL di anti-xa sono stati riportati in volontari sani, dopo somministrazione sottocutanea singola di rispettivamente 20 mg, 40 mg, 1,0 mg/kg e 1,5 mg/kg. La somministrazione di un bolo endovenoso di 30 mg seguito immediatamente da 1 mg/kg per 51

52 iniezione sottocutanea ogni 12 ore forniva un picco iniziale di livelli di anti-fattore Xa di 1,16 UI/mL (n=16) e esposizione media corrispondente a 88% dei valori dello steady state. Lo steady-state è stato raggiunto nel secondo giorno di trattamento. La farmacocinetica di enoxaparina negli intervalli di dosi raccomandate è lineare. La variabilità intrapaziente ed interpaziente è bassa. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di dosi di 40 mg una volta al giorno e di 1,5 mg/kg una volta al giorno in volontari sani si raggiunge lo steady state al giorno 2 con un rapporto medio di esposizione di circa il 15% superiore rispetto a quello evidenziato dopo la somministrazione di una singola dose. I livelli di attività di enoxaparina allo steady state sono ben previsti dalla farmacocinetica di una singola dose. Dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di dosi di 1 mg/kg due volte al giorno, lo steady state è stato raggiunto dopo 3 o 4 giorni con un esposizione media del 65% superiore rispetto alla somministrazione di una dose singola e con livelli medi di picco e di minimo di circa 1,2 e 0,52 UI/ml rispettivamente. In base alla farmacocinetica dell'enoxaparina sodica, tale differenza nello steady-state è prevista ed è all interno dell intervallo terapeutico. L'attività plasmatica anti-iia dopo somministrazione sottocutanea è inferiore di circa dieci volte all'attività anti-xa. L attività plasmatica anti-iia massima si osserva approssimativamente dopo 3-4 ore dalla somministrazione sottocutanea e raggiunge 0,13 UI/ml e 0,19 UI/mL. dopo somministrazioni ripetute di dosi rispettivamente di 1 mg/kg due volte al giorno e 1,5 mg/kg una volta al giorno. Distribuzione Il volume di distribuzione dell attività anti-xa dell enoxaparina è di circa 5 litri ed è simile al volume ematico. Biotrasformazione L'enoxaparina viene metabolizzata principalmente nel fegato dove si scompone, in seguito alla scissione del legame disolfuro (desolfatazione e depolimerizzazione), in molecole di peso molecolare inferiore e attività biologica significativamente ridotta. Eliminazione L enoxaparina sodica è un principio attivo con una clearance bassa con una clearance plasmatica media anti-xa di 0,74 L/h dopo un'infusione endovenosa di 1,5 mg/kg della durata di 6 ore. L'eliminazione appare monofasica con emivita di circa 4 ore dopo una singola dose sottocutanea fino a circa 7 ore dopo somministrazione ripetuta. La clearance renale dei frammenti attivi rappresenta circa il 10% della dose somministrata, e l escrezione renale totale dei frammenti attivi e non attivi il 40% della dose. Caratteristiche di diversi gruppi di pazienti Anziani Sulla base dei risultati ottenuti dall analisi della farmacocinetica di popolazione, il profilo cinetico dell enoxaparina sodica non è diverso nei soggetti anziani rispetto ai soggetti giovani quando la funzionalità renale è normale. Tuttavia, poiché, come noto, la funzionalità renale tende a diminuire con l età, i pazienti anziani potrebbero mostrare una ridotta eliminazione di enoxaparina sodica. (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Compromissione renale È stata osservata una relazione lineare allo steady state tra la clearance plasmatica anti-xa e la clearance della creatinina, che mostra una diminuzione della clearance dell enoxaparina sodica in pazienti con ridotta funzionalità renale. L esposizione anti-xa allo steady state, rappresentata dall AUC, è aumentata marginalmente dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di dosi di 40 mg/giorno in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 5080 ml/min) o moderata (clearance della creatinina 3050 ml/min). In pazienti con compromissione renale grave 52

53 (clearance della creatinina < 30 ml/min), l AUC allo steady-state è significativamente aumentata di una media del 65% dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di 40 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.2). Peso Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di 1,5 mg/kg una volta al giorno, l AUC media dell attività anti-xa è marginalmente più alta allo steady state in volontari obesi sani (BMI kg/m 2 ) rispetto ai soggetti di controllo non obesi, mentre l A max non è aumentata. Nei soggetti obesi trattati per via sottocutanea è presente una minore clearance correlata al peso corporeo. Quando viene somministrata una dose non adattata al peso, si è trovato che dopo una dose sottocutanea singola di 40 mg, l esposizione anti-xa è superiore del 50% nelle donne con basso peso corporeo (<45 kg) e del 27% in uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) rispetto a soggetti con peso corporeo normale (vedere paragrafo 4.4). Emodialisi Uno studio su questo gruppo di pazienti ha mostrato che il tasso di eliminazione dell'enoxaparina è simile ai valori corrispondenti nel gruppo di controllo, ma l'area sotto la curva (AUC) è risultata due volte più alta dopo somministrazione di una singola dose di 0,25 o 0,50 mg/kg per via endovenosa. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non sono stati eseguiti studi a lungo termine su animali per valutare il potenziale cancerogeno dell enoxaparina. L enoxaparina non si è dimostrata mutagena nei test in vitro, compresi test di Ames, test di mutazione nelle cellule di linfoma del topo, e test di aberrazione cromosomiale nei linfociti umani, e nello studio in vivo di aberrazione cromosomiale nel midollo osseo del ratto. L enoxaparina si è dimostrata priva di effetti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva di ratti maschi e femmine a dosi per via sottocutanea fino a 20 mg/kg/giorno. Sono stati condotti studi di teratogenesi in femmine gravide di ratti e conigli con dosi di enoxaparina per via sottocutanea fino a 30 mg/kg/giorno. Non vi è stata evidenza di effetti teratogeni né di fetotossicità dovuti all enoxaparina. Al di là dell effetto anticoagulante dell enoxaparina, non vi è stata evidenza di eventi avversi in studi di tossicità sottocutanea nel ratto e nel cane alla dose di 15 mg/kg/giorno per 13 settimane né in studi di tossicità sottocutanea ed endovenosa alla dose di 10 mg/kg/giorno per 26 settimane sia nel ratto che nella scimmia. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Iniezione sottocutanea Inhixa non deve essere miscelato con qualsiasi altra iniezione o infusione. Iniezione endovenosa (in bolo) solo per l indicazione trattamento di STEMI acuto: Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo

54 6.3 Periodo di validità Siringa preriempita 3 anni Medicinale diluito con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione o glucosio 5% 8 ore 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 25 C. Non congelare. 6.5 Natura e contenuto del contenitore 0,6 ml di soluzione in una siringa graduata di vetro neutro di tipo I, chiaro e incolore con ago fisso e copertura dell'ago chiusa con un tappo di gomma clorobutilica e uno stantuffo arancione di polipropilene. Inoltre, le siringhe possono essere dotate di un dispositivo di protezione. Confezioni da 2 e 10 siringhe preriempite. con o senza dispositivo di protezione. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione La siringa preriempita è pronta per l'uso immediato (vedere paragrafo 4.2). Iniezione endovenosa (in bolo) solo per l indicazione trattamento di STEMI acuto: Inhixa può essere somministrato in sicurezza con cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione per iniezione o 5% glucosio in acqua. La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso. Non deve essere usata se vi è una variazione nell'aspetto della soluzione. Le siringhe preriempite Inhixa sono solo monouso; smaltire qualsiasi medicinale non usato. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Ogni siringa usata deve essere smaltita in contenitori speciali presso farmacie o ospedali, non insieme ai rifiuti domestici. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Svezia 8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/16/1132/005 EU/1/16/1132/006 EU/1/16/1132/015 EU/1/16/1132/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 54

55 Data della prima autorizzazione: 15/09/ DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: 55

56 Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse. 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Inhixa UI (80 mg) in 0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni siringa preriempita da 0,8 ml contiene UI (80 mg) di enoxaparina sodica. Ogni ml contiene 100 mg di enoxaparina sodica. Prodotta da mucosa intestinale suina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione per iniezione in siringa preriempita. Soluzione limpida, da incolore a color giallo pallido. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Inhixa è indicato negli adulti per: - Profilassi del tromboembolismo venoso, in particolare in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica, generale o oncologica. - Profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti costretti a letto a causa di malattie acute inclusa insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria acuta, infezioni gravi, nonché esacerbazioni di malattie reumatiche che causano immobilizzazione del paziente (si applica al dosaggio di 40 mg/0,4 ml). - Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) complicata o meno da embolia polmonare. - Trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non-q, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA). - Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI), inclusi pazienti che saranno trattati in maniera conservativa o che in seguito saranno sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea (si applica al dosaggio da 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml e 100 mg/1 ml). - Prevenzione della formazione di coaguli nella circolazione extracorporea in corso di emodialisi. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia 56

57 Adulti Profilassi del tromboembolismo venoso, in particolare in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica, generale o oncologica Nei pazienti con rischio moderato di tromboembolismo venoso (per es. dopo chirurgia addominale), la dose raccomandata è di 20 mg di enoxaparina sodica per via sottocutanea una volta al giorno. Di solito il trattamento con enoxaparina sodica è prescritto per un periodo che va da 7 a 10 giorni. In alcuni pazienti, questo periodo di trattamento può essere prolungato. In caso di aumentato rischio di trombosi ed embolismo venoso, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata fino a quando il paziente riprende a deambulare. Nei pazienti sottoposti a chirurgia generale, la dose iniziale deve essere somministrata 2 ore prima dell'operazione. Nei pazienti con un rischio più alto di tromboembolismo venoso (per es., prima della chirurgia ortopedica), la dose raccomandata è di 40 mg di enoxaparina sodica per via sottocutanea una volta al giorno, con la dose iniziale somministrata circa 12 ore prima della chirurgia. Profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti immobilizzati a causa di malattie acute inclusa insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria acuta, infezioni gravi, nonché esacerbazioni di malattie reumatiche che causano immobilizzazione del paziente (si applica al dosaggio di 40 mg/0,4 ml). La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 40 mg sottocute una volta al giorno. Il trattamento con enoxaparina sodica è prescritto per un minimo di 6 giorni e continuato fino al ritorno all'ambulazione completa, per un massimo di 14 giorni Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) complicata o meno da embolia polmonare L'enoxaparina sodica può essere somministrata per via sottocutanea, a una dose di 1,5 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno, o a una dose di 1 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno. La dose raccomandata in pazienti con complicazioni tromboemboliche è di 1 mg/kg di peso corporeo somministrata per via sottocutanea due volte al giorno. Il trattamento è di solito prescritto per 5 giorni. La terapia con anticoagulante orale deve essere iniziata quando appropriato e il trattamento con enoxaparina sodica deve essere continuato fino al raggiungimento dell'efficacia antitrombotica. Trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non-q, in associazione con somministrazione di ASA orale La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea ogni 12 ore somministrata in concomitanza con ASA per via orale a una dose compresa tra 100 e 325 mg una volta al giorno. In tali pazienti, l'enoxaparina sodica deve essere prescritta per almeno 2 giorni e il trattamento deve essere continuato fino al raggiungimento dell'obiettivo. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni. Trattamento di STEMI acuto, inclusi i pazienti trattati in modo conservativo o oggetto di successiva angioplastica coronarica transluminale percutanea (si applica al dosaggio di 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml, 100 mg/1 ml) La dose raccomandata di enoxaparina sodica è una singola iniezione endovenosa di 30 mg e in aggiunta, immediatamente dopo l'iniezione endovenosa, una dose sottocutanea da 1 mg/kg, seguita da 1 mg/kg somministrata per via sottocutanea ogni 12 ore (massimo 100 mg solo per ciascuna delle prime due dosi, seguiti da 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea). Per il dosaggio nei pazienti di età 75 anni, vedere paragrafo 4.2, Anziani. Quando somministrato in combinazione con un trombolitico (fibrina specifico o fibrina non-specifico) enoxaparina sodica deve essere somministrata tra 15 minuti prima e 30 minuti dopo l'inizio della terapia fibrinolitica. Tutti i pazienti devono ricevere ASA immediatamente dopo la diagnosi di STEMI acuto finché ci saranno controindicazioni (il medicinale viene somministrato a una dose da 75 mg a 325 mg una volta al giorno). Il trattamento con enoxaparina sodica può essere prescritto per 8 giorni o continuato fino alla 57

58 dimissione dall ospedale, a seconda di quale dei due eventi si verifica per primo. Per i pazienti gestiti con intervento coronarico percutaneo (PCI): se l'ultima somministrazione sottocutanea di enoxaparina sodica è stata effettuata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non è necessaria alcuna ulteriore somministrazione. Se l'ultima somministrazione sottocutanea è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo endovenoso di 0,3 mg/kg di peso corporeo di enoxaparina sodica. Prevenzione della formazioni di trombi extracorporei durante l'emodialisi La dose raccomandata di enoxaparina sodica, equivalente a 1 mg/kg di peso corporeo introdotta nella linea arteriosa all'inizio di una sessione di dialisi è di solito sufficiente per una sessione di 4 ore. Se si riscontrano anelli di fibrina, come ad es. dopo una sessione più lunga del normale, può essere somministrata una dose ulteriore da 0,5 a 1 mg/kg di peso corporeo. Per pazienti ad alto rischio di emorragia, la dose deve essere ridotta a 0,5 mg/kg di peso corporeo per doppio accesso vascolare o a 0,75 mg/kg per singolo accesso vascolare. Popolazioni speciali Anziani Per il trattamento di STEMI acuto in pazienti anziani di età 75 anni non si deve usare un bolo endovenoso iniziale. Iniziare il dosaggio con 0,75 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea ogni 12 ore (massimo 75 mg per le sole prime due dosi) e seguire un dosaggio di 0,75 mg/kg per le dosi rimanenti. Per altre indicazioni non è necessaria una riduzione della dose nei pazienti anziani, tranne nei pazienti con compromissione renale (vedere anche paragrafo 4.2, Compromissione renale; paragrafo 4.4, Emorragia negli anziani; Compromissione renale e paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di enoxaparina sodica nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Compromissione renale Compromissione renale grave È necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), secondo le tabelle di seguito, poiché l'esposizione all'enoxaparina sodica è aumentata in maniera significativa in tale popolazione di pazienti: Adattamenti di dose raccomandati per intervalli di dose terapeutici di enoxaparina sodica Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea due 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea volte al giorno una volta al giorno 1,5 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea una volta al giorno una volta al giorno Per il trattamento dell'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) in pazienti di età <75 anni Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 mg/kg due volte al giorno. mg/kg una volta al giorno. (Massimo 100 mg per ognuna delle prime due (Massimo 100 mg per la sola prima dose dosi per via sottocutanea) sottocutanea) Per il trattamento di STEMI acuto in pazienti anziani di età 75 anni 58

59 0,75 mg/kg per via sottocutanea due volte al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 75 mg per ognuna delle prime due dosi per via sottocutanea) 1 mg/kg per via sottocutanea una volta al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 100 mg per la sola prima dose sottocutanea) Adattamenti della dose per intervalli di dose profilattici per enoxaparina sodica Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno Gli adattamenti di dose raccomandati non si applicano all'indicazione di emodialisi. Compromissione renale moderata e lieve Anche se non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina ml/min) o compromissione renale lieve (clearance della creatinina ml/min), si consiglia un monitoraggio clinico attento durante il trattamento con enoxaparina sodica. Vedere anche paragrafo 4.4, Compromissione renale, e paragrafo 5.2. Compromissione epatica In assenza di studi clinici, si deve usare cautela in pazienti con compromissione epatica. Peso corporeo Non sono raccomandati adattamenti di dose in pazienti obesi o con basso peso corporeo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anestesia spinale e/o epidurale È necessario usare cautela in pazienti che ricevono anestesia spinale e (o) epidurale. Potrebbe essere necessario un aggiustamento di dose (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Iniezione sottocutanea Enoxaparina sodica è somministrata per iniezione sottocutanea per la prevenzione del tromboembolismo venoso, il trattamento della trombosi venosa profonda, il trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non Q e per il trattamento di STEMI acuto. Iniezione endovenosa In caso di STEMI acuto, il trattamento deve essere iniziato con una singola iniezione endovenosa rapida, seguita immediatamente da una iniezione sottocutanea. Iniezione attraverso la linea arteriosa del circuito extracorporeo Per evitare la formazione di coaguli extracorporei durante l'emodialisi, enoxaparina sodica viene somministrata attraverso iniezione nella linea arteriosa della circolazione extracorporea. Inhixa non deve essere somministrato per via intramuscolare. Tecnica di iniezione sottocutanea L'iniezione viene effettuata in maniera migliore con il paziente in posizione supina mediante un'iniezione sottocutanea profonda. La somministrazione deve essere alternata tra la cintura addominale destra e sinistra antero-laterale o postero-laterale. L'intera lunghezza dell'ago deve essere introdotta verticalmente nello spessore di una plica cutanea realizzata tra il pollice e l'indice. La plica non deve essere rilasciata fino al completamento dell'iniezione. Dopo la somministrazione di enoxaparina sodica il sito di iniezione non deve essere strofinato. 59

60 Se si utilizzano siringhe preriempite da 20 mg e 40 mg, non si deve rimuovere la bolla d'aria dalla siringa prima dell'iniezione, poiché questo può causare una riduzione della dose. 4.3 Controindicazioni - Ipersensibilità al principio attivo, all eparina o ai suoi derivati, comprese altre eparine a basso peso molecolare. - Endocardite batterica acuta, - Malattie della coagulazione gravi, - Emorragie maggiori, - Trombocitopenia in pazienti con test di aggregazione in vitro positivo in presenza di enoxaparina, - Ulcera gastrica e/o duodenale attiva, - Ictus (esclusa apoplessia dopo blocco delle arterie), - Aumento del rischio di emorragie. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Aumento del rischio di emorragie. Le emorragie possono verificarsi ovunque (vedere paragrafo 4.8). Se si verifica un'emorragia, la sua posizione deve essere specificata e deve essere introdotta una terapia appropriata. L'enoxaparina sodica deve essere usata con cautela in situazione di aumentato rischio di emorragia, quali: - disturbi dell'emostasi (disturbi della coagulazione o anomala dissoluzione dei coaguli) - storia di ulcera gastrica e/o duodenale, - ictus ischemico recente, - ipertensione scompensata grave, - retinopatia diabetica, - procedure neurochirurgiche o oftalmologiche completate di recente, - co-somministrazione di medicinali che influiscono sull'emostasi. Trombocitopenia indotta da eparina Nei pazienti con trombocitopenia causata dall'uso di eparina, con o senza trombosi, enoxaparina sodica deve essere usata con estrema cautela. Il rischio di trombocitopenia dovuta all'uso di eparina può persistere per parecchi anni. Quando si sospetta una trombocitopenia dovuta all'uso di eparina, i test di aggregazione piastrinica effettuati in vitro hanno valore diagnostico limitato. Qualsiasi decisione sull'uso di enoxaparina sodica in tali casi deve essere presa solo dopo consulto con un esperto in questo campo. Monitoraggio della conta delle piastrine Quando si usano eparine a basso peso molecolare, vi è il rischio di trombocitopenia indotta da eparina con la formazione di anticorpi. La trombocitopenia si verifica generalmente tra il 5 e il 21 giorno in seguito all'inizio del trattamento con enoxaparina sodica. Quindi si raccomanda che la conta delle piastrine sia effettuata prima dell'inizio della terapia con enoxaparina sodica e poi, in seguito, periodicamente durante il trattamento. Se si osserva una diminuzione significativa della conta delle piastrine (dal 30 al 50% del valore iniziale), il trattamento con enoxaparina sodica deve essere interrotto immediatamente e al paziente deve essere cambiata la terapia. Ipercaliemia L'eparina può sopprimere la secrezione surrenale di aldosterone portando a ipercaliemia, in particolare in pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente, quantità di potassio nel plasma aumentata o che assumono diuretici risparmiatori di potassio. Il rischio di ipercaliemia appare maggiore durante trattamenti più lunghi, ma l'ipercaliemia è solitamente reversibile. Il potassio nel plasma deve essere misurato nei pazienti a rischio prima di iniziare la terapia con eparina e, in seguito, monitorato regolarmente soprattutto se il trattamento si prolunga oltre circa 7 giorni. 60

61 Anestesia spinale e/o epidurale La somministrazione di enoxaparina sodica in simultanea con l'effettuazione di anestesia spinale/epidurale può causare un ematoma intramidollare. Questo può portare a una paralisi a lungo termine o permanente. Tali complicazioni si verificano raramente con l'uso di enoxaparina sodica in dosi di 40 mg al giorno o inferiori. Il rischio di ematoma intramidollare aumenta quando vengono somministrate dosi più alte di enoxaparina sodica, quando vengono usati cateteri epidurali permanenti dopo la chirurgia o quando vengono usati contemporaneamente altri medicinali che influiscono sull'emostasi, quali i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (vedere paragrafo 4.5). Il rischio di ematoma intramidollare appare anche maggiore in caso di lesioni post-traumatiche e punture multiple dell'asse cerebrospinale, o in pazienti post chirurgia o con anamnesi di deformità spinali. Per ridurre il rischio potenziale di emorragia nel canale spinale associato all'uso di enoxaparina sodica in concomitanza con anestesia o analgesia somministrata per via subaracnoidea o epidurale, deve essere considerato il profilo farmacocinetico del medicinale (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda di introdurre o rimuovere un catetere alla volta quando l'effetto antitrombotico dell'enoxaparina è basso. Tuttavia, il tempo esatto necessario per raggiungere un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ogni paziente non è noto. Il posizionamento o la rimozione di un catetere deve essere effettuato almeno 12 ore dopo la somministrazione di basse dosi di enoxaparina sodica (20 mg una volta al giorno, 30 mg una volta o due volte al giorno o 40 mg una volta al giorno) e almeno 24 ore dopo la somministrazione di alte dosi di enoxaparina sodica (0,75 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, 1 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno o 1,5 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno). Valori anti-xa sono ancora rilevabili a questi punti temporali. Il ritardo nell'introduzione o nella rimozione di un catetere non assicura che non si verifichi l'ematoma intramidollare. I pazienti che ricevono la dose di 0,75 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno o la dose da 1 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno non devono ricevere la seconda dose di enoxaparina nel regime di due volte al giorno per permettere un ritardo più lungo prima del posizionamento o della rimozione del catetere. Allo stesso modo, anche se non può essere fatta una raccomandazione specifica riguardo il tempo di somministrazione della dose di enoxaparina successiva alla rimozione del catetere, è bene considerare di ritardare questa dose successiva di almeno 4 ore, in base ad una valutazione rischio-beneficio e considerando sia il rischio di trombosi sia il rischio di emorragia, nel contesto dei fattori di rischio della procedura e del paziente. Per i pazienti con clearance della creatinina <30mL/minuto, sono necessarie considerazioni aggiuntive poiché l'eliminazione dell'enoxaparina è più prolungata. In tali pazienti si dovrebbe considerare il doppio del tempo di rimozione di un catetere, almeno 24 ore per la dose più bassa prescritta di enoxaparina (30 mg una volta al giorno) e almeno 48 ore per la dose più alta (1 mg/kg di peso corporeo/giorno). Se il medico decide di somministrare la terapia anticoagulante nel contesto di anestesia spinale/epidurale o puntura lombare, è necessario prestare attenzione ed effettuare il monitoraggio periodico del paziente per rilevare eventuali segni e sintomi di danni neurologici, come mal di schiena sulla linea mediana, deficit sensoriali e motori (intorpidimento o debolezza degli arti inferiori), disfunzione intestinale e/o della vescica. È necessario dare istruzioni ai pazienti affinché informino il proprio infermiere o il medico immediatamente se si verifica uno dei segni o sintomi di cui sopra. Se si sospettano segni o sintomi di ematoma spinale, devono essere iniziati la diagnosi e il trattamento urgenti inclusa la decompressione del midollo spinale. Intervento di rivascolarizzazione coronarica percutanea (PCI) Per minimizzare il rischio di sanguinamento conseguente all uso di strumentazione vascolare durante il trattamento dell angina instabile, dell infarto del miocardio non-q e dell'infarto del miocardio acuto con elevazione di ST, bisogna rispettare in maniera precisa gli intervalli raccomandati tra le dosi di enoxaparina sodica. È importante raggiungere l'omeostasi al sito di iniezione dopo PCI. Se si utilizza un dispositivo di chiusura è possibile rimuovere immediatamente l'introduttore. Se si usa un metodo di compressione manuale, l'introduttore deve essere rimosso 6 ore dopo l'ultima iniezione endovenosa/sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve essere continuato, la dose programmata successiva non deve essere somministrata prima di 6-8 ore dopo la rimozione dell'introduttore. Il sito della procedura deve essere esaminato per verificare segni di 61

62 sanguinamento o formazione di ematomi. Protesi valvolari cardiache Non ci sono studi adeguati che valutino le proprietà anticoagulanti di enoxaparina sodica in pazienti con protesi valvolari cardiache e quindi l'uso di enoxaparina non è raccomandato. Dati limitati e fattori di confusione in pazienti con protesi valvolari cardiache trattati con enoxaparina (comprese donne in gravidanza e feti che possono essere ad aumentato rischio di eventi tromboembolici -vedi paragrafo 4.6), sono in contraddizione con l'uso di enoxaparina in pazienti con protesi valvolari cardiache. Emorragia negli anziani Non è stata osservata una tendenza all'aumento dell'emorragia negli anziani agli intervalli di dose profilattici. I pazienti anziani (in particolare i pazienti dagli 80 anni in su) possono essere a rischio aumentato di complicazioni emorragiche all'interno degli intervalli di dose terapeutici. Si consiglia un attento monitoraggio clinico in tale gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale, un aumento all'esposizione all'enoxaparina sodica è associato con un aumentato rischio di sanguinamento. A causa della concentrazione molto più alta di enoxaparina sodica nel siero plasmatico in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si raccomandano aggiustamenti posologici nei intervalli terapeutici e profilattici. Anche se nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min), si deve effettuare un attento monitoraggio clinico di tali pazienti durante il trattamento con enoxaparina sodica (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti con basso peso corporeo Un aumento della concentrazione di enoxaparina sodica dopo l'utilizzo di dosi profilattiche (non modificate in base al peso) è stato osservato in pazienti di sesso femminile di basso peso (<45 kg) e in pazienti di sesso maschile di basso peso (<57 kg); tale aumento può portare ad un più elevato rischio di sanguinamento. Quindi si consiglia un attento monitoraggio clinico in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pazienti obesi I pazienti obesi sono a più alto rischio di tromboembolismo. La sicurezza e l'efficacia di dosi profilattiche nei pazienti obesi (BMI > 30 kg/m 2 ) non sono state pienamente determinate e non c'è consenso per l'aggiustamento della dose. Questi pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione rispetto a segni e sintomi del tromboembolismo. Esami di laboratorio Alle dosi utilizzate per la profilassi del tromboembolismo venoso, l'enoxaparina sodica non influenza il tempo di sanguinamento e i parametri generali della coagulazione del sangue, né influisce sull'aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno alle piastrine. Quando si assume enoxaparina sodica a dosi elevate, può verificarsi prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e del tempo di coagulazione attivato (ACT). APTT e ACT prolungati non sono correlati con una crescente attività antitrombotica di enoxaparina sodica. Pertanto, le misurazioni di APTT e ACT sono inadatte e inaffidabili per il monitoraggio dell'attività dell'enoxaparina sodica. La valutazione del rischio e il monitoraggio clinico sono i migliori indicatori del potenziale rischio di sanguinamento. In generale, non è necessario monitorare regolarmente l'attività anti-xa. Tuttavia, il monitoraggio delle attività anti-xa dovrebbe essere considerato nei pazienti trattati con eparina a basso peso molecolare con un aumentato rischio di sanguinamento (ad esempio, i pazienti con compromissione renale, anziani o con peso corporeo estremo) o emorragia attiva. 62

63 Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente 'senza sodio', 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Si raccomanda di interrompere l'assunzione degli agenti che influenzano l'emostasi prima della terapia con enoxaparina a meno che il loro uso sia essenziale, tra questi agenti ad esempio: salicilati sistemici, ASA, FANS, inclusi ketorolac, destrano, e clopidogrel, glucocorticoidi sistemici, trombolitici e anticoagulanti, e altri agenti antipiastrinici, inclusi gli antagonisti della glicoproteina IIb / IIIa. Se l'associazione non può essere evitata, l'enoxaparina deve essere usata con un attento monitoraggio clinico e di laboratorio della coagulazione del sangue. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare fetotossicità o teratogenicità. Nella femmina di ratto gravida, il trasferimento al feto attraverso la placenta materna di enoxaparina sodica marcata con 35 S è minimo. Nella donna non vi è evidenza che l'enoxaparina attraversi la barriera placentare durante il secondo trimestre di gravidanza. Non vi sono informazioni disponibili sul primo e terzo trimestre. Poiché non vi sono studi adeguatamente validi e ben controllati su donne in gravidanza e poiché gli studi su animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo medicinale deve essere usato in gravidanza solo se il medico ne ha verificato l effettiva necessità. L'uso di enoxaparina per la tromboprofilassi in donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico (effettuato in Africa) su donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche che ricevevano due volte al giorno enoxaparina 1 mg/kg di peso corporeo, per ridurre il rischio di tromboembolismo, 2 su 8 hanno sviluppato coaguli con conseguente blocco della valvola che ha portato alla morte materna e fetale. Ci sono state segnalazioni isolate post-commercializzazione di trombosi della valvola in donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche, mentre assumevano enoxaparina per la tromboprofilassi. Le donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche possono essere a maggior rischio di tromboembolismo. Pertanto, enoxaparina sodica non è raccomandata per l'uso in donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache (vedere paragrafo 4.4). Allattamento In femmine di ratto che allattano, la concentrazione nel latte di enoxaparina sodica marcata con 35 S o dei suoi metaboliti marcati è molto bassa. Non è noto se l enoxaparina venga escreta immodificata nel latte materno L assorbimento orale di enoxaparina è improbabile. Tuttavia, come precauzione, alle madri che allattano e ricevono enoxaparina sodica deve essere consigliato di non allattare. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Enoxaparina non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Emorragie Negli studi clinici, le emorragie erano la reazione più comunemente riportata. Queste includevano emorragie maggiori, riportate al massimo nel 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici 1 ). Alcuni di questi casi sono risultati fatali. Come con altri anticoagulanti, si possono verificare emorragie durante la 63

64 terapia con enoxaparina in presenza di fattori di rischio associati quali: lesioni organiche con diatesi emorragica, procedure invasive oppure in seguito all uso concomitante di medicinali che interferiscono con l emostasi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Tabella delle reazioni avverse Enoxaparina è stata valutata su pazienti trattati con enoxaparina in studi clinici. I test includevano pazienti a rischio di tromboembolismo che assumevano enoxaparina nella prevenzione del tromboembolismo venoso dopo chirurgia ortopedica o addominale, pazienti costretti a letto a causa di malattia acuta, ai quali veniva somministrata enoxaparina nella prevenzione del tromboembolismo venoso, 559 pazienti ai quali veniva somministrata enoxaparina per il trattamento della TVP, complicata o non complicata da embolia polmonare, pazienti trattati con enoxaparina per il trattamento di angina instabile e infarto miocardico non-q e pazienti che ricevevano enoxaparina per il trattamento dell'infarto miocardico con elevazione acuta del tratto ST. Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e segnalate nell esperienza post-commercializzazione sono riportate di seguito. Le frequenze sono definite come segue: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1000, < 1/100), raro ( 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse post-commercializzazione derivano da segnalazioni spontanee e quindi la loro frequenza è "sconosciuta" (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazio ne per sistemi e organi secondo MedDRA Patologie vascolari Tutte le indicazioni Frequenza non nota: Casi di ematoma spinale (o ematoma neurassiale) sono stati segnalati con l'uso di enoxaparina sodica in concomitanza ad anestesia spinale/epidural e o puntura spinale e cateteri post operatori a lunga permanenza. Tali reazioni hanno portato a diversi gradi di lesioni neurologiche, tra cui paralisi a Profilassi in pazienti di pertinenza chirurgica Molto comune: Emorragia * Raro: Emorragia retroperito neale Profilassi in pazienti di pertinenza medica Comune: Emorragia * Trattamen to in pazienti con TVP con o senza EP Molto comune: Emorragia * Non comune: Emorragia intracranic a, Emorragia retroperito neale Trattamen to in pazienti con angina instabile e infarto del miocardio non-q Comune: Emorragia * Raro: Emorragia retroperito neale Trattamen to in pazienti con STEMI acuto Comune: Emorragia * Non comune: Emorragia intracranic a, Emorragia retroperito neale 64

65 Patologie del sistema emolinfopoi etico lungo termine o permanente (vedere paragrafo 4.4) Frequenza non nota: Anemia emorragica; casi di trombocitopenia immunoallergica con trombosi; in alcuni di essi la trombosi era complicata da infarto dell'organo o ischemia dell'arto (vedere paragrafo 4.4); eosinofilia Molto comune: Trombocit osi ** Comune: Trombocit openia Non comune: Trombocit openia Molto comune: Trombocit osi ** Comune: Trombocit openia Non comune: Trombocit openia Comune: Trombocit osi ** Trombocit openia Molto raro: Trombocit openia immunoallergica Disturbi del sistema immunitario Comune: Reazione allergica Raro: Reazione anafilattica/anaf ilattoide Patologie del sistema nervoso Patologie epatobiliari Frequenza non nota: Reazione anafilattica/anaf ilattoide incluso shock Frequenza non nota: Cefalea Molto comune: Aumento degli enzimi epatici (principalmente le transaminasi*** ) Frequenza non nota: Lesione epatocellulare; lesione colestatica epatica Patologie della cute e del tessuto Comune: Orticaria, prurito, eritema 65

66 sottocutaneo Patologie del sistema muscolosche letrico e del tessuto connettivo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione Non comune: Dermatite bollosa Frequenza non nota: - Vasculite cutanea, necrosi della pelle che si verifica di solito al sito di iniezione (questi fenomeni sono di solito preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Il trattamento con enoxaparina sodica deve essere interrotto. - Noduli al sito di iniezione (noduli infiammatori, che non sono inclusioni cistiche di enoxaparina). Questi si risolvono entro pochi giorni e non richiedono l interruzione del trattamento. - Alopecia Frequenza non nota: Osteoporosi in seguito a terapia a lungo termine (più lunga di 3 mesi) Comune: Ematoma del sito di iniezione, dolore al sito di iniezione, altra reazione al sito di iniezione 66

67 Non comune: Irritazione locale; necrosi della pelle al sito di iniezione Esami Raro: diagnostici Ipercaliemia *: come ematoma, ecchimosi in localizzazioni diverse dal sito di iniezione, ematoma della ferita, ematuria, epistassi ed emorragia gastrointestinale. **: conta piastrinica aumentata > 400 x 10 9 /l ***: valori di transaminasi > 3 volte il limite superiore di normalità : come edema nel sito di iniezione, emorragia, ipersensibilità, infiammazione, massa, dolore o reazione (NOS) al sito di iniezione. 1 Nei pazienti di pertinenza chirurgica, le complicazioni emorragiche erano considerate maggiori: (1) se l'emorragia ha causato un evento clinico significativo, o (2) se accompagnate da una diminuzione di emoglobina 2 g/dl o da trasfusioni di 2 o più unità di componenti sanguigni. Le emorragie retroperitoneali e intracraniche erano sempre considerate maggiori. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V. 4.9 Sovradosaggio Segni e sintomi Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina sodica dopo somministrazione endovenosa, extracorporea o sottocutanea può determinare complicazioni emorragiche. L'enoxaparina somministrata per via orale è scarsamente assorbita e anche dosi abbondanti non dovrebbero causare conseguenze gravi. Questo può essere controllato con esami del plasma dell'attività di anti-xa e anti- IIa. Trattamento Gli effetti anticoagulanti possono essere in gran parte neutralizzati mediante iniezione endovenosa lenta di protamina solfato o protamina cloridrato. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina iniettata; 1 mg di protamina solfato neutralizza l'attività anticoagulante di 1 mg di enoxaparina sodica, se l enoxaparina sodica è stata somministrata nelle precedenti 8 ore. Se l enoxaparina sodica è stata somministrata più di 8 ore prima della somministrazione di protamina, o se è stato stabilito che è necessaria una seconda dose di protamina, si può utilizzare un infusione di 0,5 mg di protamina per 1 mg di enoxaparina sodica. Dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica può non essere necessaria la somministrazione di protamina. Tuttavia, anche dosaggi elevati di protamina non neutralizzano completamente l'attività anti-xa di enoxaparina sodica (massimo: 60%). 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici Eparinici. Codice ATC: B01A B05 Meccanismo d azione L enoxaparina è una eparina a basso peso molecolare con un peso molecolare medio di circa

68 daltons. L'enoxaparina purificata in vitro possiede una elevata attività anti fattore Xa (anti-xa) (circa 100 UI/mg) e una bassa attività di anti fattore IIa (anti-iia) o antitrombina (circa 28 UI/mg). L'attività antitrombotica è mediata dall'antitrombina III (ATIII), avendo come risultato un effetto antitrombotico nell'uomo. Oltre alle proprietà anti-xa e anti-iia, ulteriori proprietà anticoagulanti e antiinfiammatorie sono state identificate in studi su volontari sani e pazienti, così come in modelli preclinici. Queste includono l'inibizione ATII-dipendente di altri fattori della coagulazione, come il fattore VIIa, l'induzione della via del fattore tissutale (TFPI) endogeno, così come una riduzione del rilascio di fattore di von Willebrand (vwf) dall'endotelio vascolare nella circolazione sanguigna. Questi fattori sono noti per il loro contributo all'effetto antitrombotico complessivo dell'enoxaparina. Efficacia clinica Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto del miocardio non-q In un vasto studio multicentrico in doppio cieco, sono stati esaminati pazienti ricoverati in fase acuta di angina instabile o di infarto miocardico non-q. Pazienti selezionati in modo casuale hanno ricevuto ASA per via orale a una dose da 100 a 325 mg una volta al giorno in combinazione con infusione endovenosa di eparina non frazionata a una dose modificata singolarmente all'aptt o in combinazione con enoxaparina, somministrata per via sottocutanea ad una dose di 1 mg/kg ogni 12 ore. I pazienti sono stati trattati in ospedale fino a stabilizzazione delle condizioni cliniche, alla rivascolarizzazione o alla dimissione dall ospedale. Il tempo di ospedalizzazione andava da 2 a 8 giorni. I dati clinici sono stati raccolti per 30 giorni di trattamento. L enoxaparina in confronto all eparina non frazionata ha diminuito significativamente il tasso di ricorrenza di malattia coronarica cardiaca, infarto miocardico e morte. La riduzione del 16,2% al 14 giorno del rischio delle complicanze citate di trattamento si è mantenuta fino al 30 o giorno di trattamento. Inoltre, in un minor numero di pazienti nel gruppo che ha ricevuto enoxaparina è stato necessario effettuare la rivascolarizzazione con angioplastica coronarica percutanea transluminale (PTCA) o con bypass aorto-coronarico (CABG) (riduzione del rischio di malattia cardiaca coronarica ricorrente, infarto miocardico o morte del 15,8% al 30 giorno di trattamento). Trattamento dell infarto acuto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST. In un ampio studio multicentrico, pazienti con infarto acuto del miocardio con sopraslivellamento del segmento ST eleggibili alla terapia fibrinolitica sono stati randomizzati a un gruppo che riceveva enoxaparina 30 mg per somministrazione endovenosa in singolo bolo e, in aggiunta, immediatamente dopo l'iniezione endovenosa, 1 mg/kg di peso corporeo per iniezione sottocutanea, seguita da 1 mg/kg di peso corporeo ogni 12 ore per iniezione sottocutanea; o a un gruppo che riceveva per via endovenosa eparina in dose aggiustata in base all'aptt individuale per 48 ore. Tutti i pazienti sono inoltre stati trattati con ASA per almeno 30 giorni. Il dosaggio di enoxaparina sodica è stato aggiustato nei pazienti con grave compromissione renale e nei pazienti anziani ( 75 anni). Le iniezioni di enoxaparina sono state effettuate fino alla dimissione dall ospedale o per un massimo di 8 giorni (a seconda di quale dei due eventi si sia verificato prima) pazienti sono stati sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea con somministrazione di anticoagulante seguendo le regole per la somministrazione in cieco del medicinale. Nel caso del gruppo di pazienti trattati con enoxaparina, l'intervento coronarico percutaneo è stato eseguito senza interruzione di enoxaparina (senza cambiare il prodotto) somministrata secondo lo schema stabilito negli studi precedenti, cioè: - senza alcun dosaggio aggiuntivo se l ultima dose sottocutanea era stata somministrata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, - con un bolo endovenoso di 0,3 mg/kg di peso corporeo di enoxaparina se l ultima dose sottocutanea era stata somministrata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino. 68

69 Mettendo a confronto l'efficacia di enoxaparina ed eparina non frazionata, il tasso di endpoint primario di efficacia, compresa la morte o nuovo infarto miocardico nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione, è stato 9,9% nel gruppo enoxaparina, rispetto al 12,0% nel gruppo eparina non frazionata, il che significa una riduzione del 17% del rischio relativo (p <0,001). I benefici terapeutici di enoxaparina, visti come una migliore efficacia delle prestazioni, sono apparsi dopo 48 ore. Si è verificata la riduzione del rischio relativo di recidiva di infarto miocardico del 35% rispetto al trattamento con eparina non frazionata (p <0,001). L'effetto benefico di enoxaparina sull endpoint primario di efficacia è stata una costante in tutti i sottogruppi chiave distinti sulla base di età, sesso, localizzazione dell'infarto del miocardio, diabete, una storia di precedente infarto miocardico, tipo di fibrinolitico somministrato e tempo all'inizio del trattamento con l'imp. I benefici del trattamento con enoxaparina, evidenti per una serie di risultati di efficacia, sono emersi a 48 ore, momento in cui c'è stata una riduzione del 35% del rischio relativo di nuovo infarto, rispetto all'eparina non frazionata (p <0,0001). L'effetto benefico di enoxaparina sull'endpoint primario è stato coerente in tutti i sottogruppi chiave, inclusi età, sesso, localizzazione dell'infarto, storia di diabete, storia di precedente infarto miocardico, fibrinolitico somministrato e tempo al trattamento con il medicinale in studio. Si è verificato un significativo beneficio terapeutico dall'uso di enoxaparina rispetto a UFH in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea entro 30 giorni dopo il campionamento casuale (riduzione del rischio del 23%) o a un trattamento conservativo (riduzione del rischio relativo del 15%, p = 0,27 per l'interazione). Il tasso dell'endpoint composito di morte, nuovo infarto o emorragia intracranica (una misura del beneficio clinico netto) a 30 giorni era significativamente più basso (p <0,0001) nel gruppo enoxaparina (10,1%) rispetto al gruppo eparina (12,2%), il che rappresenta una riduzione del rischio relativo del 17% in favore del trattamento con enoxaparina sodica. L'effetto benefico di enoxaparina sull'endpoint primario osservato durante i primi 30 giorni si è mantenuto nel corso di un periodo di osservazione di 12 mesi. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Caratteristiche generali I parametri farmacocinetici dell enoxaparina sono stati studiati sulla base dei livelli plasmatici di attività anti-xa e attività anti-iib alle dosi raccomandate dopo somministrazione sottocutanea singola e ripetuta, e dopo singola somministrazione endovenosa. La determinazione quantitativa dell attività farmacocinetica anti-xa e anti-iia è stata validata mediante un metodo amidolitico con substrati specifici ed uno standard calibrato di enoxaparina rispetto allo standard internazionale (NIBSC) per le eparine a basso peso molecolare (LMWH). Biodisponibilità e assorbimento La biodisponibilità assoluta di enoxaparina dopo iniezione sottocutanea, basata sull attività anti-xa, è circa il 100%. Il volume di medicinale iniettato e la dose di concentrazione nell intervallo mg/ml non hanno influenzato i parametri farmacocinetici della somministrazione del medicinale a volontari sani. L attività anti-xa plasmatica massima si osserva mediamente dopo 3-5 ore dalla somministrazione sottocutanea. Valori di circa 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/mL di anti-xa sono stati riportati in volontari sani, dopo somministrazione sottocutanea singola di rispettivamente 20 mg, 40 mg, 1,0 mg/kg e 1,5 mg/kg. La somministrazione di un bolo endovenoso di 30 mg seguito immediatamente da 1 mg/kg per 69

70 iniezione sottocutanea ogni 12 ore forniva un picco iniziale di livelli di anti-fattore Xa di 1,16 UI/mL (n=16) e esposizione media corrispondente a 88% dei valori dello steady state. Lo steady-state è stato raggiunto nel secondo giorno di trattamento. La farmacocinetica di enoxaparina negli intervalli di dosi raccomandate è lineare. La variabilità intrapaziente ed interpaziente è bassa. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di dosi di 40 mg una volta al giorno e di 1,5 mg/kg una volta al giorno in volontari sani si raggiunge lo steady state al giorno 2 con un rapporto medio di esposizione di circa il 15% superiore rispetto a quello evidenziato dopo la somministrazione di una singola dose. I livelli di attività di enoxaparina allo steady state sono ben previsti dalla farmacocinetica di una singola dose. Dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di dosi di 1 mg/kg due volte al giorno, lo steady state è stato raggiunto dopo 3 o 4 giorni con un esposizione media del 65% superiore rispetto alla somministrazione di una dose singola e con livelli medi di picco e di minimo di circa 1,2 e 0,52 UI/ml rispettivamente. In base alla farmacocinetica dell'enoxaparina sodica, tale differenza nello steady-state è prevista ed è all interno dell intervallo terapeutico. L'attività plasmatica anti-iia dopo somministrazione sottocutanea è inferiore di circa dieci volte all'attività anti-xa. L attività plasmatica anti-iia massima si osserva approssimativamente dopo 3-4 ore dalla somministrazione sottocutanea e raggiunge 0,13 UI/ml e 0,19 UI/mL. dopo somministrazioni ripetute di dosi rispettivamente di 1 mg/kg due volte al giorno e 1,5 mg/kg una volta al giorno. Distribuzione Il volume di distribuzione dell attività anti-xa dell enoxaparina è di circa 5 litri ed è simile al volume ematico. Biotrasformazione L'enoxaparina viene metabolizzata principalmente nel fegato dove si scompone, in seguito alla scissione del legame disolfuro (desolfatazione e depolimerizzazione), in molecole di peso molecolare inferiore e attività biologica significativamente ridotta. Eliminazione L enoxaparina sodica è un principio attivo con una clearance bassa con una clearance plasmatica media anti-xa di 0,74 L/h dopo un'infusione endovenosa di 1,5 mg/kg della durata di 6 ore. L'eliminazione appare monofasica con emivita di circa 4 ore dopo una singola dose sottocutanea fino a circa 7 ore dopo somministrazione ripetuta. La clearance renale dei frammenti attivi rappresenta circa il 10% della dose somministrata, e l escrezione renale totale dei frammenti attivi e non attivi il 40% della dose. Caratteristiche di diversi gruppi di pazienti Anziani Sulla base dei risultati ottenuti dall analisi della farmacocinetica di popolazione, il profilo cinetico dell enoxaparina sodica non è diverso nei soggetti anziani rispetto ai soggetti giovani quando la funzionalità renale è normale. Tuttavia, poiché, come noto, la funzionalità renale tende a diminuire con l età, i pazienti anziani potrebbero mostrare una ridotta eliminazione di enoxaparina sodica. (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Compromissione renale È stata osservata una relazione lineare allo steady state tra la clearance plasmatica anti-xa e la clearance della creatinina, che mostra una diminuzione della clearance dell enoxaparina sodica in pazienti con ridotta funzionalità renale. L esposizione anti-xa allo steady state, rappresentata dall AUC, è aumentata marginalmente dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di dosi di 40 mg/giorno in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 5080 ml/min) o moderata (clearance della creatinina 3050 ml/min). In pazienti con compromissione renale grave 70

71 (clearance della creatinina < 30 ml/min), l AUC allo steady-state è significativamente aumentata di una media del 65% dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di 40 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.2). Peso Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di 1,5 mg/kg una volta al giorno, l AUC media dell attività anti-xa è marginalmente più alta allo steady state in volontari obesi sani (BMI kg/m 2 ) rispetto ai soggetti di controllo non obesi, mentre l A max non è aumentata. Nei soggetti obesi trattati per via sottocutanea è presente una minore clearance correlata al peso corporeo. Quando viene somministrata una dose non adattata al peso, si è trovato che dopo una dose sottocutanea singola di 40 mg, l esposizione anti-xa è superiore del 50% nelle donne con basso peso corporeo (<45 kg) e del 27% in uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) rispetto a soggetti con peso corporeo normale (vedere paragrafo 4.4). Emodialisi Uno studio su questo gruppo di pazienti ha mostrato che il tasso di eliminazione dell'enoxaparina è simile ai valori corrispondenti nel gruppo di controllo, ma l'area sotto la curva (AUC) è risultata due volte più alta dopo somministrazione di una singola dose di 0,25 o 0,50 mg/kg per via endovenosa. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non sono stati eseguiti studi a lungo termine su animali per valutare il potenziale cancerogeno dell enoxaparina. L enoxaparina non si è dimostrata mutagena nei test in vitro, compresi test di Ames, test di mutazione nelle cellule di linfoma del topo, e test di aberrazione cromosomiale nei linfociti umani, e nello studio in vivo di aberrazione cromosomiale nel midollo osseo del ratto. L enoxaparina si è dimostrata priva di effetti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva di ratti maschi e femmine a dosi per via sottocutanea fino a 20 mg/kg/giorno. Sono stati condotti studi di teratogenesi in femmine gravide di ratti e conigli con dosi di enoxaparina per via sottocutanea fino a 30 mg/kg/giorno. Non vi è stata evidenza di effetti teratogeni né di fetotossicità dovuti all enoxaparina. Al di là dell effetto anticoagulante dell enoxaparina, non vi è stata evidenza di eventi avversi in studi di tossicità sottocutanea nel ratto e nel cane alla dose di 15 mg/kg/giorno per 13 settimane né in studi di tossicità sottocutanea ed endovenosa alla dose di 10 mg/kg/giorno per 26 settimane sia nel ratto che nella scimmia. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Acqua per soluzioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Iniezione sottocutanea Inhixa non deve essere miscelato con qualsiasi altra iniezione o infusione. Iniezione endovenosa (in bolo) solo per l indicazione trattamento di STEMI acuto : Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo

72 6.3 Periodo di validità Siringa preriempita 3 anni Medicinale diluito con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione o glucosio 5% 8 ore 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 25 C. Non congelare. 6.5 Natura e contenuto del contenitore 0,8 ml di soluzione in una siringa graduata di vetro neutro di tipo I, chiaro e incolore con ago fisso e copertura dell'ago chiusa con un tappo di gomma clorobutilica e uno stantuffo rosso di polipropilene. Inoltre, le siringhe possono essere dotate di un dispositivo di protezione. Confezioni da 2 e 10 siringhe preriempite. con o senza dispositivo di protezione. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione La siringa preriempita è pronta per l'uso immediato (vedere paragrafo 4.2). Iniezione endovenosa (in bolo) solo per l indicazione trattamento di STEMI acuto: Inhixa può essere somministrato in sicurezza con cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione per iniezione o 5% glucosio in acqua. La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso. Non deve essere usata se vi è una variazione nell'aspetto della soluzione. Le siringhe preriempite Inhixa sono solo monouso; smaltire qualsiasi medicinale non usato. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Ogni siringa usata deve essere smaltita in contenitori speciali presso farmacie o ospedali, non insieme ai rifiuti domestici. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Svezia 8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/16/1132/007 EU/1/16/1132/008 EU/1/16/1132/017 EU/1/16/1132/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 72

73 Data della prima autorizzazione: 15/09/ DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: 73

74 Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse. 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Inhixa UI (100 mg) in 1,0 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni siringa preriempita da 1,0 ml contiene UI (100 mg) di enoxaparina sodica. Ogni ml contiene 100 mg di enoxaparina sodica. Prodotta da mucosa intestinale suina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione per iniezione in siringa preriempita. Soluzione limpida, da incolore a color giallo pallido. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Inhixa è indicato negli adulti per: - Profilassi del tromboembolismo venoso, in particolare in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica, generale o oncologica. - Profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti costretti a letto a causa di malattie acute inclusa insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria acuta, infezioni gravi, nonché esacerbazioni di malattie reumatiche che causano immobilizzazione del paziente (si applica al dosaggio di 40 mg/0,4 ml). - Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) complicate da embolia polmonare o meno. - Trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non-q, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA). - Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI), inclusi pazienti che saranno trattati in maniera conservativa o che in seguito saranno sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea (si applica al dosaggio da 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml e 100 mg/1ml). - Prevenzione della formazione di coaguli nella circolazione extracorporea in corso di emodialisi. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia 74

75 Adulti Profilassi del tromboembolismo venoso, in particolare in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica, generale o oncologica Nei pazienti con rischio moderato di tromboembolismo venoso (per es., dopo chirurgia addominale), la dose raccomandata è di 20 mg di enoxaparina sodica per via sottocutanea una volta al giorno. Di solito il trattamento con enoxaparina sodica è prescritto per un periodo che va da 7 a 10 giorni. In alcuni pazienti, questo periodo di trattamento può essere prolungato. In caso di aumentato rischio di trombosi ed embolismo venoso, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata fino a quando il paziente riprende a deambulare. Nei pazienti sottoposti a chirurgia generale, la dose iniziale deve essere somministrata 2 ore prima dell'operazione. Nei pazienti con un rischio più alto di tromboembolismo venoso (per es., prima della chirurgia ortopedica), la dose raccomandata è di 40 mg di enoxaparina sodica per via sottocutanea una volta al giorno, con la dose iniziale somministrata circa 12 ore prima della chirurgia. Profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti immobilizzati a causa di malattie acute inclusa insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria acuta, infezioni gravi, nonché esacerbazioni di malattie reumatiche che causano immobilizzazione del paziente (si applica al dosaggio di 40 mg/0,4 ml). La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 40 mg sottocute una volta al giorno. Il trattamento con enoxaparina sodica è prescritto per un minimo di 6 giorni e continuato fino al ritorno all'ambulazione completa, per un massimo di 14 giorni. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) complicata o meno da embolia polmonare L'enoxaparina sodica può essere somministrata per via sottocutanea, a una dose di 1,5 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno, o a una dose di 1 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno. La dose raccomandata in pazienti con complicazioni tromboemboliche è di 1 mg/kg di peso corporeo somministrata per via sottocutanea due volte al giorno. Il trattamento è di solito prescritto per 5 giorni. La terapia con anticoagulante orale deve essere iniziata quando appropriato e il trattamento con enoxaparina sodica deve essere continuato fino al raggiungimento dell'efficacia antitrombotica. Trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non-q, in associazione con somministrazione di ASA orale La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea ogni 12 ore somministrata in concomitanza con ASA per via orale a una dose compresa tra 100 e 325 mg una volta al giorno. In tali pazienti, l'enoxaparina sodica deve essere prescritta per almeno 2 giorni e il trattamento deve essere continuato fino al raggiungimento dell'obiettivo. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni. Trattamento di STEMI acuto, inclusi i pazienti trattati in modo conservativo o oggetto di successiva angioplastica coronarica transluminale percutanea (si applica al dosaggio di 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml, 100 mg/1 ml) La dose raccomandata di enoxaparina sodica è una singola iniezione endovenosa di 30 mg e in aggiunta, immediatamente dopo l'iniezione endovenosa, una dose sottocutanea da 1 mg/kg, seguita da 1 mg/kg somministrata per via sottocutanea ogni 12 ore (massimo 100 mg solo per ciascuna delle prime due dosi, seguiti da 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea). Per il dosaggio nei pazienti di età 75 anni, vedere paragrafo 4.2, Anziani. Quando somministrato in combinazione con un trombolitico (fibrina specifico o fibrina non-specifico) enoxaparina sodica deve essere somministrata tra 15 minuti prima e 30 minuti dopo l'inizio della terapia fibrinolitica. Tutti i pazienti devono ricevere ASA immediatamente dopo la diagnosi di STEMI acuto finché ci saranno controindicazioni (il medicinale viene somministrato a una dose da 75 mg a 325 mg una volta al giorno). Il trattamento con enoxaparina sodica può essere prescritto per 8 giorni o continuato fino alla dimissione dall ospedale, a seconda di quale dei due eventi si verifica per primo. 75

76 Per i pazienti gestiti con intervento coronarico percutaneo (PCI): se l'ultima somministrazione sottocutanea di enoxaparina sodica è stata effettuata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non è necessaria alcuna ulteriore somministrazione. Se l'ultima somministrazione sottocutanea è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo endovenoso di 0,3 mg/kg di peso corporeo di enoxaparina sodica. Prevenzione della formazioni di trombi extracorporei durante l'emodialisi La dose raccomandata di enoxaparina sodica, equivalente a 1 mg/kg di peso corporeo introdotta nella linea arteriosa all'inizio di una sessione di dialisi è di solito sufficiente per una sessione di 4 ore. Se si riscontrano anelli di fibrina, come ad es. dopo una sessione più lunga del normale, può essere somministrata una dose ulteriore da 0,5 a 1 mg/kg di peso corporeo. Per pazienti ad alto rischio di emorragia, la dose deve essere ridotta a 0,5 mg/kg di peso corporeo per doppio accesso vascolare o a 0,75 mg/kg per singolo accesso vascolare. Popolazioni speciali Anziani Per il trattamento di STEMI acuto in pazienti anziani di età 75 anni non si deve usare un bolo endovenoso iniziale. Iniziare il dosaggio con 0,75 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea ogni 12 ore (massimo 75 mg per le sole prime due dosi) e seguire un dosaggio di 0,75 mg/kg per le dosi rimanenti. Per altre indicazioni non è necessaria una riduzione della dose nei pazienti anziani, tranne nei pazienti con compromissione renale (vedere anche paragrafo 4.2, Compromissione renale; paragrafo 4.4, Emorragia negli anziani; Compromissione renale e paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di enoxaparina sodica nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Compromissione renale Compromissione renale grave È necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), secondo le tabelle di seguito, poiché l'esposizione all'enoxaparina sodica è aumentata in maniera significativa in tale popolazione di pazienti: Adattamenti di dose raccomandati per intervalli di dose terapeutici di enoxaparina sodica Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea due 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea volte al giorno una volta al giorno 1,5 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea 1 mg/kg di peso corporeo per via sottocutanea una volta al giorno una volta al giorno Per il trattamento dell'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) in pazienti di età <75 anni Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 mg/kg due volte al giorno. mg/kg una volta al giorno. (Massimo 100 mg per ognuna delle prime due (Massimo 100 mg per la sola prima dose dosi per via sottocutanea) sottocutanea) Per il trattamento di STEMI acuto in pazienti anziani di età 75 anni 76

77 0,75 mg/kg per via sottocutanea due volte al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 75 mg per ognuna delle prime due dosi per via sottocutanea) 1 mg/kg per via sottocutanea una volta al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 100 mg per la sola prima dose sottocutanea) Adattamenti della dose per intervalli di dose profilattici per enoxaparina sodica Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno Gli adattamenti di dose raccomandati non si applicano all'indicazione di emodialisi. Compromissione renale moderata e lieve Anche se non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina ml/min) o compromissione renale lieve (clearance della creatinina ml/min), si consiglia un monitoraggio clinico attento durante il trattamento con enoxaparina sodica. Vedere anche paragrafo 4.4, Compromissione renale, e paragrafo 5.2. Compromissione epatica In assenza di studi clinici, si deve usare cautela in pazienti con compromissione epatica. Peso corporeo Non sono raccomandati adattamenti di dose in pazienti obesi o con basso peso corporeo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anestesia spinale e/o epidurale È necessario usare cautela in pazienti che ricevono anestesia spinale e (o) epidurale. Potrebbe essere necessario un aggiustamento di dose (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Iniezione sottocutanea Enoxaparina sodica è somministrata per iniezione sottocutanea per la prevenzione del tromboembolismo venoso, il trattamento della trombosi venosa profonda, il trattamento dell angina instabile e dell infarto del miocardio non Q e per il trattamento di STEMI acuto. Iniezione endovenosa In caso di STEMI acuto, il trattamento deve essere iniziato con una singola iniezione endovenosa rapida, seguita immediatamente da una iniezione sottocutanea. Iniezione attraverso la linea arteriosa del circuito extracorporeo Per evitare la formazione di coaguli extracorporei durante l'emodialisi, enoxaparina sodica viene somministrata attraverso iniezione nella linea arteriosa della circolazione extracorporea. Inhixa non deve essere somministrato per via intramuscolare. Tecnica di iniezione sottocutanea L'iniezione viene effettuata in maniera migliore con il paziente in posizione supina mediante un'iniezione sottocutanea profonda. La somministrazione deve essere alternata tra la cintura addominale destra e sinistra antero-laterale o postero-laterale. L'intera lunghezza dell'ago deve essere introdotta verticalmente nello spessore di una plica cutanea realizzata tra il pollice e l'indice. La plica non deve essere rilasciata fino al completamento dell'iniezione. Dopo la somministrazione di enoxaparina sodica il sito di iniezione non deve essere strofinato. 77

78 Se si utilizzano siringhe preriempite da 20 mg e 40 mg, non si deve rimuovere la bolla d'aria dalla siringa prima dell'iniezione, poiché questo può causare una riduzione della dose. 4.3 Controindicazioni - Ipersensibilità al principio attivo, all eparina o ai suoi derivati, comprese altre eparine a basso peso molecolare. - Endocardite batterica acuta, - Malattie della coagulazione gravi, - Emorragie maggiori, - Trombocitopenia in pazienti con test di aggregazione in vitro positivo in presenza di enoxaparina, - Ulcera gastrica e/o duodenale attiva, - Ictus (esclusa apoplessia dopo blocco delle arterie), - Aumento del rischio di emorragie. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Aumento del rischio di emorragie. Le emorragie possono verificarsi ovunque (vedere paragrafo 4.8). Se si verifica un'emorragia, la sua posizione deve essere specificata e deve essere introdotta una terapia appropriata. L'enoxaparina sodica deve essere usata con cautela in situazione di aumentato rischio di emorragia, quali: - disturbi dell'emostasi (disturbi della coagulazione o anomala dissoluzione dei coaguli) - storia di ulcera gastrica e/o duodenale, - ictus ischemico recente, - ipertensione scompensata grave, - retinopatia diabetica, - procedure neurochirurgiche o oftalmologiche completate di recente, - co-somministrazione di medicinali che influiscono sull'emostasi. Trombocitopenia indotta da eparina Nei pazienti con trombocitopenia causata dall'uso di eparina, con o senza trombosi, enoxaparina sodica deve essere usata con estrema cautela. Il rischio di trombocitopenia dovuta all'uso di eparina può persistere per parecchi anni. Quando si sospetti una trombocitopenia dovuta all'uso di eparina, i test di aggregazione piastrinica effettuati in vitro hanno valore diagnostico limitato. Qualsiasi decisione sull'uso di enoxaparina sodica in tali casi deve essere presa solo dopo consulto con un esperto in questo campo. Monitoraggio della conta delle piastrine Quando si usano eparine a basso peso molecolare, vi è il rischio di trombocitopenia indotta da eparina con la formazione di anticorpi. La trombocitopenia si verifica generalmente tra il 5 e il 21 giorno in seguito all'inizio del trattamento con enoxaparina sodica. Quindi si raccomanda che la conta delle piastrine sia effettuata prima dell'inizio della terapia con enoxaparina sodica e poi, in seguito, periodicamente durante il trattamento. Se si osserva una diminuzione significativa della conta delle piastrine (dal 30 al 50% del valore iniziale), il trattamento con enoxaparina sodica deve essere interrotto immediatamente e al paziente deve essere cambiata la terapia. Ipercaliemia L'eparina può sopprimere la secrezione surrenale di aldosterone portando a ipercaliemia, in particolare in pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente, quantità di potassio nel plasma aumentata o che assumono diuretici risparmiatori di potassio. Il rischio di ipercaliemia appare maggiore durante trattamenti più lunghi, ma l'ipercaliemia è solitamente reversibile. Il potassio nel plasma deve essere misurato nei pazienti a rischio prima di iniziare la terapia con eparina e, in seguito, monitorato regolarmente soprattutto se il trattamento si prolunga oltre circa 7 giorni. 78

79 Anestesia spinale e/o epidurale La somministrazione di enoxaparina sodica in simultanea con l'effettuazione di anestesia spinale/epidurale può causare un ematoma intramidollare. Questo può portare a una paralisi a lungo termine o permanente. Tali complicazioni si verificano raramente con l'uso di enoxaparina sodica in dosi di 40 mg al giorno o inferiori. Il rischio di ematoma intramidollare aumenta quando vengono somministrate dosi più alte di enoxaparina sodica, quando vengono usati cateteri epidurali permanenti dopo la chirurgia o quando vengono usati contemporaneamente altri medicinali che influiscono sull'emostasi, quali i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (vedere paragrafo 4.5). Il rischio di ematoma intramidollare appare anche maggiore in caso di lesioni post-traumatiche e punture multiple dell'asse cerebrospinale, o in pazienti post chirurgia o con anamnesi di deformità spinali. Per ridurre il rischio potenziale di emorragia nel canale spinale associato all'uso di enoxaparina sodica in concomitanza con anestesia o analgesia somministrata per via subaracnoidea o epidurale, deve essere considerato il profilo farmacocinetico del medicinale (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda di introdurre o rimuovere un catetere alla volta quando l'effetto antitrombotico dell'enoxaparina è basso. Tuttavia, il tempo esatto necessario per raggiungere un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ogni paziente non è noto. Il posizionamento o la rimozione di un catetere deve essere effettuato almeno 12 ore dopo la somministrazione di basse dosi di enoxaparina sodica (20 mg una volta al giorno, 30 mg una volta o due volte al giorno o 40 mg una volta al giorno) e almeno 24 ore dopo la somministrazione di alte dosi di enoxaparina sodica (0,75 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, 1 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno o 1,5 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno). Valori anti-xa sono ancora rilevabili a questi punti temporali. Il ritardo nell'introduzione o nella rimozione di un catetere non assicura che non si verifichi l'ematoma intramidollare. I pazienti che ricevono la dose di 0,75 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno o la dose da 1 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno non devono ricevere la seconda dose di enoxaparina nel regime di due volte al giorno per permettere un ritardo più lungo prima del posizionamento o della rimozione del catetere. Allo stesso modo, anche se non può essere fatta una raccomandazione specifica riguardo il tempo di somministrazione della dose di enoxaparina successiva alla rimozione del catetere, è bene considerare di ritardare questa dose successiva di almeno 4 ore, in base ad una valutazione rischio-beneficio e considerando sia il rischio di trombosi sia il rischio di emorragia, nel contesto dei fattori di rischio della procedura e del paziente. Per i pazienti con clearance della creatinina <30mL/minuto, sono necessarie considerazioni aggiuntive poiché l'eliminazione dell'enoxaparina è più prolungata. In tali pazienti si dovrebbe considerare il doppio del tempo di rimozione di un catetere, almeno 24 ore per la dose più bassa prescritta di enoxaparina (30 mg una volta al giorno) e almeno 48 ore per la dose più alta (1 mg/kg di peso corporeo/giorno). Se il medico decide di somministrare la terapia anticoagulante nel contesto di anestesia spinale/epidurale o puntura lombare, è necessario prestare attenzione ed effettuare il monitoraggio periodico del paziente per rilevare eventuali segni e sintomi di danni neurologici, come mal di schiena sulla linea mediana, deficit sensoriali e motori (intorpidimento o debolezza degli arti inferiori), disfunzione intestinale e/o della vescica. È necessario dare istruzioni ai pazienti affinché informino il proprio infermiere o il medico immediatamente se si verifica uno dei segni o sintomi di cui sopra. Se si sospettano segni o sintomi di ematoma spinale, devono essere iniziati la diagnosi e il trattamento urgenti, inclusa la decompressione del midollo spinale. Intervento di rivascolarizzazione coronarica percutanea (PCI) Per minimizzare il rischio di sanguinamento conseguente all uso di strumentazione vascolare durante il trattamento dell angina instabile, dell infarto del miocardio non-q e dell'infarto del miocardio acuto con elevazione di ST, bisogna rispettare in maniera precisa gli intervalli raccomandati tra le dosi di enoxaparina sodica. È importante raggiungere l'omeostasi al sito di iniezione dopo PCI. Se si utilizza un dispositivo di chiusura è possibile rimuovere immediatamente l'introduttore. Se si usa un metodo di compressione manuale, l'introduttore deve essere rimosso 6 ore dopo l'ultima iniezione endovenosa/sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve essere continuato, la dose programmata successiva non deve essere somministrata prima di 6-8 ore dopo la rimozione dell'introduttore. Il sito della procedura deve essere esaminato per verificare segni di 79

80 sanguinamento o formazione di ematomi. Protesi valvolari cardiache Non ci sono studi adeguati che valutino le proprietà anticoagulanti di enoxaparina sodica in pazienti con protesi valvolari cardiache e quindi l'uso di enoxaparina non è raccomandato. Dati limitati e fattori di confusione in pazienti con protesi valvolari cardiache trattati con enoxaparina (comprese donne in gravidanza e feti che possono essere ad aumentato rischio di eventi tromboembolici -vedi paragrafo 4.6), sono in contraddizione con l'uso di enoxaparina in pazienti con protesi valvolari cardiache. Emorragia negli anziani Non è stata osservata una tendenza all'aumento dell'emorragia negli anziani agli intervalli di dose profilattici. I pazienti anziani (in particolare i pazienti dagli 80 anni in su) possono essere a rischio aumentato di complicazioni emorragiche all'interno degli intervalli di dose terapeutici. Si consiglia un attento monitoraggio clinico in tale gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale, un aumento all'esposizione all'enoxaparina sodica è associato con un aumentato rischio di sanguinamento. A causa della concentrazione molto più alta di enoxaparina sodica nel siero plasmatico in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si raccomandano aggiustamenti posologici negli intervalli terapeutici e profilattici. Anche se nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min), si deve effettuare un attento monitoraggio clinico di tali pazienti durante il trattamento con enoxaparina sodica (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti con basso peso corporeo Un aumento della concentrazione di enoxaparina sodica dopo l'utilizzo di dosi profilattiche (non modificate in base al peso) è stato osservato in pazienti di sesso femminile di basso peso (<45 kg) e in pazienti di sesso maschile di basso peso (<57 kg); tale aumento può portare ad un più elevato rischio di sanguinamento. Quindi si consiglia un attento monitoraggio clinico in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pazienti obesi I pazienti obesi sono a più alto rischio di tromboembolismo. La sicurezza e l'efficacia di dosi profilattiche nei pazienti obesi (BMI > 30 kg/m 2 ) non sono state pienamente determinate e non c'è consenso per l'aggiustamento della dose. Questi pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione rispetto a segni e sintomi del tromboembolismo. Esami di laboratorio Alle dosi utilizzate per la profilassi del tromboembolismo venoso, l'enoxaparina sodica non influenza il tempo di sanguinamento e i parametri generali della coagulazione del sangue, né influisce sull'aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno alle piastrine. Quando si assume enoxaparina sodica a dosi elevate, può verificarsi prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e del tempo di coagulazione attivato (ACT). APTT e ACT prolungati non sono correlati con una crescente attività antitrombotica di enoxaparina sodica. Pertanto, le misurazioni di APTT e ACT sono inadatte e inaffidabili per il monitoraggio dell'attività dell'enoxaparina sodica. La valutazione del rischio e il monitoraggio clinico sono i migliori indicatori del potenziale rischio di sanguinamento. In generale, non è necessario monitorare regolarmente l'attività anti-xa. Tuttavia, il monitoraggio delle attività anti-xa dovrebbe essere considerato nei pazienti trattati con eparina a basso peso molecolare con un aumentato rischio di sanguinamento (ad esempio, i pazienti con compromissione renale, anziani o con peso corporeo estremo) o emorragia attiva. 80

81 Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente 'senza sodio', 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Si raccomanda di interrompere l'assunzione degli agenti che influenzano l'emostasi prima della terapia con enoxaparina a meno che il loro uso sia essenziale, tra questi agenti ad esempio: salicilati sistemici, ASA, FANS, inclusi ketorolac, destrano, e clopidogrel, glucocorticoidi sistemici, trombolitici e anticoagulanti, e altri agenti antipiastrinici, inclusi gli antagonisti della glicoproteina IIb / IIIa. Se l'associazione non può essere evitata, l'enoxaparina deve essere usata con un attento monitoraggio clinico e di laboratorio della coagulazione del sangue. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Gli studi negli animali non sono sufficienti a dimostrare fetotossicità o teratogenicità. Nella femmina di ratto gravida, il trasferimento al feto attraverso la placenta materna di enoxaparina sodica marcata con 35 S è minimo. Nella donna non vi è evidenza che l'enoxaparina attraversi la barriera placentare durante il secondo trimestre di gravidanza. Non vi sono informazioni disponibili sul primo e terzo trimestre. Poiché non vi sono studi adeguatamente validi e ben controllati su donne in gravidanza e poiché gli studi su animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo medicinale deve essere usato in gravidanza solo se il medico ne ha verificato l effettiva necessità. L'uso di enoxaparina per la tromboprofilassi in donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico (effettuato in Africa) su donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche che ricevevano due volte al giorno enoxaparina 1 mg/kg di peso corporeo, per ridurre il rischio di tromboembolismo, 2 su 8 hanno sviluppato coaguli con conseguente blocco della valvola. Ciò ha portato alla morte materna e fetale. Ci sono state segnalazioni isolate post-commercializzazione di trombosi della valvola in donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche, mentre assumevano enoxaparina per la tromboprofilassi. Le donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache meccaniche possono essere a maggior rischio di tromboembolismo. Pertanto, enoxaparina sodica non è raccomandata per l'uso in donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache (vedere paragrafo 4.4). Allattamento In femmine di ratto che allattano, la concentrazione nel latte di enoxaparina sodica marcata con 35 S o dei suoi metaboliti marcati è molto bassa. Non è noto se l enoxaparina venga escreta immodificata nel latte materno L assorbimento orale di enoxaparina è improbabile. Tuttavia, come precauzione, alle madri che allattano e ricevono enoxaparina sodica deve essere consigliato di non allattare. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Enoxaparina non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Emorragie Negli studi clinici, le emorragie erano la reazione più comunemente riportata. Queste includevano emorragie maggiori, riportate al massimo nel 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici 1 ). Alcuni di questi casi sono risultati fatali. Come con altri anticoagulanti, si possono verificare emorragie durante la 81

82 terapia con enoxaparina in presenza di fattori di rischio associati quali: lesioni organiche con diatesi emorragica, procedure invasive oppure in seguito all uso concomitante di medicinali che interferiscono con l emostasi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Tabella delle reazioni avverse Enoxaparina è stata valutata su pazienti trattati con enoxaparina in studi clinici. I test includevano pazienti a rischio di tromboembolismo che assumevano enoxaparina nella prevenzione del tromboembolismo venoso dopo chirurgia ortopedica o addominale, pazienti costretti a letto a causa di malattia acuta, ai quali veniva somministrata enoxaparina nella prevenzione del tromboembolismo venoso, 559 pazienti ai quali veniva somministrata enoxaparina per il trattamento della TVP, complicata o non complicata da embolia polmonare, pazienti trattati con enoxaparina per il trattamento di angina instabile e infarto miocardico non-q e pazienti che ricevevano enoxaparina per il trattamento dell'infarto miocardico con elevazione acuta del tratto ST. Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e segnalate nell esperienza post-commercializzazione sono riportate di seguito. Le frequenze sono definite come segue: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1000, < 1/100), raro ( 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse post-commercializzazione derivano da segnalazioni spontanee e quindi la loro frequenza è "sconosciuta" (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazio ne per sistemi e organi secondo MedDRA Patologie vascolari Tutte le indicazioni Frequenza non nota: Casi di ematoma spinale (o ematoma neurassiale) sono stati segnalati con l'uso di enoxaparina sodica in concomitanza ad anestesia spinale/epidural e o puntura spinale e cateteri post operatori a lunga permanenza. Tali reazioni hanno portato a diversi gradi di lesioni neurologiche, tra cui paralisi a lungo termine o Profilassi in pazienti di pertinenza chirurgica Molto comune: Emorragia * Raro: Emorragia retroperito neale Profilassi in pazienti di pertinenza medica Comune: Emorragia * Trattamen to in pazienti con TVP con o senza EP Molto comune: Emorragia * Non comune: Emorragia intracranic a, Emorragia retroperito neale Trattamen to in pazienti con angina instabile e infarto del miocardio non-q Comune: Emorragia * Raro: Emorragia retroperito neale Trattamen to in pazienti con STEMI acuto Comune: Emorragia * Non comune: Emorragia intracranic a, Emorragia retroperito neale 82

83 Patologie del sistema emolinfopoi etico permanente (vedere paragrafo 4.4) Frequenza non nota: Anemia emorragica; casi di trombocitopenia immunoallergica con trombosi; in alcuni di essi la trombosi era complicata da infarto dell'organo o ischemia dell'arto (vedere paragrafo 4.4); eosinofilia Molto comune: Trombocit osi ** Comune: Trombocit openia Non comune: Trombocit openia Molto comune: Trombocit osi ** Comune: Trombocit openia Non comune: Trombocit openia Comune: Trombocit osi ** Trombocit openia Molto raro: Trombocit openia immunoallergica Disturbi del sistema immunitario Comune: Reazione allergica Raro: Reazione anafilattica/anaf ilattoide Patologie del sistema nervoso Patologie epatobiliari Frequenza non nota: Reazione anafilattica/anaf ilattoide incluso shock Frequenza non nota: Cefalea Molto comune: Aumento degli enzimi epatici (principalmente le transaminasi*** ) Frequenza non nota: Lesione epatocellulare; lesione colestatica epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Orticaria, prurito, eritema 83

84 Non comune: Dermatite bollosa Patologie del sistema muscolosche letrico e del tessuto connettivo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione Frequenza non nota: - Vasculite cutanea, necrosi della pelle che si verifica di solito al sito di iniezione (questi fenomeni sono di solito preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Il trattamento con enoxaparina sodica deve essere interrotto. - Noduli al sito di iniezione (noduli infiammatori, che non sono inclusioni cistiche di enoxaparina). Questi si risolvono entro pochi giorni e non richiedono l interruzione del trattamento. - Alopecia Frequenza non nota: Osteoporosi in seguito a terapia a lungo termine (più lunga di 3 mesi) Comune: Ematoma del sito di iniezione, dolore al sito di iniezione, altra reazione al sito di iniezione 84

85 Non comune: Irritazione locale; necrosi della pelle al sito di iniezione Esami Raro: diagnostici Ipercaliemia *: * come ematoma, ecchimosi in localizzazioni diverse dal sito di iniezione, ematoma della ferita, ematuria, epistassi ed emorragia gastrointestinale. **: conta piastrinica aumentata > 400 x 10 9 /l ***: valori di transaminasi > 3 volte il limite superiore di normalità : come edema nel sito di iniezione, emorragia, ipersensibilità, infiammazione, massa, dolore o reazione (NOS) al sito di iniezione. 1 Nei pazienti di pertinenza chirurgica, le complicazioni emorragiche erano considerate maggiori: (1) se l'emorragia ha causato un evento clinico significativo, o (2) se accompagnate da una diminuzione di emoglobina 2 g/dl o da trasfusioni di 2 o più unità di componenti sanguigni. Le emorragie retroperitoneali e intracraniche erano sempre considerate maggiori. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V. 4.9 Sovradosaggio Segni e sintomi Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina sodica dopo somministrazione endovenosa, extracorporea o sottocutanea può determinare complicazioni emorragiche. L'enoxaparina somministrata per via orale è scarsamente assorbita e anche dosi abbondanti non dovrebbero causare conseguenze gravi. Questo può essere controllato con esami del plasma dell'attività di anti-xa e anti- IIa. Trattamento Gli effetti anticoagulanti possono essere in gran parte neutralizzati mediante iniezione endovenosa lenta di protamina solfato o protamina cloridrato. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina iniettata; 1 mg di protamina solfato neutralizza l'attività anticoagulante di 1 mg di enoxaparina sodica, se l enoxaparina sodica è stata somministrata nelle precedenti 8 ore. Se l enoxaparina sodica è stata somministrata più di 8 ore prima della somministrazione di protamina, o se è stato stabilito che è necessaria una seconda dose di protamina, si può utilizzare un infusione di 0,5 mg di protamina per 1 mg di enoxaparina sodica. Dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica può non essere necessaria la somministrazione di protamina. Tuttavia, anche dosaggi elevati di protamina non neutralizzano completamente l'attività anti-xa di enoxaparina sodica (massimo: 60%). 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici Eparinici. Codice ATC: B01A B05 Meccanismo d azione L enoxaparina è una eparina a basso peso molecolare con un peso molecolare medio di circa daltons. L'enoxaparina purificata in vitro possiede una elevata attività anti fattore Xa (anti-xa) (circa 85

86 100 UI/mg) e una bassa attività di anti fattore IIa (anti-iia) o antitrombina (circa 28 UI/mg). L'attività antitrombotica è mediata dall'antitrombina III (ATIII), avendo come risultato un effetto antitrombotico nell'uomo. Oltre alle proprietà anti-xa e anti-iia, ulteriori proprietà anticoagulanti e antiinfiammatorie sono state identificate in studi su volontari sani e pazienti, così come in modelli preclinici. Queste includono l'inibizione ATII-dipendente di altri fattori della coagulazione, come il fattore VIIa, l'induzione della via del fattore tissutale (TFPI) endogeno, così come una riduzione del rilascio di fattore di von Willebrand (vwf) dall'endotelio vascolare nella circolazione sanguigna. Questi fattori sono noti per il loro contributo all'effetto antitrombotico complessivo dell'enoxaparina. Efficacia clinica Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto del miocardio non-q In un ampio studio multicentrico in doppio cieco, sono stati esaminati pazienti ricoverati in fase acuta di angina instabile o di infarto miocardico non-q. Pazienti selezionati in modo casuale hanno ricevuto ASA per via orale a una dose da 100 a 325 mg una volta al giorno in combinazione con infusione endovenosa di eparina non frazionata a una dose modificata singolarmente all'aptt o in combinazione con enoxaparina, somministrata per via sottocutanea ad una dose di 1 mg/kg ogni 12 ore. I pazienti sono stati trattati in ospedale fino a stabilizzazione delle condizioni cliniche, alla rivascolarizzazione o alla dimissione dall ospedale. Il tempo di ospedalizzazione andava da 2 a 8 giorni. I dati clinici sono stati raccolti per 30 giorni di trattamento. L enoxaparina in confronto all eparina non frazionata ha diminuito significativamente il tasso di ricorrenza di malattia coronarica cardiaca, infarto miocardico e morte. La riduzione del 16,2% al 14 giorno di trattamento del rischio delle complicanze citate si è mantenuta fino al 30 o giorno di trattamento. Inoltre, in un minor numero di pazienti nel gruppo che ha ricevuto enoxaparina è stato necessario effettuare la rivascolarizzazione con angioplastica coronarica percutanea transluminale (PTCA) o con bypass aorto-coronarico (CABG) (riduzione del rischio di malattia cardiaca coronarica ricorrente, infarto miocardico o morte del 15,8% al 30 giorno di trattamento). Trattamento dell infarto acuto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST. In un ampio studio multicentrico, pazienti con infarto acuto del miocardio con sopraslivellamento del segmento ST eleggibili alla terapia fibrinolitica sono stati randomizzati a un gruppo che riceveva enoxaparina 30 mg per somministrazione endovenosa in singolo bolo e, in aggiunta, immediatamente dopo l'iniezione endovenosa, 1 mg/kg di peso corporeo per iniezione sottocutanea, seguita da 1 mg/kg di peso corporeo ogni 12 ore per iniezione sottocutanea; o a un gruppo che riceveva per via endovenosa eparina in dose aggiustata in base all'aptt individuale per 48 ore. Tutti i pazienti sono inoltre stati trattati con ASA per almeno 30 giorni. Il dosaggio di enoxaparina sodica è stato aggiustato nei pazienti con grave compromissione renale e nei pazienti anziani ( 75 anni). Le iniezioni di enoxaparina sono state effettuate fino alla dimissione dall ospedale o per un massimo di 8 giorni (a seconda di quale dei due eventi si sia verificato prima) pazienti sono stati sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea con somministrazione di anticoagulante seguendo le regole per la somministrazione in cieco del medicinale. Nel caso del gruppo di pazienti trattati con enoxaparina, l'intervento coronarico percutaneo è stato eseguito senza interruzione di enoxaparina (senza cambiare il prodotto) somministrata secondo lo schema stabilito negli studi precedenti, cioè: - senza alcun dosaggio aggiuntivo se l ultima dose sottocutanea era stata somministrata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, - con un bolo endovenoso di 0,3 mg/kg di peso corporeo di enoxaparina se l ultima dose sottocutanea era stata somministrata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino. Mettendo a confronto l'efficacia di enoxaparina ed eparina non frazionata, il tasso di endpoint primario 86

87 di efficacia, compresa la morte o nuovo infarto miocardico nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione, è stato 9,9% nel gruppo enoxaparina, rispetto al 12,0% nel gruppo eparina non frazionata, il che significa una riduzione del 17% del rischio relativo (p <0,001). I benefici terapeutici di enoxaparina, visti come una migliore efficacia delle prestazioni, sono apparsi dopo 48 ore. Si verificava la riduzione del rischio relativo di recidiva di infarto miocardico del 35% rispetto al trattamento con eparina non frazionata (p <0,001). L'effetto benefico di enoxaparina sull endpoint primario di efficacia è stata una costante in tutti i sottogruppi chiave distinti sulla base di età, sesso, localizzazione dell'infarto del miocardio, diabete, una storia di precedente infarto miocardico, tipo di fibrinolitico somministrato e tempo all'inizio del trattamento con l'imp. I benefici del trattamento con enoxaparina, evidenti per una serie di risultati di efficacia, sono emersi a 48 ore, momento in cui c'è stata una riduzione del 35% del rischio relativo di nuovo infarto, rispetto all'eparina non frazionata (p <0,0001). L'effetto benefico di enoxaparina sull'endpoint primario è stato coerente in tutti i sottogruppi chiave, inclusi età, sesso, localizzazione dell'infarto, storia di diabete, storia di precedente infarto miocardico, fibrinolitico somministrato e tempo al trattamento con il medicinale in studio. Si è verificato un significativo beneficio terapeutico dall'uso di enoxaparina rispetto a UFH in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea entro 30 giorni dopo il campionamento casuale (riduzione del rischio del 23%) o a un trattamento conservativo (riduzione del rischio relativo del 15%, p = 0,27 per l'interazione). Il tasso dell'endpoint composito di morte, nuovo infarto o emorragia intracranica (una misura del beneficio clinico netto) a 30 giorni era significativamente più basso (p <0,0001) nel gruppo enoxaparina (10,1%) rispetto al gruppo eparina (12,2%), il che rappresenta una riduzione del rischio relativo del 17% in favore del trattamento con enoxaparina sodica. L'effetto benefico di enoxaparina sull'endpoint primario osservato durante i primi 30 giorni si è mantenuto nel corso di un periodo di osservazione di 12 mesi. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Caratteristiche generali I parametri farmacocinetici dell enoxaparina sono stati studiati sulla base dei livelli plasmatici di attività anti-xa e attività anti-iib alle dosi raccomandate dopo somministrazione sottocutanea singola e ripetuta, e dopo singola somministrazione endovenosa. La determinazione quantitativa dell attività farmacocinetica anti-xa e anti-iia è stata validata mediante un metodo amidolitico con substrati specifici ed uno standard calibrato di enoxaparina rispetto allo standard internazionale (NIBSC) per le eparine a basso peso molecolare (LMWH). Biodisponibilità e assorbimento La biodisponibilità assoluta di enoxaparina dopo iniezione sottocutanea, basata sull attività anti-xa, è circa il 100%. Il volume di medicinale iniettato e la dose di concentrazione nell intervallo mg/ml non hanno influenzato i parametri farmacocinetici della somministrazione del medicinale a volontari sani. L attività anti-xa plasmatica massima si osserva mediamente dopo 3-5 ore dalla somministrazione sottocutanea. Valori di circa 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/mL di anti-xa sono stati riportati in volontari sani, dopo somministrazione sottocutanea singola di rispettivamente 20 mg, 40 mg, 1,0 mg/kg e 1,5 mg/kg. La somministrazione di un bolo endovenoso di 30 mg seguito immediatamente da 1 mg/kg per iniezione sottocutanea ogni 12 ore forniva un picco iniziale di livelli di anti-fattore Xa di 1,16 UI/mL 87

88 (n=16) e esposizione media corrispondente a 88% dei valori dello steady state. Lo steady-state è stato raggiunto nel secondo giorno di trattamento. La farmacocinetica di enoxaparina negli intervalli di dosi raccomandate è lineare. La variabilità intrapaziente ed interpaziente è bassa. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di dosi di 40 mg una volta al giorno e di 1,5 mg/kg una volta al giorno in volontari sani si raggiunge lo steady state al giorno 2 con un rapporto medio di esposizione di circa il 15% superiore rispetto a quello evidenziato dopo la somministrazione di una singola dose. I livelli di attività di enoxaparina allo steady state sono ben previsti dalla farmacocinetica di una singola dose. Dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di dosi di 1 mg/kg due volte al giorno, lo steady state è stato raggiunto dopo 3 o 4 giorni con un esposizione media del 65% superiore rispetto alla somministrazione di una dose singola e con livelli medi di picco e di minimo di circa 1,2 e 0,52 UI/ml rispettivamente. In base alla farmacocinetica dell'enoxaparina sodica, tale differenza nello steady-state è prevista ed è all interno dell intervallo terapeutico. L'attività plasmatica anti-iia dopo somministrazione sottocutanea è inferiore di circa dieci volte all'attività anti-xa. L attività plasmatica anti-iia massima si osserva approssimativamente dopo 3-4 ore dalla somministrazione sottocutanea e raggiunge 0,13 UI/ml e 0,19 UI/mL. dopo somministrazioni ripetute di dosi rispettivamente di 1 mg/kg due volte al giorno e 1,5 mg/kg una volta al giorno. Distribuzione Il volume di distribuzione dell attività anti-xa dell enoxaparina è di circa 5 litri ed è simile al volume ematico. Biotrasformazione L'enoxaparina viene metabolizzata principalmente nel fegato dove si scompone, in seguito alla scissione del legame disolfuro (desolfatazione e depolimerizzazione),in molecole di peso molecolare inferiore e attività biologica significativamente ridotta. Eliminazione L enoxaparina sodica è un principio attivo con una clearance bassa con una clearance plasmatica media anti-xa di 0,74 L/h dopo un'infusione endovenosa di 1,5 mg/kg della durata di 6 ore. L'eliminazione appare monofasica con emivita di circa 4 ore dopo una singola dose sottocutanea fino a circa 7 ore dopo somministrazione ripetuta. La clearance renale dei frammenti attivi rappresenta circa il 10% della dose somministrata, e l escrezione renale totale dei frammenti attivi e non attivi il 40% della dose. Caratteristiche di diversi gruppi di pazienti Anziani Sulla base dei risultati ottenuti dall analisi della farmacocinetica di popolazione, il profilo cinetico dell enoxaparina sodica non è diverso nei soggetti anziani rispetto ai soggetti giovani quando la funzionalità renale è normale. Tuttavia, poiché, come noto, la funzionalità renale tende a diminuire con l età, i pazienti anziani potrebbero mostrare una ridotta eliminazione di enoxaparina sodica. (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Compromissione renale È stata osservata una relazione lineare allo steady state tra la clearance plasmatica anti-xa e la clearance della creatinina, che mostra una diminuzione della clearance dell enoxaparina sodica in pazienti con ridotta funzionalità renale. L esposizione anti-xa allo steady state, rappresentata dall AUC, è aumentata marginalmente dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di dosi di 40 mg/giorno in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 5080 ml/min) o moderata (clearance della creatinina 3050 ml/min). In pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), l AUC allo steady-state è significativamente aumentata di 88

89 una media del 65% dopo somministrazioni ripetute per via sottocutanea di 40 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.2). Peso Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di 1,5 mg/kg una volta al giorno, l AUC media dell attività anti-xa è marginalmente più alta allo steady state in volontari obesi sani (BMI kg/m 2 ) rispetto ai soggetti di controllo non obesi, mentre l A max non è aumentata. Nei soggetti obesi trattati per via sottocutanea è presente una minore clearance correlata al peso corporeo. Quando viene somministrata una dose non adattata al peso, si è trovato che dopo una dose sottocutanea singola di 40 mg, l esposizione anti-xa è superiore del 50% nelle donne a basso peso corporeo (<45 kg) e del 27% in uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) rispetto a soggetti con peso corporeo normale (vedere paragrafo 4.4). Emodialisi Uno studio su questo gruppo di pazienti ha mostrato che il tasso di eliminazione dell'enoxaparina è simile ai valori corrispondenti nel gruppo di controllo, ma l'area sotto la curva (AUC) è risultata due volte più alta dopo somministrazione di una singola dose di 0,25 o 0,50 mg/kg per via endovenosa. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non sono stati eseguiti studi a lungo termine su animali per valutare il potenziale cancerogeno dell enoxaparina. L enoxaparina non si è dimostrata mutagena nei test in vitro, compresi test di Ames, test di mutazione nelle cellule di linfoma del topo, e test di aberrazione cromosomiale nei linfociti umani, e nello studio in vivo di aberrazione cromosomiale nel midollo osseo del ratto. L enoxaparina si è dimostrata priva di effetti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva di ratti maschi e femmine a dosi per via sottocutanea fino a 20 mg/kg/giorno. Sono stati condotti studi di teratogenesi in femmine gravide di ratti e conigli con dosi di enoxaparina per via sottocutanea fino a 30 mg/kg/giorno. Non vi è stata evidenza di effetti teratogeni né di fetotossicità dovuti all enoxaparina. Al di là dell effetto anticoagulante dell enoxaparina, non vi è stata evidenza di eventi avversi in studi di tossicità sottocutanea nel ratto e nel cane alla dose di 15 mg/kg/giorno per 13 settimane né in studi di tossicità sottocutanea ed endovenosa alla dose di 10 mg/kg/giorno per 26 settimane sia nel ratto che nella scimmia. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Iniezione sottocutanea Inhixa non deve essere miscelato con qualsiasi altra iniezione o infusione. Iniezione endovenosa (in bolo) solo per l indicazione trattamento di STEMI acuto: Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo Periodo di validità Siringa preriempita 89

90 3 anni Medicinale diluito con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione o glucosio 5% 8 ore 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 25 C. Non congelare. 6.5 Natura e contenuto del contenitore 1,0 ml di soluzione in una siringa graduata di vetro neutro di tipo I, chiaro e incolore con ago fisso e copertura dell'ago chiusa con un tappo di gomma clorobutilica e uno stantuffo nero di polipropilene. Inoltre, le siringhe possono essere dotate di un dispositivo di protezione. Confezioni da: - 2 e 10 siringhe preriempite. con o senza dispositivo di protezione - 90 siringhe preriempite È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione La siringa preriempita è pronta per l'uso immediato (vedere paragrafo 4.2). Iniezione endovenosa (in bolo) solo per l indicazione trattamento di STEMI acuto: Inhixa può essere somministrato in sicurezza con cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione per iniezione o 5% glucosio in acqua. La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso. Non deve essere usata se vi è una variazione nell'aspetto della soluzione. Le siringhe preriempite Inhixa sono solo monouso; smaltire qualsiasi medicinale non usato. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Ogni siringa usata deve essere smaltita in contenitori speciali presso farmacie o ospedali, non insieme ai rifiuti domestici. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Svezia 8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/16/1132/009 EU/1/16/1132/010 EU/1/16/1132/019 EU/1/16/1132/020 EU/1/16/1132/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 90

91 Data della prima autorizzazione: 15/09/ DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: 91

92 ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE 92

93 A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i) Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co., Ltd No.19, Gaoxinzhongyi Road, Hi-tech Industrial Park Nanshan District 0000 Shenzhen CINA Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti NATIONAL AND KAPODISTRIAN UNIVERSITY OF ATHENS, DEPARTMENT OF CHEMISTRY, SERVICE LABORATORY "CHEMICAL ANALYSIS-QUALITY CONTROL" Panepistimiopolis Zografou Athens Attiki GRECIA B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti definiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell elenco delle date di riferimento per l Unione europea (elenco EURD) di cui all articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE Piano di gestione del rischio (RMP) Il Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo dell autorizzazione all immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: su richiesta dell Agenzia europea dei medicinali; ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). 93

94 ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO 94

95 A. ETICHETTATURA 95

96 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO SCATOLA (Confezioni da 1, 2 o 10) 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Inhixa UI in 0,2 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita enoxaparina sodica 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ogni siringa preriempita da 0,2 ml contiene UI (20 mg) di enoxaparina sodica. Ogni ml contiene 100 mg di enoxaparina sodica. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Acqua per preparazioni iniettabili. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Soluzione iniettabile in siringa preriempita. 1 siringa preriempita 2 siringhe preriempite 10 siringhe preriempite 2 siringhe preriempite con copriago 10 siringhe preriempite con copriago 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Esclusivamente monouso. Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso. Uso sottocutaneo, endovenoso e endoarterioso. 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA SCAD. La soluzione diluita deve essere usata entro 8 ore. 96

97 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare ad una temperatura inferiore a 25 C. Non congelare. 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Svezia 12. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/16/1132/021 EU/1/16/1132/001 EU/1/16/1132/002 EU/1/16/1132/011 EU/1/16/1132/ NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA 15. ISTRUZIONI PER L'USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE Inhixa UI (20 mg) in 0,2 ml 17. IDENTIFICATIVO UNICO CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso. 18. IDENTIFICATIVO UNICO - DATI RESI LEGGIBILI PC: SN: NN: 97

98 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI SIRINGA PRERIEMPITA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Inhixa UI (20 mg) in 0,2 ml iniezione enoxaparina sodica uso s.c., e.v., ed endoarterioso 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA SCAD. 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 6. ALTRO 98

99 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO SCATOLA (Confezioni da 2 o 10) 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Inhixa UI (40 mg) in 0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita enoxaparina sodica 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ogni siringa preriempita da 0,4 ml contiene UI (40 mg) di enoxaparina sodica. Ogni ml contiene 100 mg di enoxaparina sodica. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Acqua per preparazioni iniettabili. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Soluzione iniettabile in siringa preriempita. 2 siringhe preriempite 10 siringhe preriempite 2 siringhe preriempite con copriago 10 siringhe preriempite con copriago 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Esclusivamente monouso. Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso. Uso sottocutaneo, endovenoso e endoarterioso. 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA SCAD. La soluzione diluita deve essere usata entro 8 ore. 99

100 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare ad una temperatura inferiore a 25 C. Non congelare. 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Svezia 12. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/16/1132/003 EU/1/16/1132/004 EU/1/16/1132/013 EU/1/16/1132/ NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA 15. ISTRUZIONI PER L'USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE Inhixa UI (40 mg) in 0,4 ml 17. IDENTIFICATIVO UNICO CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso. 18. IDENTIFICATIVO UNICO - DATI RESI LEGGIBILI PC: SN: NN: 100

101 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI SIRINGA PRERIEMPITA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Inhixa UI (40 mg) in 0,4 ml iniezione enoxaparina sodica uso s.c., e.v., ed endoarterioso 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA SCAD. 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 6. ALTRO 101

102 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO SCATOLA (Confezioni da 2 o 10) 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Inhixa UI (60 mg) in 0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita enoxaparina sodica 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ogni siringa preriempita da 0,6 ml contiene (60 mg) di enoxaparina sodica. Ogni ml contiene 100 mg di enoxaparina sodica. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Acqua per preparazioni iniettabili. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Soluzione iniettabile in siringa preriempita. 2 siringhe preriempita 10 siringhe preriempita 2 siringhe preriempite con copriago 10 siringhe preriempite con copriago 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Esclusivamente monouso. Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso. Uso sottocutaneo, endovenoso e endoarterioso. 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA SCAD. La soluzione diluita deve essere usata entro 8 ore. 102

103 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare ad una temperatura inferiore a 25 C. Non congelare. 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Svezia 12. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/16/1132/005 EU/1/16/1132/006 EU/1/16/1132/015 EU/1/16/1132/ NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA 15. ISTRUZIONI PER L'USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE Inhixa UI (60 mg) in 0,6 ml 17. IDENTIFICATIVO UNICO CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso. 18. IDENTIFICATIVO UNICO - DATI RESI LEGGIBILI PC: SN: NN: 103

104 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI SIRINGA PRERIEMPITA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Inhixa UI (60 mg) in 0,6 ml iniezione enoxaparina sodica uso s.c., e.v., ed endoarterioso 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA SCAD. 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 6. ALTRO 104

105 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO SCATOLA (Confezioni da 2 o 10) 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Inhixa UI (80 mg) in 0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita enoxaparina sodica 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ogni siringa preriempita da 0,8 ml contiene (80 mg) di enoxaparina sodica. Ogni ml contiene 100 mg di enoxaparina sodica. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Acqua per preparazioni iniettabili. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Soluzione iniettabile in siringa preriempita. 2 siringhe preriempite 10 siringhe preriempite 2 siringhe preriempite con copriago 10 siringhe preriempite con copriago 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Esclusivamente monouso. Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso. Uso sottocutaneo, endovenoso e endoarterioso. 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA SCAD. La soluzione diluita deve essere usata entro 8 ore. 105

106 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare ad una temperatura inferiore a 25 C. Non congelare. 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Svezia 12. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/16/1132/007 EU/1/16/1132/008 EU/1/16/1132/017 EU/1/16/1132/ NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA 15. ISTRUZIONI PER L'USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE Inhixa UI (80 mg) in 0,8 ml 17. IDENTIFICATIVO UNICO CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso. 18. IDENTIFICATIVO UNICO - DATI RESI LEGGIBILI PC: SN: NN: 106

107 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI SIRINGA PRERIEMPITA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Inhixa UI (80 mg) in 0,8 ml iniezione enoxaparina sodica uso s.c., e.v., ed endoarterioso 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA SCAD. 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 6. ALTRO 107

108 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO SCATOLA (Confezioni da 2, 10 o 90) 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Inhixa UI (100 mg) in 1,0 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita enoxaparina sodica 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ogni siringa preriempita da 1,0 ml contiene UI (100 mg) di enoxaparina sodica. Ogni ml contiene 100 mg di enoxaparina sodica. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Acqua per preparazioni iniettabili. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Soluzione iniettabile in siringa preriempita. 2 siringhe preriempite 10 siringhe preriempite 90 siringhe preriempite 2 siringhe preriempite con copriago 10 siringhe preriempite con copriago 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Esclusivamente monouso. Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso. Uso sottocutaneo, endovenoso e endoarterioso. 6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA SCAD. La soluzione diluita deve essere usata entro 8 ore. 108

109 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare ad una temperatura inferiore a 25 C. Non congelare. 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Svezia 12. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/16/1132/009 EU/1/16/1132/010 EU/1/16/1132/022 EU/1/16/1132/019 EU/1/16/1132/ NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA 15. ISTRUZIONI PER L'USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE Inhixa UI (100 mg) in 1,0 ml 17. IDENTIFICATIVO UNICO CODICE A BARRE BIDIMENSIONALE Codice a barre bidimensionale con identificativo unico incluso. 18. IDENTIFICATIVO UNICO - DATI RESI LEGGIBILI PC: SN: NN: 109

110 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI SIRINGA PRERIEMPITA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Inhixa UI (100 mg) in 1,0 ml iniezione enoxaparina sodica uso s.c., e.v., ed endoarterioso 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA SCAD. 4. NUMERO DI LOTTO Lotto 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 6. ALTRO 110

111 B. FOGLIO ILLUSTRATIVO 111

112 Foglio illustrativo: Informazioni per l'utilizzatore Inhixa UI (20 mg) in 0,2 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita enoxaparina sodica Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato riscontrato durante l assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati. Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. - Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso. - Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Vedere paragrafo 4. Contenuto di questo foglio 1. Cos'è Inhixa e a cosa serve 2. Cosa deve sapere prima di usare Inhixa 3. Come usare Inhixa 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Inhixa 6. Contenuto della confezione e altre informazioni 1. Cos'è Inhixa e a cosa serve Il nome del suo medicinale è Inhixa. Contiene un medicinale chiamato enoxaparina sodica, che appartiene a un gruppo di medicinali chiamati eparine a basso peso molecolare. Questo medicinale agiscein due modi. 1) Blocca l'ingrandimento di coaguli di sangue già esistenti. Questo aiuta il suo corpo a romperli e ad evitare che provochino danni. 2) Blocca la formazione di coaguli nel sangue. Inhixa è usato negli adulti per: - trattare i coaguli di sangue presenti nelle vene (trombosi) o nei vasi sanguigni nei polmoni - interrompere la formazione di coaguli nel sangue nelle seguenti situazioni: durante le operazioni dopo un'operazione o lunghi periodi di riposo a letto a causa di malattie se lei soffre di una malattia percui non arriva abbastanza sangue al cuore, caratterizzata da dolore forteal petto (angina instabile) dopo che ha avuto un attacco di cuore (infarto miocardico) se deve essere sottoposto ad angioplastica nel cuore (riparazione chirurgica o sbloccaggio di un vaso sanguigno) - bloccare la formazione di coaguli di sangue nei tubi del macchinario per dialisi (usato per persone con problemi renali) 2. Cosa deve sapere prima di usare Inhixa Non usi Inhixa - se presenta un'allergia all'enoxaparina sodica, all'eparina o ai suoi derivati, incluse eparine a 112

113 basso peso molecolare o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6) - se soffre di endocardite batterica acuta - se soffre di una malattia della coagulazione del sangue grave (ha un problema in caso di contusione o sanguina troppo facilmente) - se soffre di sanguinamenti importanti - se soffre di trombocitopenia (bassa conta piastrinica) con test di aggregazione piastrinica in vitro positivo in presenza di enoxaparina sodica - se soffre di ulcere allo stomaco o all'intestino - se ha avuto un ictus causato da sanguinamento nel cervello (esclusa apoplessia dopo blocco delle arterie) - se ha un aumentato rischio di emorragia Non usi questo medicinalese una delle situazioni sopra descritte la riguarda. Se ha dei dubbi, informi il medico, il farmacista o l'infermiere prima di usare questo medicinale. Avvertenze e precauzioni Informi il medico, il farmacista o l'infermiere prima di usare Inhixa: - se ha la pressione sanguigna alta - se ha problemi renali - se ha problemi al fegato - se le è stata impiantata una valvola cardiaca - se ha mai sofferto di ematomi e sanguinamenti causati dal medicinale'eparina' - se ha mai avuto un ictus - se ha mai avuto un'ulcera allo stomaco o nella parte dell'intestino in cui esso si svuota (duodeno) - se ha subito recentemente un'operazione agli occhi o al cervello - se è diabetico o ha una malattia nota come 'retinopatia diabetica' (problemi ai vasi sanguigni nell'occhio causati dal diabete) - se ha problemi al sangue - se ha elevati livelli di potassio nel sangue (ipercaliemia) - se è sottopeso o sovrappeso - se è anziano (più di 65 anni) e in particolare se ha più di 75 anni Se non è sicuro se una delle affermazioni precedenti la riguardi, consulti il medico, il farmacista o l'infermiere prima di usare questo medicinale. Esami del sangue L'uso di Inhixa può influenzare i risultati di alcuni esami del sangue. Se deve effettuare un esame del sangue, è importante informare il medico del fatto che assume questo medicinale. Bambini La sicurezza e l'efficacia di enoxaparina sodica nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. Altri medicinali e Inhixa Informi il medico o il farmacista o l'infermiere se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Questo a causa del fatto che questo medicinale può influenzare il modo in cui altri medicinali funzionano. Inoltre alcuni medicinali possono influenzare il modo in cui questo medicinale funziona. In particolare, non assuma questo medicinale e informi il medico se: - sta assumendo il medicinale chiamato eparina per trattare coaguli di sangue Informi il medico se sta assumendo uno qualsiasi dei seguenti medicinali: - warfarin - usato per fluidificare il sangue - acido acetilsalicilico (ASA, una sostanza presente in molti medicinali usati per alleviare il dolore e abbassare la febbre, e anche per evitare la coagulazione del sangue), dipiridamolo, 113

114 clopidogrel o altri medicinali - usati per interrompere la formazione di coaguli di sangue - iniezione di destrano - usato come sostituto del sangue - ibuprofene, diclofenac, ketorolac o altri medicinali - usati per trattare il dolore e il gonfiore nell'artrite e in altre patologie - prednisolone, desametasone o altri medicinali - usati per trattare asma, artrite reumatoide e altre patologie - diuretici quali spironolattone, triamterene o amiloride. Questi possono aumentare i livelli di potassio nel sangue quando si assumono con Inhixa. Il medico può variare uno dei suoi medicinali o sottoporla a esami del sangue periodici per assicurarsi che l assunzione di questi medicinali in associazione a Inhixa non le causi alcun danno. Iniezione sottocutanea Questo medicinale non deve essere miscelato con qualsiasi altra iniezione o infusione. Operazioni e anestesia Se deve essere sottoposto a puntura spinale o a un'operazione in cui sarà usato un anestetico epidurale o spinale, informi il medico che sta usando questo medicinale. Informi inoltre il medico se ha problemi alla spina dorsale o se è mai stato sottoposto a chirurgia spinale. Gravidanza e allattamento Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di usare questo medicinale. Non deve usare questo medicinale se è in corso una gravidanza e ha una valvola cardiaca meccanica poiché potrebbe aumentare il rischio di sviluppare coaguli di sangue. Si consulti con il suo medico in merito a quanto riportato qui sopra. Non è noto se l enoxaparina immodificata venga escreta nel latte materno. Perciò non deve allattare mentre usa questo medicinale. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Inhixa non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Inhixa contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente 'senza sodio', 3. Come usare Inhixa Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. Ricevere questo medicinale - Prima di usare questo medicinale il medico o l'infermiere potrebbero effettuare un esame del sangue. - Mentre si trova in ospedale il medico o l'infermiera normalmente le daranno questo medicinale.questo perché deve essere somministrato come iniezione. - Quando andrà a casa potrà dover continuare a usare questo medicinale e somministrarselo da solo (vedere in seguito le istruzioni su come farlo). - Questo medicinale viene solitamente somministrato per iniezione sotto la pelle (sottocutanea). Se non è sicuro del perché sta ricevendo Inhixa o ha domande su quanto Inhixa le viene somministrato, consulti il medico, il farmacista o l'infermiere. Quanto le sarà somministrato - Il medico deciderà quanto medicinale somministrarle. La quantità di medicinale che le sarà somministrata dipenderà dal motivo per cui esso viene usato. - Se ha problemi renali, le sarà data una quantità inferiore di questo medicinale. 114

115 Dose raccomandata Per la prevenzione della formazione di coaguli di sangue a) Nelle operazioni - La dose raccomandata è di 20 mg o 40 mg al giorno. La dose dipende dalla probabilità che si formi un coagulo di sangue. - Se lei ha un rischio da basso a medio di formare un coagulo di sangue, deve ricevere una dose di 20 mg al giorno. Se deve essere sottoposto a un'operazione, le sarà somministrata la prima iniezione 2 ore prima dell'operazione. - Se ha un rischio maggiore di formazione di un coagulo, riceverà 40 mg al giorno. Se deve essere sottoposto a un'operazione, le sarà somministrata la prima iniezione 12 ore prima dell'operazione. - Il trattamento è per un periodo che va da 7 a 10 giorni. b) Per lunghi periodi di riposo a letto a causa di una malattia - Se deve rimanere a letto a causa della malattia, riceverà solitamente 40 mg di enoxaparina sodica al giorno per un periodo che va da 6 a 14 giorni. Per il trattamento dei coaguli di sangue a) Nelle vene (trombosi) - La dose raccomandata è di 1,5 mg per kg di peso corporeo una volta al giorno, o 1 mg per kg di peso corporeo ogni 12 ore (due volte al giorno), a seconda della gravità della trombosi. - Il trattamento è di solito per 5 giorni. b) Se soffre di una malattia in cui non arriva abbastanza sangue al suo cuore, caratterizzata da dolore forteal petto (angina instabile) - La dose raccomandata è di 1 mg per kg di peso corporeo, ogni 12 ore (due volte al giorno). - Il trattamento è di solito per un periodo che va da 2 a 8 giorni. Di solito il medico raccomanderà che lei assuma ASA per via orale in associazione a questo medicinale. c) Dopo un attacco cardiaco (infarto miocardico) - Questo medicinale può essere usato in seguito ad un tipo di attacco cardiaco chiamato infarto miocardico con elevazione del segmento ST (STEMI). - La dose raccomandata è di 30 mg di enoxaparina sodica che sarà somministrata come iniezione nella vena. - Immediatamente dopo l'iniezione nella vena, questo medicinale le sarà somministrato anche come iniezione sotto la pelle (iniezione sottocutanea). La dose abituale è di 1 mg per kg di peso. - Le verrà poi somministrato 1 mg per kg di peso ogni 12 ore. - La quantità massima somministrata per le prime due iniezioni è 100 mg. - Le iniezioni saranno normalmente effettuateper un massimo di 8 giorni. d) Per i pazienti che si sottopongono ad angioplastica (intervento coronarico percutaneo) - A seconda di quando ha ricevuto l'ultima volta enoxaparina sodica, il medico deciderà se deve ricevere una dose aggiuntiva di questo medicinale prima del gonfiaggio del palloncino. - Se ha ricevuto l'ultima somministrazione sottocutanea di enoxaparina sodica meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non avrà bisogno di una somministrazione aggiuntiva. - Se ha ricevuto l'ultima somministrazione sottocutanea più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, riceverà un'iniezione endovenosa di 0,3 mg per kg di peso corporeo di enoxaparina sodica. Per bloccarela formazione di coaguli di sangue nei tubi del macchinario per dialisi (usato per persone con problemi renali) - La dose raccomandata è di 1 mg per kg di peso corporeo. - Il medicinale deve essere introdotto nel tubo che esce dal corpo (linea arteriosa) all'inizio della 115

116 sessione di dialisi. - Tale quantità è di solito sufficiente per una sessione di 4 ore. Tuttavia, il medico può somministrarle una dose ulteriore da 0,5 a 1 mg per kg di peso corporeo. - Se lei è ad alto rischio di sanguinamento, il medico può decidere di ridurre la sua dose a 0,5 mg per kg di peso corporeo o 0,75 mg per kg di peso corporeo. Anziani (75 anni o più) - Per il trattamento di STEMI acuto: Il medico o l'infermiere le somministrerà iniezioni di questo medicinale sotto la pelle (iniezione sottocutanea). La dose raccomandata è di 0,75 mg per kg di peso corporeo, ogni 12 ore (due volte al giorno). La quantità massima di enoxaparina sodica somministrata per le prime due iniezioni è 75 mg. - Per altre indicazioni, non vi è alcuna necessità di ricevere una dose ridotta, a meno che lei non abbia problemi renali. Pazienti con problemi renali Aggiustamento della dose in base alle informazioni elencate di seguito. Disturbi gravi renali È necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), secondo le tabelle di seguito, poiché l'esposizione all'enoxaparina sodica è aumentata in maniera significativa in questa popolazione di pazienti: Aggiustamenti di dose raccomandati per intervalli di dose terapeutici di enoxaparina sodica Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 1 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea due 1 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea una volte al giorno volta al giorno 1,5 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea una 1 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea una volta al giorno volta al giorno Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) in pazienti di età <75 anni Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 mg/kg due volte al giorno. mg/kg una volta al giorno. (Massimo 100 mg per ognuna delle prime due (Massimo 100 mg per la sola prima dose dosi per via sottocutanea) sottocutanea) Per il trattamento di STEMI acuto in pazienti anziani con età 75 anni 0,75 mg/kg per via sottocutanea due volte al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 75 mg per ognuna delle prime due dosi per via sottocutanea) 1 mg/kg per via sottocutanea una volta al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 100 mg per la sola prima dose sottocutanea) Aggiustamento di dose per intervalli di dose profilattici Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno Gli aggiustamenti di dose raccomandati non si applicano all'indicazione di emodialisi. Problemi renali moderati e lievi Anche se non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina ml/min) o compromissione renale lieve (clearance della creatinina ml/min), si consiglia un monitoraggio clinico attento durante il trattamento con enoxaparina sodica. 116

117 Pazienti con problemi epatici In assenza di studi clinici, si deve usare cautela in pazienti con compromissione epatica. Peso corporeo Nessun aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti obesi o di peso corporeo basso. Anestesia spinale e/o epidurale È necessario usare cautela in pazienti che ricevono anestesia spinale e (o) epidurale. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose. Modo di somministrazione La siringa preriempita è pronta per l'uso immediato. Questo medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare. Iniezione attraverso la linea arteriosa del circuito extracorporeo Per evitare la formazione di coaguli di sangue all'interno dei tubi del macchinario per dialisi, questo medicinale sarà somministrato per iniezione nel tubo che lascia il corpo (linea arteriosa). Tecnica dell'iniezione endovenosa (solo per l indicazione di STEMI acuto) Nel trattamento dello STEMI acuto, il trattamento deve iniziare con una singola iniezione rapida in vena (iniezione endovenosa), seguita immediatamente da un'iniezione sotto la pelle (iniezione sottocutanea). Tecnica dell'iniezione sottocutanea (iniezione sotto la pelle) Questo medicinale viene solitamente somministrato per iniezione sotto la pelle (sottocutanea). L'iniezione viene effettuata nel modo migliore con il paziente in posizione supina mediante un'iniezione sottocutanea profonda. La somministrazione deve essere alternata tra la cintura addominale destra e sinistra antero-laterale o postero-laterale. L'intera lunghezza dell'ago deve essere introdotta verticalmente nello spessore di una piega cutanea realizzata tra il pollice e l'indice. La piega non deve essere rilasciata fino al completamento dell'iniezione. Non strofini il sito di iniezione dopo la somministrazione. Se utilizza siringhe preriempite da 20 mg e 40 mg, non deve rimuovere la bolla d'aria dalla siringa prima dell'iniezione, poiché questo può causare una riduzione della dose. La siringa preriempita è solo monouso. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione visibile nell'aspetto della soluzione. Ogni siringa usata deve essere smaltita in contenitori speciali presso farmacie o ospedali - non insieme ai rifiuti domestici. Come fare da solo un'iniezione di Inhixa Se lei è in grado di somministrarsi da solo questo medicinale, il medico o l'infermiere le mostreranno come farlo. Non tenti di fare l'iniezione da solo se non è stato addestrato su come farlo. Se non è sicuro su cosa fare, consulti il medico o l'infermiere immediatamente. Prima di fare da solo l'iniezione con Inhixa - Controlli la data di scadenza del medicinale. Non lo utilizzi se la data è passata. - Controlli che la siringa non sia danneggiata e che il medicinale all'interno sia una soluzione limpida. Se non è così, utilizzi un'altra siringa. - Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione nell'aspetto del medicinale. - Si assicuri di sapere quanto medicinale sta per iniettare. - Controlli l'addome per vedere se la precedenteiniezione ha causato arrossamento, variazione del 117

118 colore della pelle, gonfiore, se trasuda o se è ancora dolorante; se è così contatti il medico o l'infermiere. - Decida dove inietterà il medicinale. Cambi la posizione di iniezione ogni volta dal lato destro a quello sinistro dello stomaco. Questo medicinale deve essere iniettato appena sotto la pelle sullo stomaco, ma non troppo vicino all'ombelico o a qualsiasi tessuto cicatriziale (almeno a 5 cm di distanza da questi). - La siringa preriempita è solo monouso. Istruzioni su come iniettarsi Inhixa 1) Lavi le mani e l'area in cui farà l'iniezione con sapone e acqua. Le asciughi. 2) Si sieda o si stenda in una posizione comoda in modo da essere rilassato. Si assicuri di vedere la zona in cui farà l'iniezione. Una sedia allungabile, una poltrona reclinabile, o un letto con molti cuscini è l ideale. 3) Scelga una zona sul lato destro o sinistro dello stomaco. Questa deve trovarsi almeno a 5 cm di distanza dall'ombelico e verso i fianchi. Ricordi: Non effettui l'iniezione entro 5 cm dall'ombelico o attorno a cicatrici o ematomi esistenti. Cambi il posto in cui effettua l'iniezione dal lato sinistro e destro dello stomaco, a seconda dell'area in cui ha effettuato l'iniezione l'ultima volta. 4) Tolga con attenzione il cappuccio dell'ago dalla siringa. Getti il cappuccio. La siringa è preriempita e pronta per l'uso. Non prema sullo stantuffo prima di effettuare l'iniezione per liberarsi delle bolle d'aria. Ciò può portare a una perdita di medicinale. Una volta rimosso il cappuccio, eviti che l'ago tocchi qualcosa. Questo per assicurarsi che l'ago rimanga pulito (sterile). 5) Tenga la siringa nella mano con cui scrive (come una matita) e con l'altra mano pinzi delicatamente la zona pulita dell'addome tra indice e pollice per fare una piega nella pelle Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione. 6) Tenga la siringa in modo che l'ago sia diretto verso il basso (verticalmente a un angolo di 90º). Inserisca la lunghezza completa dell'ago nella piega di pelle 7) Prema sullo stantuffo col dito. In questo modo invierà il medicinale nel tessuto grasso dello stomaco. Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione 8) Rimuova l'ago tirandolo fuori diritto. 118

119 Per ridurre al minimo la possibile insorgenza di ematomi, non sfreghi il punto in cui ha appena praticato l'iniezione. 9) Faccia cadere la siringa usata con la sua bustina protettiva nel cestino per oggetti appuntitiadeguato. Chiuda saldamente il coperchio del contenitore e sistemi il contenitore fuori dalla portata dei bambini. Quando il contenitore è pieno, lo dia al medico o all'infermiere domiciliare perché lo smaltiscano. Non lo metta tra i rifiuti domestici. Come fare da solo un'iniezione di Inhixa La siringa preriempita può essere corredata di un dispositivo di sicurezza per l ago che protegge dall accidentale puntura dell ago. Se lei è in grado di somministrarsi da solo questo medicinale, il medico o l'infermiere le mostreranno come farlo. Non tenti di fare l'iniezione da solo se non è stato addestrato su come farlo. Se non è sicuro su cosa fare, consulti il medico o l'infermiere immediatamente. Prima di fare da solo l'iniezione con Inhixa - Controlli la data di scadenza del medicinale. Non lo utilizzi se la data è passata. - Controlli che la siringa non sia danneggiata e che il medicinale all'interno sia una soluzione limpida. Se non è così, utilizzi un'altra siringa. - Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione nell'aspetto del medicinale. - Si assicuri di sapere quanto medicinale sta per iniettare. - Controlli l'addome per vedere se la precedente iniezione ha causato arrossamento, variazione del colore della pelle, gonfiore, se trasuda o se è ancora dolorante; se è così contatti il medico o l'infermiere. - Decida dove inietterà il medicinale. Cambi la posizione di iniezione ogni volta dal lato destro a quello sinistro dello stomaco. Questo medicinale deve essere iniettato appena sotto la pelle sullo stomaco, ma non troppo vicino all'ombelico o a qualsiasi tessuto cicatriziale (almeno a 5 cm di distanza da questi). - La siringa preriempita è solo monouso. Istruzioni su come iniettarsi Inhixa 1) Lavi le mani e l'area in cui farà l'iniezione con sapone e acqua. Le asciughi. 2) Si sieda o si stenda in una posizione comoda in modo da essere rilassato. Si assicuri di vedere la zona in cui farà l'iniezione. Una sedia allungabile, una poltrona reclinabile, o un letto con molti cuscini è l'ideale. 3) Scelga una zona sul lato destro o sinistro dello stomaco. Questa deve trovarsi almeno a 5 cm di distanza dall'ombelico e verso i fianchi. Ricordi: Non effettui l'iniezione entro 5 cm dall'ombelico o attorno a cicatrici o ematomi esistenti. Cambi il posto in cui effettua l'iniezione dal lato sinistro e destro dello stomaco, a seconda dell'area in cui ha effettuato l'iniezione l'ultima volta. 4) Tolga con attenzione il cappuccio dell'ago dalla siringa. Getti il cappuccio. La siringa è preriempita e pronta per l'uso. 119

120 Non prema sullo stantuffo prima di effettuare l'iniezione per liberarsi delle bolle d'aria. Ciò può portare a una perdita di medicinale. Una volta rimosso il cappuccio, eviti che l'ago tocchi qualcosa. Questo per assicurarsi che l'ago rimanga pulito (sterile). 5) Tenga la siringa nella mano con cui scrive (come una matita) e con l'altra mano pinzi delicatamente la zona pulita dell'addome tra indice e pollice per fare una piega nella pelle Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione. 6) Tenga la siringa in modo che l'ago sia diretto verso il basso (verticalmente a un angolo di 90º). Inserisca la lunghezza completa dell'ago nella piega di pelle 7) Prema sullo stantuffo col dito. In questo modo invierà il medicinale nel tessuto grasso dello stomaco. Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione 8) Rimuova l'ago tirandolo fuori diritto. Non rilasci la pressione sullo stantuffo! Per ridurre al minimo la possibile insorgenza di ematomi, non sfreghi il punto in cui ha appena praticato l'iniezione. 9) Premere fortemente lo stantuffo ad iniezione avvenuta. La protezione dell ago, a forma di un cilindro di plastica, si sposterà automaticamente sull ago coprendolo interamente. 10) Faccia cadere la siringa usata con la sua bustina protettiva nel cestino per oggetti appuntiti adeguato. Chiuda saldamente il coperchio del contenitore e sistemi il contenitore fuori dalla portata dei bambini. 120

121 Quando il contenitore è pieno, lo dia al medico o all'infermiere domiciliare perché lo smaltiscano. Non lo metta tra i rifiuti domestici. Se prende più Inhixa di quanto deve Se pensa di aver usato troppo o troppo poco di questo medicinale, avverta il medico, l'infermiere o il farmacista immediatamente, anche se non ha segni di problemi. Un sovradosaggio accidentale di questo medicinale dopo somministrazione endovenosa, extracorporea o sottocutanea può determinare complicazioni emorragiche. L'enoxaparina somministrata per via orale è scarsamente assorbita e anche dosi abbondanti non dovrebbero causare conseguenze gravi. Se un bambino si inietta o inghiottisce accidentalmente questo farmaco, lo porti al pronto soccorso immediatamente. Se dimentica di usare Inhixa Se dimentica una dose, la prenda non appena se ne ricorda. Non prenda una dose doppia nello stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose. Tenere un diario aiuterà ad assicurarsi di non saltare dosi. Se interrompe il trattamento con Inhixa È importante che lei continui a prendere questo medicinale fino a quando il medico decide di interromperlo. Se lei lo interrompe, potrebbe sviluppare un coagulo di sangue che può essere molto pericoloso. Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo prodotto, si rivolga al medico o al farmacista. 4. Possibili effetti indesiderati Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Avverta un infermiere o un medico o vada immediatamente in ospedale se nota uno dei seguenti effetti indesiderati: Molto comune (può interessare più di 1 persona su 10) - Sanguinamento abbondante da una ferita. Comune (può interessare fino a 1 persona su 10): - Un eritema doloroso di puntini rossi sotto la pelle che non se ne vanno quando vi si preme sopra. Potrebbe inoltre notare delle macchie rosa sulla pelle. È più probabile che queste appaiano nella zona in cui è stato iniettato questo medicinale. Non comune (può interessare fino a 1 persona su 100): - Mal di testa forteimprovviso. Questo può essere segno di sanguinamento nel cervello. - Una sensazione di dolorabilità e gonfiore nello stomaco. Potrebbe avere un sanguinamento all'interno dello stomaco. Raro (può interessare fino a 1 persona su 1.000): - Se ha una reazione allergica. I segni possono includere: eruzione cutanea, gonfiore o problemi respiratori, gonfiore delle labbra, del viso, della gola o della lingua. Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) - Se è stato sottoposto a puntura spinale o ad anestetico spinale e nota formicolio, intorpidimento o debolezza muscolare, in particolare nella parte inferiore del corpo. Inoltre, se perde il controllo della vescica o dell'intestino (non riesce a controllare quando andare in bagno). Avverta un infermiere o un medico al più presto se nota uno dei seguenti effetti indesiderati: Comune 121

122 - Si formano ematomi più facilmente del solito. Questo può essere causato da un problema del sangue (trombocitopenia). - Ha dolore, gonfiore o irritazione nella zona in cui è stato iniettato questo medicinale. Questo migliora normalmente dopo pochi giorni. Raro - Se ha una valvola cardiaca meccanica, il trattamento con questo medicinale potrebbe non essere sufficiente per evitare coaguli di sangue. Potrebbe notare di avere difficoltà a respirare, stanchezza o difficoltà a fare esercizio, dolore al petto, intorpidimento, malessere o perdita di coscienza. Questo potrebbe essere dovuto a un coagulo di sangue sulla valvola cardiaca Non nota - Sensazione di stanchezza, di svenimento, di vertigine, pallore. Questi potrebbero essere sintomi di anemia. - Nota un ingiallimento della pelle o degli occhi e l'urina diventa di colore più scuro. Questo potrebbe essere un problema del fegato. Altri effetti indesiderati che deve discutere con l'infermiere o il medico se le causano preoccupazioni: Molto comune - Variazioni dei risultati degli esami del sangue effettuati per controllare come funziona il fegato. Tali risultati ritornano solitamente alla normalità dopo che si interrompe l'assunzione di questo medicinale. Raro - Variazione dei livelli di potassio nel sangue. Questa è più probabile che si verifichi in persone con problemi renali o diabete. Il medico sarà in grado di controllarla effettuando un esame del sangue. Non nota - Se questo medicinale viene usato per un lungo periodo di tempo (più di 3 mesi), può aumentare il rischio che lei sviluppi una malattia chiamata 'osteoporosi. Questa patologia significa che le sue ossa possono rompersi più facilmente. - Cefalea - Perdita di capelli Segnalazione di effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, avverta il medico o il farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. 5. Come conservare Inhixa Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta e sulla scatola. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese. Conservare a temperatura inferiore a 25 C. Non congelare. Dopo la diluizione la soluzione deve essere usata entro 8 ore. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione visibile nell'aspetto della soluzione. Le siringhe preriempite sono solo monouso. Eliminare tutto il medicinale non utilizzato. 122

123 Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente. 6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Inhixa Il principio attivo è enoxaparina sodica.ogni ml contiene 100 mg di enoxaparina sodica. Ogni siringa preriempita da 0,2 ml contiene UI (20 mg) di enoxaparina sodica. - L altro componente è acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell'aspetto di Inhixa e contenuto della confezione 0,2 ml di soluzione in una siringa di vetro neutro di tipo I, chiaro e incolore con ago fisso e copertura dell'ago chiusa con un tappo di gomma clorobutilica e uno stantuffo blu di polipropilene. Fornito in confezioni da: - 1 siringa preriempita - 2 o 10 siringhe preriempite con o senza dispositivo di protezione È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Svezia Produttore National and Kapodistrian University of Athens, Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis - Quality Control" Panepistimiopolis Zografou, Athens, Attiki Grecia Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il Altre fonti d informazioni Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: 123

124 Foglio illustrativo: Informazioni per l'utilizzatore Inhixa UI (40 mg) in 0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita enoxaparina sodica Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato riscontrato durante l assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati. Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. - Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso. - Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Vedere paragrafo 4. Contenuto di questo foglio 1. Cos'è Inhixa e a cosa serve 2. Cosa deve sapere prima di usare Inhixa 3. Come usare Inhixa 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Inhixa 6. Contenuto della confezione e altre informazioni 1. Cos'è Inhixa e a cosa serve Il nome del suo medicinale è Inhixa. Contiene un medicinale chiamato enoxaparina sodica, che appartiene a un gruppo di medicinali chiamati eparine a basso peso molecolare. Questo medicinale agisce in due modi. 1) Blocca l'ingrandimento di coaguli di sangue già esistenti. Questo aiuta il suo corpo a romperli e ad evitare che provochino danni. 2) Blocca la formazione di coaguli nel sangue. Inhixa è usato negli adulti per: - trattare i coaguli di sangue presenti nelle vene (trombosi) o nei vasi sanguigni nei polmoni - interrompere la formazione di coaguli nel sangue nelle seguenti situazioni: durante le operazioni dopo un'operazione o lunghi periodi di riposo a letto a causa di malattie se lei soffre di una malattia per cui non arriva abbastanza sangue al cuore, caratterizzata da dolore forte al petto (angina instabile) dopo che ha avuto un attacco di cuore (infarto miocardico) se deve essere sottoposto ad angioplastica nel cuore (riparazione chirurgica o sbloccaggio di un vaso sanguigno) - bloccare la formazione di coaguli di sangue nei tubi del macchinario per dialisi (usato per persone con problemi renali) 2. Cosa deve sapere prima di usare Inhixa Non usi Inhixa - se presenta un'allergia all'enoxaparina sodica, all'eparina o ai suoi derivati, incluse eparine a 124

125 basso peso molecolare o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6) - se soffre di endocardite batterica acuta - se soffre di una malattia della coagulazione del sangue grave (ha un problema in caso di contusione o sanguina troppo facilmente) - se soffre di sanguinamenti importanti - se soffre di trombocitopenia (bassa conta piastrinica) con test di aggregazione piastrinica in vitro positivo in presenza di enoxaparina sodica - se soffre di ulcere allo stomaco o all'intestino - se ha avuto un ictus causato da sanguinamento nel cervello (esclusa apoplessia dopo blocco delle arterie) - se ha un aumentato rischio di emorragia Non usi questo medicinale se una delle situazioni sopra descritte la riguarda. Se ha dei dubbi, informi il medico, il farmacista o l'infermiere prima di usare questo medicinale. Avvertenze e precauzioni Informi il medico, il farmacista o l'infermiere prima di usare Inhixa: - se ha la pressione sanguigna alta - se ha problemi renali - se ha problemi al fegato - se le è stata impiantata una valvola cardiaca - se ha mai sofferto di ematomi e sanguinamenti causati dal medicinale 'eparina' - se ha mai avuto un ictus - se ha mai avuto un'ulcera allo stomaco o nella parte dell'intestino in cui esso si svuota (duodeno) - se ha subito recentemente un'operazione agli occhi o al cervello - se è diabetico o ha una malattia nota come 'retinopatia diabetica' (problemi ai vasi sanguigni nell'occhio causati dal diabete) - se ha problemi al sangue - se ha elevati livelli di potassio nel sangue (ipercaliemia) - se è sottopeso o sovrappeso - se è anziano (più di 65 anni) e in particolare se ha più di 75 anni Se non è sicuro se una delle affermazioni precedenti la riguardi, consulti il medico, il farmacista o l'infermiere prima di usare questo medicinale. Esami del sangue L'uso di Inhixa può influenzare i risultati di alcuni esami del sangue. Se deve effettuare un esame del sangue, è importante informare il medico del fatto che assume questo medicinale. Bambini La sicurezza e l'efficacia di enoxaparina sodica nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. Altri medicinali e Inhixa Informi il medico o il farmacista o l'infermiere se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Questo a causa del fatto che questo medicinale può influenzare il modo in cui altri medicinali funzionano. Inoltre alcuni medicinali possono influenzare il modo in cui questo medicinale funziona. In particolare, non assuma questo medicinale e informi il medico se: - sta assumendo il medicinale chiamato eparina per trattare coaguli di sangue Informi il medico se sta assumendo uno qualsiasi dei seguenti medicinali: - warfarin - usato per fluidificare il sangue - acido acetilsalicilico (ASA, una sostanza presente in molti medicinali usati per alleviare il dolore e abbassare la febbre, e anche per evitare la coagulazione del sangue), dipiridamolo, 125

126 clopidogrel o altri medicinali - usati per interrompere la formazione di coaguli di sangue - iniezione di destrano - usato come sostituto del sangue - ibuprofene, diclofenac, ketorolac o altri medicinali - usati per trattare il dolore e il gonfiore nell'artrite e in altre patologie - prednisolone, desametasone o altri medicinali - usati per trattare asma, artrite reumatoide e altre patologie - diuretici quali spironolattone, triamterene o amiloride. Questi possono aumentare i livelli di potassio nel sangue quando si assumono con Inhixa. Il medico può variare uno dei suoi medicinali o sottoporla a esami del sangue periodici per assicurarsi che l'assunzione di questi medicinali in associazione a Inhixa non le causi alcun danno. Iniezione sottocutanea Questo medicinale non deve essere miscelato con qualsiasi altra iniezione o infusione. Operazioni e anestesia Se deve essere sottoposto a puntura spinale o a un'operazione in cui sarà usato un anestetico epidurale o spinale, informi il medico che sta usando questo medicinale. Informi inoltre il medico se ha problemi alla spina dorsale o se è mai stato sottoposto a chirurgia spinale. Gravidanza e allattamento Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di usare questo medicinale. Non deve usare questo medicinale se è in corso una gravidanza e ha una valvola cardiaca meccanica poiché potrebbe aumentare il rischio di sviluppare coaguli di sangue. Si consulti con il suo medico in merito a quanto riportato qui sopra. Non è noto se l enoxaparina immodificata venga escreta nel latte materno. Perciò non deve allattare mentre usa questo medicinale. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Inhixa non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Inhixa contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente 'senza sodio', 3. Come usare Inhixa Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. Ricevere questo medicinale - Prima di usare questo medicinale il medico o l'infermiere potrebbero effettuare un esame del sangue. - Mentre si trova in ospedale il medico o l'infermiera normalmente le daranno questo medicinale. Questo perché deve essere somministrato come iniezione. - Quando andrà a casa potrà dover continuare a usare questo medicinale e somministrarselo da solo (vedere in seguito le istruzioni su come farlo). - Questo medicinale viene solitamente somministrato per iniezione sotto la pelle (sottocutanea). Se non è sicuro del perché sta ricevendo Inhixa o ha domande su quanto Inhixa le viene somministrato, consulti il medico, il farmacista o l'infermiere. Quanto le sarà somministrato - Il medico deciderà quanto medicinale somministrarle. La quantità di medicinale che le sarà somministrata dipenderà dal motivo per cui esso viene usato. - Se ha problemi renali, le sarà data una quantità inferiore di questo medicinale. 126

127 Dose raccomandata Per la prevenzione della formazione di coaguli di sangue a) Nelle operazioni - La dose raccomandata è di 20 mg o 40 mg al giorno. La dose dipende dalla probabilità che si formi un coagulo di sangue. - Se lei ha un rischio da basso a medio di formare un coagulo di sangue, deve ricevere una dose di 20 mg al giorno. Se deve essere sottoposto a un'operazione, le sarà somministrata la prima iniezione 2 ore prima dell'operazione. - Se ha un rischio maggiore di formazione di un coagulo, riceverà 40 mg al giorno. Se deve essere sottoposto a un'operazione, le sarà somministrata la prima iniezione 12 ore prima dell'operazione. - Il trattamento è per un periodo che va da 7 a 10 giorni. b) Per lunghi periodi di riposo a letto a causa di una malattia - Se deve rimanere a letto a causa della malattia, riceverà solitamente 40 mg di enoxaparina sodica al giorno per un periodo che va da 6 a 14 giorni. Per il trattamento dei coaguli di sangue a) Nelle vene (trombosi) - La dose raccomandata è di 1,5 mg per kg di peso corporeo una volta al giorno, o 1 mg per kg di peso corporeo ogni 12 ore (due volte al giorno), a seconda della gravità della trombosi. - Il trattamento è di solito per 5 giorni. b) Se soffre di una malattia in cui non arriva abbastanza sangue al suo cuore, caratterizzata da dolore forte al petto (angina instabile) - La dose raccomandata è di 1 mg per kg di peso corporeo, ogni 12 ore (due volte al giorno). - Il trattamento è di solito per un periodo che va da 2 a 8 giorni. Di solito il medico raccomanderà che lei assuma ASA per via orale in associazione a questo medicinale. c) Dopo un attacco cardiaco (infarto miocardico) - Questo medicinale può essere usato in seguito a un tipo di attacco cardiaco chiamato infarto miocardico con elevazione del segmento ST (STEMI). - La dose raccomandata è di 30 mg di enoxaparina sodica che sarà somministrata come iniezione nella vena. - Immediatamente dopo l'iniezione nella vena, questo medicinale le sarà somministrato anche come iniezione sotto la pelle (iniezione sottocutanea). La dose abituale è di 1 mg per kg di peso. - Le verrà poi somministrato 1 mg per kg di peso ogni 12 ore. - La quantità massima somministrata per le prime due iniezioni è 100 mg. - Le iniezioni saranno normalmente effettuate per un massimo di 8 giorni. d) Per i pazienti che si sottopongono ad angioplastica (intervento coronarico percutaneo) - A seconda di quando ha ricevuto l'ultima volta enoxaparina sodica, il medico deciderà se deve ricevere una dose aggiuntiva di questo medicinale prima del gonfiaggio del palloncino. - Se ha ricevuto l'ultima somministrazione sottocutanea di enoxaparina sodica meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non avrà bisogno di una somministrazione aggiuntiva. - Se ha ricevuto l'ultima somministrazione sottocutanea più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, riceverà un'iniezione endovenosa di 0,3 mg per kg di peso corporeo di enoxaparina sodica. Per bloccare la formazione di coaguli di sangue nei tubi del macchinario per dialisi (usato per persone con problemi renali) - La dose raccomandata è di 1 mg per kg di peso corporeo. - Il medicinale deve essere introdotto nel tubo che esce dal corpo (linea arteriosa) all'inizio della sessione di dialisi. 127

128 - Tale quantità è di solito sufficiente per una sessione di 4 ore. Tuttavia, il medico può somministrarle una dose ulteriore da 0,5 a 1 mg per kg di peso corporeo. - Se lei è ad alto rischio di sanguinamento, il medico può decidere di ridurre la sua dose a 0,5 mg per kg di peso corporeo o 0,75 mg per kg di peso corporeo. Anziani (75 anni o più) - Per il trattamento di STEMI acuto: Il medico o l'infermiere le somministrerà iniezioni di questo medicinale sotto la pelle (iniezione sottocutanea). La dose raccomandata è di 0,75 mg per kg di peso corporeo, ogni 12 ore (due volte al giorno). La quantità massima di enoxaparina sodica somministrata per le prime due iniezioni è 75 mg. - Per altre indicazioni, non vi è alcuna necessità di ricevere una dose ridotta, a meno che lei non abbia problemi renali. Pazienti con problemi renali Aggiustamento della dose in base alle informazioni elencate di seguito. Disturbi gravi renali. È necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), secondo le tabelle di seguito, poiché l'esposizione all'enoxaparina sodica è aumentata in maniera significativa in questa popolazione di pazienti: Aggiustamenti di dose raccomandati per intervalli di dose terapeutici di enoxaparina sodica Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 1 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea due 1 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea una volte al giorno volta al giorno 1,5 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea una 1 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea una volta al giorno volta al giorno Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) in pazienti di età <75 anni Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 mg/kg due volte al giorno. mg/kg una volta al giorno. (Massimo 100 mg per ognuna delle prime due (Massimo 100 mg per la sola prima dose dosi per via sottocutanea) sottocutanea) Per il trattamento di STEMI acuto in pazienti anziani con età 75 anni 0,75 mg/kg per via sottocutanea due volte al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 75 mg per ognuna delle prime due dosi per via sottocutanea) 1 mg/kg per via sottocutanea una volta al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 100 mg per la sola prima dose sottocutanea) Aggiustamento di dose per intervalli di dose profilattici Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno Gli adattamenti di dose raccomandati non si applicano all'indicazione di emodialisi. Problemi renali moderati e lievi Anche se non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina ml/min) o compromissione renale lieve (clearance della creatinina ml/min), si consiglia un monitoraggio clinico attento durante il trattamento con enoxaparina sodica. Pazienti con problemi epatici In assenza di studi clinici, si deve usare cautela in pazienti con compromissione epatica. 128

129 Peso corporeo Nessun aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti obesi o di peso corporeo basso. Anestesia spinale e/o epidurale È necessario usare cautela in pazienti che ricevono anestesia spinale e (o) epidurale. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose. Modo di somministrazione La siringa preriempita è pronta per l'uso immediato. Questo medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare. Iniezione attraverso la linea arteriosa del circuito extracorporeo Per evitare la formazione di coaguli di sangue all'interno dei tubi del macchinario per dialisi, questo medicinale sarà somministrato per iniezione nel tubo che lascia il corpo (linea arteriosa). Tecnica dell'iniezione endovenosa (solo per l indicazione di STEMI acuto) Nel trattamento dello STEMI acuto, il trattamento deve iniziare con una singola iniezione rapida in vena (iniezione endovenosa), seguita immediatamente da un'iniezione sotto la pelle (iniezione sottocutanea). Tecnica dell'iniezione sottocutanea (iniezione sotto la pelle) Questo medicinale viene solitamente somministrato per iniezione sotto la pelle (sottocutanea). L'iniezione viene effettuata nel modo migliore con il paziente in posizione supina mediante un'iniezione sottocutanea profonda. La somministrazione deve essere alternata tra la cintura addominale destra e sinistra antero-laterale o postero-laterale. L'intera lunghezza dell'ago deve essere introdotta verticalmente nello spessore di una piega cutanea realizzata tra il pollice e l'indice. La piega non deve essere rilasciata fino al completamento dell'iniezione. Non strofini il sito di iniezione dopo la somministrazione. Se utilizza siringhe preriempite da 20 mg e 40 mg, non deve rimuovere la bolla d'aria dalla siringa prima dell'iniezione, poiché questo può causare una riduzione della dose. La siringa preriempita è solo monouso. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione visibile nell'aspetto della soluzione. Ogni siringa usata deve essere smaltita in contenitori speciali presso farmacie o ospedali - non insieme ai rifiuti domestici. Come fare da solo un'iniezione di Inhixa Se lei è in grado di somministrarsi da solo questo medicinale, il medico o l'infermiere le mostreranno come farlo. Non tenti di fare l'iniezione da solo se non è stato addestrato su come farlo. Se non è sicuro su cosa fare, consulti il medico o l'infermiere immediatamente. Prima di fare da solo l'iniezione con Inhixa - Controlli la data di scadenza del medicinale. Non lo utilizzi se la data è passata. - Controlli che la siringa non sia danneggiata e che il medicinale all'interno sia una soluzione limpida. Se non è così, utilizzi un'altra siringa. - Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione nell'aspetto del medicinale. - Si assicuri di sapere quanto medicinale sta per iniettare. - Controlli l'addome per vedere se la precedente iniezione ha causato arrossamento, variazione del colore della pelle, gonfiore, se trasuda o se è ancora dolorante; se è così contatti il medico o l'infermiere. 129

130 - Decida dove inietterà il medicinale. Cambi la posizione di iniezione ogni volta dal lato destro a quello sinistro dello stomaco. Questo medicinale deve essere iniettato appena sotto la pelle sullo stomaco, ma non troppo vicino all'ombelico o a qualsiasi tessuto cicatriziale (almeno a 5 cm di distanza da questi). - La siringa preriempita è solo monouso. Istruzioni su come iniettarsi Inhixa 1) Lavi le mani e l'area in cui farà l'iniezione con sapone e acqua. Le asciughi. 2) Si sieda o si stenda in una posizione comoda in modo da essere rilassato. Si assicuri di vedere la zona in cui farà l'iniezione. Una sedia allungabile, una poltrona reclinabile, o un letto con molti cuscini è l'ideale. 3) Scelga una zona sul lato destro o sinistro dello stomaco. Questa deve trovarsi almeno a 5 cm di distanza dall'ombelico e verso i fianchi. Ricordi: Non effettui l'iniezione entro 5 cm dall'ombelico o attorno a cicatrici o ematomi esistenti. Cambi il posto in cui effettua l'iniezione dal lato sinistro e destro dello stomaco, a seconda dell'area in cui ha effettuato l'iniezione l'ultima volta. 4) Tolga con attenzione il cappuccio dell'ago dalla siringa. Getti il cappuccio. La siringa è preriempita e pronta per l'uso. Non prema sullo stantuffo prima di effettuare l'iniezione per liberarsi delle bolle d'aria. Ciò può portare a una perdita di medicinale. Una volta rimosso il cappuccio, eviti che l'ago tocchi qualcosa. Questo per assicurarsi che l'ago rimanga pulito (sterile). 5) Tenga la siringa nella mano con cui scrive (come una matita) e con l'altra mano pinzi delicatamente la zona pulita dell'addome tra indice e pollice per fare una piega nella pelle Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione. 6) Tenga la siringa in modo che l'ago sia diretto verso il basso (verticalmente a un angolo di 90º). Inserisca la lunghezza completa dell'ago nella piega di pelle 7) Prema sullo stantuffo col dito. In questo modo invierà il medicinale nel tessuto grasso dello stomaco. Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione 8) Rimuova l'ago tirandolo fuori diritto. 130

131 Per ridurre al minimo la possibile insorgenza di ematomi, non sfreghi il punto in cui ha appena praticato l'iniezione. 9) Faccia cadere la siringa usata con la sua bustina protettiva nel cestino per oggetti appuntiti adeguato. Chiuda saldamente il coperchio del contenitore e sistemi il contenitore fuori dalla portata dei bambini. Quando il contenitore è pieno, lo dia al medico o all'infermiere domiciliare perché lo smaltiscano. Non lo metta tra i rifiuti domestici. Come fare da solo un'iniezione di Inhixa La siringa preriempita può essere corredata di un dispositivo di sicurezza per l ago che protegge dall accidentale puntura dell ago. Se lei è in grado di somministrarsi da solo questo medicinale, il medico o l'infermiere le mostreranno come farlo. Non tenti di fare l'iniezione da solo se non è stato addestrato su come farlo. Se non è sicuro su cosa fare, consulti il medico o l'infermiere immediatamente. Prima di fare da solo l'iniezione con Inhixa - Controlli la data di scadenza del medicinale. Non lo utilizzi se la data è passata. - Controlli che la siringa non sia danneggiata e che il medicinale all'interno sia una soluzione limpida. Se non è così, utilizzi un'altra siringa. - Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione nell'aspetto del medicinale. - Si assicuri di sapere quanto medicinale sta per iniettare. - Controlli l'addome per vedere se la precedente iniezione ha causato arrossamento, variazione del colore della pelle, gonfiore, se trasuda o se è ancora dolorante; se è così contatti il medico o l'infermiere. - Decida dove inietterà il medicinale. Cambi la posizione di iniezione ogni volta dal lato destro a quello sinistro dello stomaco. Questo medicinale deve essere iniettato appena sotto la pelle sullo stomaco, ma non troppo vicino all'ombelico o a qualsiasi tessuto cicatriziale (almeno a 5 cm di distanza da questi). - La siringa preriempita è solo monouso. Istruzioni su come iniettarsi Inhixa 1) Lavi le mani e l'area in cui farà l'iniezione con sapone e acqua. Le asciughi. 2) Si sieda o si stenda in una posizione comoda in modo da essere rilassato. Si assicuri di vedere la zona in cui farà l'iniezione. Una sedia allungabile, una poltrona reclinabile, o un letto con molti cuscini è l'ideale. 3) Scelga una zona sul lato destro o sinistro dello stomaco. Questa deve trovarsi almeno a 5 cm di distanza dall'ombelico e verso i fianchi. Ricordi: Non effettui l'iniezione entro 5 cm dall'ombelico o attorno a cicatrici o ematomi esistenti. Cambi il posto in cui effettua l'iniezione dal lato sinistro e destro dello stomaco, a seconda dell'area in cui ha effettuato l'iniezione l'ultima volta. 4) Tolga con attenzione il cappuccio dell'ago dalla siringa. Getti il cappuccio. La siringa è preriempita e pronta per l'uso. 131

132 Non prema sullo stantuffo prima di effettuare l'iniezione per liberarsi delle bolle d'aria. Ciò può portare a una perdita di medicinale. Una volta rimosso il cappuccio, eviti che l'ago tocchi qualcosa. Questo per assicurarsi che l'ago rimanga pulito (sterile). 5) Tenga la siringa nella mano con cui scrive (come una matita) e con l'altra mano pinzi delicatamente la zona pulita dell'addome tra indice e pollice per fare una piega nella pelle Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione. 6) Tenga la siringa in modo che l'ago sia diretto verso il basso (verticalmente a un angolo di 90º). Inserisca la lunghezza completa dell'ago nella piega di pelle 7) Prema sullo stantuffo col dito. In questo modo invierà il medicinale nel tessuto grasso dello stomaco. Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione 8) Rimuova l'ago tirandolo fuori diritto. Non rilasci la pressione sullo stantuffo! Per ridurre al minimo la possibile insorgenza di ematomi, non sfreghi il punto in cui ha appena praticato l'iniezione. 9) Premere fortemente lo stantuffo ad iniezione avvenuta. La protezione dell ago, a forma di un cilindro di plastica, si sposterà automaticamente sull ago coprendolo interamente. 10) Faccia cadere la siringa usata con la sua bustina protettiva nel cestino per oggetti appuntiti adeguato. Chiuda saldamente il coperchio del contenitore e sistemi il contenitore fuori dalla portata dei bambini. 132

133 Quando il contenitore è pieno, lo dia al medico o all'infermiere domiciliare perché lo smaltiscano. Non lo metta tra i rifiuti domestici. Se prende più Inhixa di quanto deve Se pensa di aver usato troppo o troppo poco di questo medicinale, avverta il medico, l'infermiere o il farmacista immediatamente, anche se non ha segni di problemi. Un sovradosaggio accidentale di questo medicinale dopo somministrazione endovenosa, extracorporea o sottocutanea può determinare complicazioni emorragiche. L'enoxaparina somministrata per via orale è scarsamente assorbita e anche dosi abbondanti non dovrebbero causare conseguenze gravi. Se un bambino si inietta o inghiottisce accidentalmente questo medicinale, lo porti al pronto soccorso immediatamente. Se dimentica di usare Inhixa Se dimentica una dose, la prenda non appena se ne ricorda. Non prenda una dose doppia nello stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose. Tenere un diario aiuterà ad assicurarsi di non saltare dosi. Se interrompe il trattamento con Inhixa È importante che lei continui a prendere questo medicinale fino a quando il medico decide di interromperlo. Se lei lo interrompe, potrebbe sviluppare un coagulo di sangue che può essere molto pericoloso. Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo prodotto, si rivolga al medico o al farmacista. 4. Possibili effetti indesiderati Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Avverta un infermiere o un medico o vada immediatamente in ospedale se nota uno dei seguenti effetti indesiderati: Molto comune (può interessare più di 1 persona su 10) - Sanguinamento abbondante da una ferita. Comune (può interessare fino a 1 persona su 10): - Un eritema doloroso di puntini rossi sotto la pelle che non se ne vanno quando vi si preme sopra. Potrebbe inoltre notare delle macchie rosa sulla pelle. È più probabile che queste appaiano nella zona in cui è stato iniettato questo medicinale. Non comune (può interessare fino a 1 persona su 100): - Mal di testa forte improvviso. Questo può essere segno di sanguinamento nel cervello. - Una sensazione di dolorabilità e gonfiore nello stomaco. Potrebbe avere un sanguinamento all'interno dello stomaco. Raro (può interessare fino a 1 persona su 1.000): - Se ha una reazione allergica. I segni possono includere: eruzione cutanea, gonfiore o problemi respiratori, gonfiore delle labbra, del viso, della gola o della lingua. Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) - Se è stato sottoposto a puntura spinale o ad anestetico spinale e nota formicolio, intorpidimento o debolezza muscolare, in particolare nella parte inferiore del corpo. Inoltre, se perde il controllo della vescica o dell'intestino (non riesce a controllare quando andare in bagno). Avverta un infermiere o un medico al più presto se nota uno dei seguenti effetti indesiderati: Comune 133

134 - Si formano ematomi più facilmente del solito. Questo può essere causato da un problema del sangue (trombocitopenia). - Ha dolore, gonfiore o irritazione nella zona in cui è stato iniettato questo medicinale. Questo migliora normalmente dopo pochi giorni. Raro - Se ha una valvola cardiaca meccanica, il trattamento con questo medicinale potrebbe non essere sufficiente per evitare coaguli di sangue. Potrebbe notare di avere difficoltà a respirare, stanchezza o difficoltà a fare esercizio, dolore al petto, intorpidimento, malessere o perdita di coscienza. Questo potrebbe essere dovuto a un coagulo di sangue sulla valvola cardiaca Non nota - Sensazione di stanchezza, di svenimento, di vertigine, pallore. Questi potrebbero essere sintomi di anemia. - Nota un ingiallimento della pelle o degli occhi e l'urina diventa di colore più scuro. Questo potrebbe essere un problema del fegato. Altri effetti indesiderati che deve discutere con l'infermiere o il medico se le causano preoccupazioni: Molto comune - Variazioni dei risultati degli esami del sangue effettuati per controllare come funziona il fegato. Tali risultati ritornano solitamente alla normalità dopo che si interrompe l'assunzione di questo medicinale. Raro - Variazione dei livelli di potassio nel sangue. Questa è più probabile che si verifichi in persone con problemi renali o diabete. Il medico sarà in grado di controllarla effettuando un esame del sangue. Non nota - Se questo medicinale viene usato per un lungo periodo di tempo (più di 3 mesi), può aumentare il rischio che lei sviluppi una malattia chiamata 'osteoporosi. Questa patologia significa che le sue ossa possono rompersi più facilmente. - Cefalea - Perdita di capelli Segnalazione di effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, avverta il medico o il farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. 5. Come conservare Inhixa Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta e sulla scatola. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese. Conservare a temperatura inferiore a 25 C. Non congelare. Dopo la diluizione la soluzione deve essere usata entro 8 ore. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione visibile nell'aspetto della soluzione. Le siringhe preriempite sono solo monouso. Eliminare tutto il medicinale non utilizzato. 134

135 Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente. 6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Inhixa Il principio attivo è enoxaparina sodica. Ogni ml contiene 100 mg di enoxaparina sodica. Ogni siringa preriempita da 0,4 ml contiene UI (40 mg) di enoxaparina sodica. - L altro componente è acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell'aspetto di Inhixa e contenuto della confezione 0,4 ml di soluzione in una siringa di vetro neutro di tipo I, chiaro e incolore con ago fisso e copertura dell'ago chiusa con un tappo di gomma clorobutilica e uno stantuffo giallo di polipropilene. Inoltre, le siringhe possono essere dotate di un dispositivo che protegge l'ago ad iniezione avvenuta. Fornito in confezioni da 2 o 10 siringhe preriempite con o senza dispositivo di protezione. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Svezia Produttore National and Kapodistrian University of Athens, Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis - Quality Control" Panepistimiopolis Zografou, Athens, Attiki Grecia Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il Altre fonti d informazioni Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: 135

136 Foglio illustrativo: Informazioni per l'utilizzatore Inhixa UI (60 mg) in 0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita enoxaparina sodica Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato riscontrato durante l assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati. Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. - Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso. - Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Vedere paragrafo 4. Contenuto di questo foglio 1. Cos'è Inhixa e a cosa serve 2. Cosa deve sapere prima di usare Inhixa 3. Come usare Inhixa 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Inhixa 6. Contenuto della confezione e altre informazioni 1. Cos'è Inhixa e a cosa serve Il nome del suo medicinale è Inhixa. Contiene un medicinale chiamato enoxaparina sodica, che appartiene a un gruppo di medicinali chiamati eparine a basso peso molecolare. Questo medicinale agisce in due modi. 1) Blocca l'ingrandimento di coaguli di sangue già esistenti. Questo aiuta il suo corpo a romperli e ad evitare che provochino danni. 2) Blocca la formazione di coaguli nel sangue. Inhixa è usato negli adulti per: - trattare i coaguli di sangue presenti nelle vene (trombosi) o nei vasi sanguigni nei polmoni - interrompere la formazione di coaguli nel sangue nelle seguenti situazioni: durante le operazioni dopo un'operazione o lunghi periodi di riposo a letto a causa di malattie se lei soffre di una malattia per cui non arriva abbastanza sangue al cuore, caratterizzata da dolore forte al petto (angina instabile) dopo che ha avuto un attacco di cuore (infarto miocardico) se deve essere sottoposto ad angioplastica nel cuore (riparazione chirurgica o sbloccaggio di un vaso sanguigno) - bloccare la formazione di coaguli di sangue nei tubi del macchinario per dialisi (usato per persone con problemi renali) 2. Cosa deve sapere prima di usare Inhixa Non usi Inhixa - se presenta un'allergia all'enoxaparina sodica, all'eparina o ai suoi derivati, incluse eparine a 136

137 basso peso molecolare o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6) - se soffre di endocardite batterica acuta - se soffre di una malattia della coagulazione del sangue grave (ha un problema in caso di contusione o sanguina troppo facilmente) - se soffre di sanguinamenti importanti - se soffre di trombocitopenia (bassa conta piastrinica) con test di aggregazione piastrinica in vitro positivo in presenza di enoxaparina sodica - se soffre di ulcere allo stomaco o all'intestino - se ha avuto un ictus causato da sanguinamento nel cervello (esclusa apoplessia dopo blocco delle arterie) - se ha un aumentato rischio di emorragia Non usi questo medicinale se una delle situazioni sopra descritte la riguarda. Se ha dei dubbi, informi il medico, il farmacista o l'infermiere prima di usare questo medicinale. Avvertenze e precauzioni Informi il medico, il farmacista o l'infermiere prima di usare Inhixa: - se ha la pressione sanguigna alta - se ha problemi renali - se ha problemi al fegato - se le è stata impiantata una valvola cardiaca - se ha mai sofferto di ematomi e sanguinamenti causati dal medicinale 'eparina' - se ha mai avuto un ictus - se ha mai avuto un'ulcera allo stomaco o nella parte dell'intestino in cui esso si svuota (duodeno) - se ha subito recentemente un'operazione agli occhi o al cervello - se è diabetico o ha una malattia nota come 'retinopatia diabetica' (problemi ai vasi sanguigni nell'occhio causati dal diabete) - se ha problemi al sangue - se ha elevati livelli di potassio nel sangue (ipercaliemia) - se è sottopeso o sovrappeso - se è anziano (più di 65 anni) e in particolare se ha più di 75 anni Se non è sicuro se una delle affermazioni precedenti la riguardi, consulti il medico, il farmacista o l'infermiere prima di usare questo medicinale. Esami del sangue L'uso di Inhixa può influenzare i risultati di alcuni esami del sangue. Se deve effettuare un esame del sangue, è importante informare il medico del fatto che assume questo medicinale. Bambini La sicurezza e l'efficacia di enoxaparina sodica nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. Altri medicinali e Inhixa Informi il medico o il farmacista o l'infermiere se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Questo a causa del fatto che questo medicinale può influenzare il modo in cui altri medicinali funzionano. Inoltre alcuni medicinali possono influenzare il modo in cui questo medicinale funziona. In particolare, non assuma questo medicinale e informi il medico se: - sta assumendo il medicinale chiamato eparina per trattare coaguli di sangue Informi il medico se sta assumendo uno qualsiasi dei seguenti medicinali: - warfarin - usato per fluidificare il sangue - acido acetilsalicilico (ASA, una sostanza presente in molti medicinali usati per alleviare il dolore e abbassare la febbre, e anche per evitare la coagulazione del sangue), dipiridamolo, 137

138 clopidogrel o altri medicinali - usati per interrompere la formazione di coaguli di sangue - iniezione di destrano - usato come sostituto del sangue - ibuprofene, diclofenac, ketorolac o altri medicinali - usati per trattare il dolore e il gonfiore nell'artrite e in altre patologie - prednisolone, desametasone o altri medicinali - usati per trattare asma, artrite reumatoide e altre patologie - diuretici quali spironolattone, triamterene o amiloride. Questi possono aumentare i livelli di potassio nel sangue quando si assumono con Inhixa. Il medico può variare uno dei suoi medicinali o sottoporla a esami del sangue periodici per assicurarsi che l'assunzione di questi medicinali in associazione a Inhixa non le causi alcun danno. Iniezione sottocutanea Questo medicinale non deve essere miscelato con qualsiasi altra iniezione o infusione. Operazioni e anestesia Se deve essere sottoposto a puntura spinale o a un'operazione in cui sarà usato un anestetico epidurale o spinale, informi il medico che sta usando questo medicinale. Informi inoltre il medico se ha problemi alla spina dorsale o se è mai stato sottoposto a chirurgia spinale. Gravidanza e allattamento Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di usare questo medicinale. Non deve usare questo medicinale se è in corso una gravidanza e ha una valvola cardiaca meccanica poiché potrebbe aumentare il rischio di sviluppare coaguli di sangue. Si consulti con il suo medico in merito a quanto riportato qui sopra. Non è noto se l enoxaparina immodificata venga escreta nel latte materno. Perciò non deve allattare mentre usa questo medicinale. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Inhixa non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Inhixa contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente 'senza sodio', 3. Come usare Inhixa Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. Ricevere questo medicinale - Prima di usare questo medicinale il medico o l'infermiere potrebbero effettuare un esame del sangue. - Mentre si trova in ospedale il medico o l'infermiera normalmente le daranno questo medicinale. Questo perché deve essere somministrato come iniezione. - Quando andrà a casa potrà dover continuare a usare questo medicinale e somministrarselo da solo (vedere in seguito le istruzioni su come farlo). - Questo medicinale viene solitamente somministrato per iniezione sotto la pelle (sottocutanea). Se non è sicuro del perché sta ricevendo Inhixa o ha domande su quanto Inhixa le viene somministrato, consulti il medico, il farmacista o l'infermiere. Quanto le sarà somministrato - Il medico deciderà quanto medicinale somministrarle. La quantità di medicinale che le sarà somministrata dipenderà dal motivo per cui esso viene usato. - Se ha problemi renali, le sarà data una quantità inferiore di questo medicinale. 138

139 Dose raccomandata Per la prevenzione della formazione di coaguli di sangue a) Nelle operazioni - La dose raccomandata è di 20 mg o 40 mg al giorno. La dose dipende dalla probabilità che si formi un coagulo di sangue. - Se lei ha un rischio da basso a medio di formare un coagulo di sangue, deve ricevere una dose di 20 mg al giorno. Se deve essere sottoposto a un'operazione, le sarà somministrata la prima iniezione 2 ore prima dell'operazione. - Se ha un rischio maggiore di formazione di un coagulo, riceverà 40 mg al giorno. Se deve essere sottoposto a un'operazione, le sarà somministrata la prima iniezione 12 ore prima dell'operazione. - Il trattamento è per un periodo che va da 7 a 10 giorni. b) Per lunghi periodi di riposo a letto a causa di una malattia - Se deve rimanere a letto a causa della malattia, riceverà solitamente 40 mg di enoxaparina sodica al giorno per un periodo che va da 6 a 14 giorni. Per il trattamento dei coaguli di sangue a) Nelle vene (trombosi) - La dose raccomandata è di 1,5 mg per kg di peso corporeo una volta al giorno, o 1 mg per kg di peso corporeo ogni 12 ore (due volte al giorno), a seconda della gravità della trombosi. - Il trattamento è di solito per 5 giorni. b) Se soffre di una malattia in cui non arriva abbastanza sangue al suo cuore, caratterizzata da dolore forte al petto (angina instabile) - La dose raccomandata è di 1 mg per kg di peso corporeo, ogni 12 ore (due volte al giorno). - Il trattamento è di solito per un periodo che va da 2 a 8 giorni. Di solito il medico raccomanderà che lei assuma ASA per via orale in associazione a questo medicinale. c) Dopo un attacco cardiaco (infarto miocardico) - Questo medicinale può essere usato in seguito ad un tipo di attacco cardiaco chiamato infarto miocardico con elevazione del segmento ST (STEMI). - La dose raccomandata è di 30 mg di enoxaparina sodica che sarà somministrata come iniezione nella vena. - Immediatamente dopo l'iniezione nella vena, questo medicinale le sarà somministrato anche come iniezione sotto la pelle (iniezione sottocutanea). La dose abituale è di 1 mg per kg di peso. - Le verrà poi somministrato 1 mg per kg di peso ogni 12 ore. - La quantità massima somministrata per le prime due iniezioni è 100 mg. - Le iniezioni saranno normalmente effettuate per un massimo di 8 giorni. d) Per i pazienti che si sottopongono ad angioplastica (intervento coronarico percutaneo) - A seconda di quando ha ricevuto l'ultima volta enoxaparina sodica, il medico deciderà se deve ricevere una dose aggiuntiva di questo medicinale prima del gonfiaggio del palloncino. - Se ha ricevuto l'ultima somministrazione sottocutanea di enoxaparina sodica meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non avrà bisogno di una somministrazione aggiuntiva. - Se ha ricevuto l'ultima somministrazione sottocutanea più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, riceverà un'iniezione endovenosa di 0,3 mg per kg di peso corporeo di enoxaparina sodica. Per bloccare la formazione di coaguli di sangue nei tubi del macchinario per dialisi (usato per persone con problemi renali) - La dose raccomandata è di 1 mg per kg di peso corporeo. - Il medicinale deve essere introdotto nel tubo che esce dal corpo (linea arteriosa) all'inizio della sessione di dialisi. 139

140 - Tale quantità è di solito sufficiente per una sessione di 4 ore. Tuttavia, il medico può somministrarle una dose ulteriore da 0,5 a 1 mg per kg di peso corporeo. - Se lei è ad alto rischio di sanguinamento, il medico può decidere di ridurre la sua dose a 0,5 mg per kg di peso corporeo o 0,75 mg per kg di peso corporeo. Anziani (75 anni o più) - Per il trattamento di STEMI acuto: Il medico o l'infermiere le somministrerà iniezioni di questo medicinale sotto la pelle (iniezione sottocutanea). La dose raccomandata è di 0,75 mg per kg di peso corporeo, ogni 12 ore (due volte al giorno). La quantità massima di enoxaparina sodica somministrata per le prime due iniezioni è 75 mg. - Per altre indicazioni, non vi è alcuna necessità di ricevere una dose ridotta, a meno che lei non abbia problemi renali. Pazienti con problemi renali Aggiustamento della dose in base alle informazioni elencate di seguito. Disturbi gravi renali. È necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), secondo le tabelle di seguito, poiché l'esposizione all'enoxaparina sodica è aumentata in maniera significativa in questa popolazione di pazienti: Aggiustamenti di dose raccomandati per intervalli di dose terapeutici di enoxaparina sodica Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 1 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea due 1 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea una volte al giorno volta al giorno 1,5 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea una 1 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea una volta al giorno volta al giorno Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) in pazienti di età <75 anni Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 mg/kg due volte al giorno. mg/kg una volta al giorno. (Massimo 100 mg per ognuna delle prime due (Massimo 100 mg per la sola prima dose dosi per via sottocutanea) sottocutanea) Per il trattamento di STEMI acuto in pazienti anziani con età 75 anni 0,75 mg/kg per via sottocutanea due volte al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 75 mg per ognuna delle prime due dosi per via sottocutanea) 1 mg/kg per via sottocutanea una volta al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 100 mg per la sola prima dose sottocutanea) Aggiustamento di dose per intervalli di dose profilattici Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno Gli aggiustamenti di dose raccomandati non si applicano all'indicazione di emodialisi. Problemi renali moderati e lievi Anche se non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina ml/min) o compromissione renale lieve (clearance della creatinina ml/min), si consiglia un monitoraggio clinico attento durante il trattamento con enoxaparina sodica. Pazienti con problemi epatici In assenza di studi clinici, si deve usare cautela in pazienti con compromissione epatica. 140

141 Peso corporeo Nessun aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti obesi o di peso corporeo basso. Anestesia spinale e/o epidurale È necessario usare cautela in pazienti che ricevono anestesia spinale e (o) epidurale. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose. Modo di somministrazione La siringa preriempita è pronta per l'uso immediato. Questo medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare. Iniezione attraverso la linea arteriosa del circuito extracorporeo Per evitare la formazione di coaguli di sangue all'interno dei tubi del macchinario per dialisi, questo medicinale sarà somministrato per iniezione nel tubo che lascia il corpo (linea arteriosa). Tecnica dell'iniezione endovenosa (solo per l indicazione di STEMI acuto) Nel trattamento dello STEMI acuto, il trattamento deve iniziare con una singola iniezione rapida in vena (iniezione endovenosa), seguita immediatamente da un'iniezione sotto la pelle (iniezione sottocutanea). Tecnica dell'iniezione sottocutanea (iniezione sotto la pelle) Questo medicinale viene solitamente somministrato per iniezione sotto la pelle (sottocutanea). L'iniezione viene effettuata nel modo migliore con il paziente in posizione supina mediante un'iniezione sottocutanea profonda. La somministrazione deve essere alternata tra la cintura addominale destra e sinistra antero-laterale o postero-laterale. L'intera lunghezza dell'ago deve essere introdotta verticalmente nello spessore di una piega cutanea realizzata tra il pollice e l'indice. La piega non deve essere rilasciata fino al completamento dell'iniezione. Non strofini il sito di iniezione dopo la somministrazione. Se utilizza siringhe preriempite da 20 mg e 40 mg, non deve rimuovere la bolla d'aria dalla siringa prima dell'iniezione, poiché questo può causare una riduzione della dose. La siringa preriempita è solo monouso. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione visibile nell'aspetto della soluzione. Ogni siringa usata deve essere smaltita in contenitori speciali presso farmacie o ospedali - non insieme ai rifiuti domestici. Come fare da solo un'iniezione di Inhixa Se lei è in grado di somministrarsi da solo questo medicinale, il medico o l'infermiere le mostreranno come farlo. Non tenti di fare l'iniezione da solo se non è stato addestrato su come farlo. Se non è sicuro su cosa fare, consulti il medico o l'infermiere immediatamente. Prima di fare da solo l'iniezione con Inhixa - Controlli la data di scadenza del medicinale. Non lo utilizzi se la data è passata. - Controlli che la siringa non sia danneggiata e che il medicinale all'interno sia una soluzione limpida. Se non è così, utilizzi un'altra siringa. - Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione nell'aspetto del medicinale. - Si assicuri di sapere quanto medicinale sta per iniettare. - Controlli l'addome per vedere se la precedente iniezione ha causato arrossamento, variazione del colore della pelle, gonfiore, se trasuda o se è ancora dolorante; se è così contatti il medico o l'infermiere. 141

142 - Decida dove inietterà il medicinale. Cambi la posizione di iniezione ogni volta dal lato destro a quello sinistro dello stomaco. Questo medicinale deve essere iniettato appena sotto la pelle sullo stomaco, ma non troppo vicino all'ombelico o a qualsiasi tessuto cicatriziale (almeno a 5 cm di distanza da questi). - La siringa preriempita è solo monouso. Istruzioni su come iniettarsi Inhixa 1) Lavi le mani e l'area in cui farà l'iniezione con sapone e acqua. Le asciughi. 2) Si sieda o si stenda in una posizione comoda in modo da essere rilassato. Si assicuri di vedere la zona in cui farà l'iniezione. Una sedia allungabile, una poltrona reclinabile, o un letto con molti cuscini è l'ideale. 3) Scelga una zona sul lato destro o sinistro dello stomaco. Questa deve trovarsi almeno a 5 cm di distanza dall'ombelico e verso i fianchi. Ricordi: Non effettui l'iniezione entro 5 cm dall'ombelico o attorno a cicatrici o ematomi esistenti. Cambi il posto in cui effettua l'iniezione dal lato sinistro e destro dello stomaco, a seconda dell'area in cui ha effettuato l'iniezione l'ultima volta. 4) Tolga con attenzione il cappuccio dell'ago dalla siringa. Getti il cappuccio. La siringa è preriempita e pronta per l'uso. Non prema sullo stantuffo prima di effettuare l'iniezione per liberarsi delle bolle d'aria. Ciò può portare a una perdita di medicinale. Una volta rimosso il cappuccio, eviti che l'ago tocchi qualcosa. Questo per assicurarsi che l'ago rimanga pulito (sterile). 5) Tenga la siringa nella mano con cui scrive (come una matita) e con l'altra mano pinzi delicatamente la zona pulita dell'addome tra indice e pollice per fare una piega nella pelle Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione. 6) Tenga la siringa in modo che l'ago sia diretto verso il basso (verticalmente a un angolo di 90º). Inserisca la lunghezza completa dell'ago nella piega di pelle 7) Prema sullo stantuffo col dito. In questo modo invierà il medicinale nel tessuto grasso dello stomaco. Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione 8) Rimuova l'ago tirandolo fuori diritto. 142

143 Per ridurre al minimo la possibile insorgenza di ematomi, non sfreghi il punto in cui ha appena praticato l'iniezione. 9) Faccia cadere la siringa usata con la sua bustina protettiva nel cestino per oggetti appuntiti adeguato. Chiuda saldamente il coperchio del contenitore e sistemi il contenitore fuori dalla portata dei bambini. Quando il contenitore è pieno, lo dia al medico o all'infermiere domiciliare perché lo smaltiscano. Non lo metta tra i rifiuti domestici. Come fare da solo un'iniezione di Inhixa La siringa preriempita può essere corredata di un dispositivo di sicurezza per l ago che protegge dall accidentale puntura dell ago. Se lei è in grado di somministrarsi da solo questo medicinale, il medico o l'infermiere le mostreranno come farlo. Non tenti di fare l'iniezione da solo se non è stato addestrato su come farlo. Se non è sicuro su cosa fare, consulti il medico o l'infermiere immediatamente. Prima di fare da solo l'iniezione con Inhixa - Controlli la data di scadenza del medicinale. Non lo utilizzi se la data è passata. - Controlli che la siringa non sia danneggiata e che il medicinale all'interno sia una soluzione limpida. Se non è così, utilizzi un'altra siringa. - Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione nell'aspetto del medicinale. - Si assicuri di sapere quanto medicinale sta per iniettare. - Controlli l'addome per vedere se la precedente iniezione ha causato arrossamento, variazione del colore della pelle, gonfiore, se trasuda o se è ancora dolorante; se è così contatti il medico o l'infermiere. - Decida dove inietterà il medicinale. Cambi la posizione di iniezione ogni volta dal lato destro a quello sinistro dello stomaco. Questo medicinale deve essere iniettato appena sotto la pelle sullo stomaco, ma non troppo vicino all'ombelico o a qualsiasi tessuto cicatriziale (almeno a 5 cm di distanza da questi). - La siringa preriempita è solo monouso. Istruzioni su come iniettarsi Inhixa 1) Lavi le mani e l'area in cui farà l'iniezione con sapone e acqua. Le asciughi. 2) Si sieda o si stenda in una posizione comoda in modo da essere rilassato. Si assicuri di vedere la zona in cui farà l'iniezione. Una sedia allungabile, una poltrona reclinabile, o un letto con molti cuscini è l'ideale. 3) Scelga una zona sul lato destro o sinistro dello stomaco. Questa deve trovarsi almeno a 5 cm di distanza dall'ombelico e verso i fianchi. Ricordi: Non effettui l'iniezione entro 5 cm dall'ombelico o attorno a cicatrici o ematomi esistenti. Cambi il posto in cui effettua l'iniezione dal lato sinistro e destro dello stomaco, a seconda dell'area in cui ha effettuato l'iniezione l'ultima volta. 4) Tolga con attenzione il cappuccio dell'ago dalla siringa. Getti il cappuccio. La siringa è preriempita e pronta per l'uso. 143

144 Non prema sullo stantuffo prima di effettuare l'iniezione per liberarsi delle bolle d'aria. Ciò può portare a una perdita di medicinale. Una volta rimosso il cappuccio, eviti che l'ago tocchi qualcosa. Questo per assicurarsi che l'ago rimanga pulito (sterile). 5) Tenga la siringa nella mano con cui scrive (come una matita) e con l'altra mano pinzi delicatamente la zona pulita dell'addome tra indice e pollice per fare una piega nella pelle Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione. 6) Tenga la siringa in modo che l'ago sia diretto verso il basso (verticalmente a un angolo di 90º). Inserisca la lunghezza completa dell'ago nella piega di pelle 7) Prema sullo stantuffo col dito. In questo modo invierà il medicinale nel tessuto grasso dello stomaco. Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione 8) Rimuova l'ago tirandolo fuori diritto. Non rilasci la pressione sullo stantuffo! Per ridurre al minimo la possibile insorgenza di ematomi, non sfreghi il punto in cui ha appena praticato l'iniezione. 9) Premere fortemente lo stantuffo ad iniezione avvenuta. La protezione dell ago, a forma di un cilindro di plastica, si sposterà automaticamente sull ago coprendolo interamente. 10) Faccia cadere la siringa usata con la sua bustina protettiva nel cestino per oggetti appuntiti adeguato. Chiuda saldamente il coperchio del contenitore e sistemi il contenitore fuori dalla portata dei bambini. 144

145 Quando il contenitore è pieno, lo dia al medico o all'infermiere domiciliare perché lo smaltiscano. Non lo metta tra i rifiuti domestici. Se prende più Inhixa di quanto deve Se pensa di aver usato troppo o troppo poco di questo medicinale, avverta il medico, l'infermiere o il farmacista immediatamente, anche se non ha segni di problemi. Un sovradosaggio accidentale di questo medicinale dopo somministrazione endovenosa, extracorporea o sottocutanea può determinare complicazioni emorragiche. L'enoxaparina somministrata per via orale è scarsamente assorbita e anche dosi abbondanti non dovrebbero causare conseguenze gravi. Se un bambino si inietta o inghiottisce accidentalmente questo medicinale, lo porti al pronto soccorso immediatamente. Se dimentica di usare Inhixa Se dimentica una dose, la prenda non appena se ne ricorda. Non prenda una dose doppia nello stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose. Tenere un diario aiuterà ad assicurarsi di non saltare dosi. Se interrompe il trattamento con Inhixa È importante che lei continui a prendere questo medicinale fino a quando il medico decide di interromperlo. Se lei lo interrompe, potrebbe sviluppare un coagulo di sangue che può essere molto pericoloso. Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo prodotto, si rivolga al medico o al farmacista. 4. Possibili effetti indesiderati Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Avverta un infermiere o un medico o vada immediatamente in ospedale se nota uno dei seguenti effetti indesiderati: Molto comune (può interessare più di 1 persona su 10) - Sanguinamento abbondante da una ferita. Comune (può interessare fino a 1 persona su 10): - Un eritema doloroso di puntini rossi sotto la pelle che non se ne vanno quando vi si preme sopra. Potrebbe inoltre notare delle macchie rosa sulla pelle. È più probabile che queste appaiano nella zona in cui è stato iniettato questo medicinale. Non comune (può interessare fino a 1 persona su 100): - Mal di testa forte improvviso. Questo può essere segno di sanguinamento nel cervello. - Una sensazione di dolorabilità e gonfiore nello stomaco. Potrebbe avere un sanguinamento all'interno dello stomaco. Raro (può interessare fino a 1 persona su 1.000): - Se ha una reazione allergica. I segni possono includere: eruzione cutanea, gonfiore o problemi respiratori, gonfiore delle labbra, del viso, della gola o della lingua. Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) - Se è stato sottoposto a puntura spinale o ad anestetico spinale e nota formicolio, intorpidimento o debolezza muscolare, in particolare nella parte inferiore del corpo. Inoltre, se perde il controllo della vescica o dell'intestino (non riesce a controllare quando andare in bagno). Avverta un infermiere o un medico al più presto se nota uno dei seguenti effetti indesiderati: Comune 145

146 - Si formano ematomi più facilmente del solito. Questo può essere causato da un problema del sangue (trombocitopenia). - Ha dolore, gonfiore o irritazione nella zona in cui è stato iniettato questo medicinale. Questo migliora normalmente dopo pochi giorni. Raro - Se ha una valvola cardiaca meccanica, il trattamento con questo medicinale potrebbe non essere sufficiente per evitare coaguli di sangue. Potrebbe notare di avere difficoltà a respirare, stanchezza o difficoltà a fare esercizio, dolore al petto, intorpidimento, malessere o perdita di coscienza. Questo potrebbe essere dovuto a un coagulo di sangue sulla valvola cardiaca Non nota - Sensazione di stanchezza, di svenimento, di vertigine, pallore. Questi potrebbero essere sintomi di anemia. - Nota un ingiallimento della pelle o degli occhi e l'urina diventa di colore più scuro. Questo potrebbe essere un problema del fegato. Altri effetti indesiderati che deve discutere con l'infermiere o il medico se le causano preoccupazioni: Molto comune - Variazioni dei risultati degli esami del sangue effettuati per controllare come funziona il fegato. Tali risultati ritornano solitamente alla normalità dopo che si interrompe l'assunzione di questo medicinale. Raro - Variazione dei livelli di potassio nel sangue. Questa è più probabile che si verifichi in persone con problemi renali o diabete. Il medico sarà in grado di controllarla effettuando un esame del sangue. Non nota - Se questo medicinale viene usato per un lungo periodo di tempo (più di 3 mesi), può aumentare il rischio che lei sviluppi una malattia chiamata 'osteoporosi. Questa patologia significa che le sue ossa possono rompersi più facilmente. - Cefalea - Perdita di capelli Segnalazione di effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, avverta il medico o il farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. 5. Come conservare Inhixa Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta e sulla scatola. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese. Conservare a temperatura inferiore a 25 C. Non congelare. Dopo la diluizione la soluzione deve essere usata entro 8 ore. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione visibile nell'aspetto della soluzione. Le siringhe preriempite sono solo monouso. Eliminare tutto il medicinale non utilizzato. 146

147 Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente. 6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Inhixa Il principio attivo è enoxaparina sodica. Ogni ml contiene 100 mg di enoxaparina sodica. Ogni siringa preriempita da 0,6 ml contiene UI (60 mg) di enoxaparina sodica. - L altro componente è acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell'aspetto di Inhixa e contenuto della confezione 0,6 ml di soluzione in una siringa graduata di vetro neutro di tipo I, chiaro e incolore con ago fisso e copertura dell'ago chiusa con un tappo di gomma clorobutilica e uno stantuffo arancione di polipropilene. Fornito in confezioni da 2 o 10 siringhe preriempite con o senza dispositivo di protezione. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Svezia Produttore National and Kapodistrian University of Athens, Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis - Quality Control" Panepistimiopolis Zografou, Athens, Attiki Grecia Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il Altre fonti d informazioni Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: 147

148 Foglio illustrativo: Informazioni per l'utilizzatore Inhixa UI (80 mg) in 0,8 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita enoxaparina sodica Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato riscontrato durante l assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati. Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. - Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso. - Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Vedere paragrafo 4. Contenuto di questo foglio 1. Cos'è Inhixa e a cosa serve 2. Cosa deve sapere prima di usare Inhixa 3. Come usare Inhixa 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Inhixa 6. Contenuto della confezione e altre informazioni 1. Cos'è Inhixa e a cosa serve Il nome del suo medicinale è Inhixa. Contiene un medicinale chiamato enoxaparina sodica, che appartiene a un gruppo di medicinali chiamati eparine a basso peso molecolare. Questo medicinale agisce in due modi. 1) Blocca l'ingrandimento di coaguli di sangue già esistenti. Questo aiuta il suo corpo a romperli e ad evitare che provochino danni. 2) Blocca la formazione di coaguli nel sangue. Inhixa è usato negli adulti per: - trattare i coaguli di sangue presenti nelle vene (trombosi) o nei vasi sanguigni nei polmoni - interrompere la formazione di coaguli nel sangue nelle seguenti situazioni: durante le operazioni dopo un'operazione o lunghi periodi di riposo a letto a causa di malattie se lei soffre di una malattia per cui non arriva abbastanza sangue al cuore, caratterizzata da dolore forte al petto (angina instabile) dopo che ha avuto un attacco di cuore (infarto miocardico) se deve essere sottoposto ad angioplastica nel cuore (riparazione chirurgica o sbloccaggio di un vaso sanguigno) - bloccare la formazione di coaguli di sangue nei tubi del macchinario per dialisi (usato per persone con problemi renali) 2. Cosa deve sapere prima di usare Inhixa Non usi Inhixa - se presenta un'allergia all'enoxaparina sodica, all'eparina o ai suoi derivati, incluse eparine a 148

149 basso peso molecolare o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6) - se soffre di endocardite batterica acuta - se soffre di una malattia della coagulazione del sangue grave (ha un problema in caso di contusione o sanguina troppo facilmente) - se soffre di sanguinamenti importanti - se soffre di trombocitopenia (bassa conta piastrinica) con test di aggregazione piastrinica in vitro positivo in presenza di enoxaparina sodica - se soffre di ulcere allo stomaco o all'intestino - se ha avuto un ictus causato da sanguinamento nel cervello (esclusa apoplessia dopo blocco delle arterie) - se ha un aumentato rischio di emorragia Non usi questo medicinale se una delle situazioni sopra descritte la riguarda. Se ha dei dubbi, informi il medico, il farmacista o l'infermiere prima di usare questo medicinale. Avvertenze e precauzioni Informi il medico, il farmacista o l'infermiere prima di usare Inhixa: - se ha la pressione sanguigna alta - se ha problemi renali - se ha problemi al fegato - se le è stata impiantata una valvola cardiaca - se ha mai sofferto di ematomi e sanguinamenti causati dal medicinale 'eparina' - se ha mai avuto un ictus - se ha mai avuto un'ulcera allo stomaco o nella parte dell'intestino in cui esso si svuota (duodeno) - se ha subito recentemente un'operazione agli occhi o al cervello - se è diabetico o ha una malattia nota come 'retinopatia diabetica' (problemi ai vasi sanguigni nell'occhio causati dal diabete) - se ha problemi al sangue - se ha elevati livelli di potassio nel sangue (ipercaliemia) - se è sottopeso o sovrappeso - se è anziano (più di 65 anni) e in particolare se ha più di 75 anni Se non è sicuro se una delle affermazioni precedenti la riguardi, consulti il medico, il farmacista o l'infermiere prima di usare questo medicinale. Esami del sangue L'uso di Inhixa può influenzare i risultati di alcuni esami del sangue. Se deve effettuare un esame del sangue, è importante informare il medico del fatto che assume questo medicinale. Bambini La sicurezza e l'efficacia di enoxaparina sodica nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. Altri medicinali e Inhixa Informi il medico o il farmacista o l'infermiere se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Questo a causa del fatto che questo medicinale può influenzare il modo in cui altri medicinali funzionano. Inoltre alcuni medicinali possono influenzare il modo in cui questo medicinale funziona. In particolare, non assuma questo medicinale e informi il medico se: - sta assumendo il medicinale chiamato eparina per trattare coaguli di sangue Informi il medico se sta assumendo uno qualsiasi dei seguenti medicinali: - warfarin - usato per fluidificare il sangue - acido acetilsalicilico (ASA, una sostanza presente in molti medicinali usati per alleviare il dolore e abbassare la febbre, e anche per evitare la coagulazione del sangue), dipiridamolo, 149

150 clopidogrel o altri medicinali - usati per interrompere la formazione di coaguli di sangue - iniezione di destrano - usato come sostituto del sangue - ibuprofene, diclofenac, ketorolac o altri medicinali - usati per trattare il dolore e il gonfiore nell'artrite e in altre patologie - prednisolone, desametasone o altri medicinali - usati per trattare asma, artrite reumatoide e altre patologie - diuretici quali spironolattone, triamterene o amiloride. Questi possono aumentare i livelli di potassio nel sangue quando si assumono con Inhixa. Il medico può variare uno dei suoi medicinali o sottoporla a esami del sangue periodici per assicurarsi che l'assunzione di questi medicinali in associazione a Inhixa non le causi alcun danno. Iniezione sottocutanea Questo medicinale non deve essere miscelato con qualsiasi altra iniezione o infusione. Operazioni e anestesia Se deve essere sottoposto a puntura spinale o a un'operazione in cui sarà usato un anestetico epidurale o spinale, informi il medico che sta usando questo medicinale. Informi inoltre il medico se ha problemi alla spina dorsale o se è mai stato sottoposto a chirurgia spinale. Gravidanza e allattamento Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di usare questo medicinale. Non deve usare questo medicinale se è in corso una gravidanza e ha una valvola cardiaca meccanica poiché potrebbe aumentare il rischio di sviluppare coaguli di sangue. Si consulti con il suo medico in merito a quanto riportato qui sopra. Non è noto se l enoxaparina immodificata venga escreta nel latte materno. Perciò non deve allattare mentre usa questo medicinale. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Inhixa non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Inhixa contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente 'senza sodio', 3. Come usare Inhixa Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. Ricevere questo medicinale - Prima di usare questo medicinale il medico o l'infermiere potrebbero effettuare un esame del sangue. - Mentre si trova in ospedale il medico o l'infermiera normalmente le daranno questo medicinale. Questo perché deve essere somministrato come iniezione. - Quando andrà a casa potrà dover continuare a usare questo medicinale e somministrarselo da solo (vedere in seguito le istruzioni su come farlo). - Questo medicinale viene solitamente somministrato per iniezione sotto la pelle (sottocutanea). Se non è sicuro del perché sta ricevendo Inhixa o ha domande su quanto Inhixa le viene somministrato, consulti il medico, il farmacista o l'infermiere. Quanto le sarà somministrato - Il medico deciderà quanto medicinale somministrarle. La quantità di medicinale che le sarà somministrata dipenderà dal motivo per cui esso viene usato. - Se ha problemi renali, le sarà data una quantità inferiore di questo medicinale. 150

151 Dose raccomandata Per la prevenzione della formazione di coaguli di sangue a) Nelle operazioni - La dose raccomandata è di 20 mg o 40 mg al giorno. La dose dipende dalla probabilità che si formi un coagulo di sangue. - Se lei ha un rischio da basso a medio di formare un coagulo di sangue, deve ricevere una dose di 20 mg al giorno. Se deve essere sottoposto a un'operazione, le sarà somministrata la prima iniezione 2 ore prima dell'operazione. - Se ha un rischio maggiore di formazione di un coagulo, riceverà 40 mg al giorno. Se deve essere sottoposto a un'operazione, le sarà somministrata la prima iniezione 12 ore prima dell'operazione. - Il trattamento è per un periodo che va da 7 a 10 giorni. b) Per lunghi periodi di riposo a letto a causa di una malattia - Se deve rimanere a letto a causa della malattia, riceverà solitamente 40 mg di enoxaparina sodica al giorno per un periodo che va da 6 a 14 giorni. Per il trattamento dei coaguli di sangue a) Nelle vene (trombosi) - La dose raccomandata è di 1,5 mg per kg di peso corporeo una volta al giorno, o 1 mg per kg di peso corporeo ogni 12 ore (due volte al giorno), a seconda della gravità della trombosi. - Il trattamento è di solito per 5 giorni. b) Se soffre di una malattia in cui non arriva abbastanza sangue al suo cuore, caratterizzata da dolore forte al petto (angina instabile) - La dose raccomandata è di 1 mg per kg di peso corporeo, ogni 12 ore (due volte al giorno). - Il trattamento è di solito per un periodo che va da 2 a 8 giorni. Di solito il medico raccomanderà che lei assuma ASA per via orale in associazione a questo medicinale. c) Dopo un attacco cardiaco (infarto miocardico) - Questo medicinale può essere usato in seguito ad un tipo di attacco cardiaco chiamato infarto miocardico con elevazione del segmento ST (STEMI). - La dose raccomandata è di 30 mg di enoxaparina sodica che sarà somministrata come iniezione nella vena. - Immediatamente dopo l'iniezione nella vena, questo medicinale le sarà somministrato anche come iniezione sotto la pelle (iniezione sottocutanea). La dose abituale è di 1 mg per kg di peso. - Le verrà poi somministrato 1 mg per kg di peso ogni 12 ore. - La quantità massima somministrata per le prime due iniezioni è 100 mg. - Le iniezioni saranno normalmente effettuate per un massimo di 8 giorni. d) Per i pazienti che si sottopongono ad angioplastica (intervento coronarico percutaneo) - A seconda di quando ha ricevuto l'ultima volta enoxaparina sodica, il medico deciderà se deve ricevere una dose aggiuntiva di questo medicinale prima del gonfiaggio del palloncino. - Se ha ricevuto l'ultima somministrazione sottocutanea di enoxaparina sodica meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non avrà bisogno di una somministrazione aggiuntiva. - Se ha ricevuto l'ultima somministrazione sottocutanea più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, riceverà un'iniezione endovenosa di 0,3 mg per kg di peso corporeo di enoxaparina sodica. Per bloccare la formazione di coaguli di sangue nei tubi del macchinario per dialisi (usato per persone con problemi renali) - La dose raccomandata è di 1 mg per kg di peso corporeo. - Il medicinale deve essere introdotto nel tubo che esce dal corpo (linea arteriosa) all'inizio della sessione di dialisi. 151

152 - Tale quantità è di solito sufficiente per una sessione di 4 ore. Tuttavia, il medico può somministrarle una dose ulteriore da 0,5 a 1 mg per kg di peso corporeo. - Se lei è ad alto rischio di sanguinamento, il medico può decidere di ridurre la sua dose a 0,5 mg per kg di peso corporeo o 0,75 mg per kg di peso corporeo. Anziani (75 anni o più) - Per il trattamento di STEMI acuto: Il medico o l'infermiere le somministrerà iniezioni di questo medicinale sotto la pelle (iniezione sottocutanea). La dose raccomandata è di 0,75 mg per kg di peso corporeo, ogni 12 ore (due volte al giorno). La quantità massima di enoxaparina sodica somministrata per le prime due iniezioni è 75 mg. - Per altre indicazioni, non vi è alcuna necessità di ricevere una dose ridotta, a meno che lei non abbia problemi renali. Pazienti con problemi renali Aggiustamento della dose in base alle informazioni elencate di seguito. Disturbi gravi renali. È necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), secondo le tabelle di seguito, poiché l'esposizione all'enoxaparina sodica è aumentata in maniera significativa in questa popolazione di pazienti: Aggiustamenti di dose raccomandati per intervalli di dose terapeutici di enoxaparina sodica Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 1 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea due 1 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea una volte al giorno volta al giorno 1,5 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea una 1 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea una volta al giorno volta al giorno Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) in pazienti di età <75 anni Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 mg/kg due volte al giorno. mg/kg una volta al giorno. (Massimo 100 mg per ognuna delle prime due (Massimo 100 mg per la sola prima dose dosi per via sottocutanea) sottocutanea) Per il trattamento di STEMI acuto in pazienti anziani con età 75 anni 0,75 mg/kg per via sottocutanea due volte al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 75 mg per ognuna delle prime due dosi per via sottocutanea) 1 mg/kg per via sottocutanea una volta al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 100 mg per la sola prima dose sottocutanea) Aggiustamento di dose per intervalli di dose profilattici Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno Gli aggiustamenti di dose raccomandati non si applicano all'indicazione di emodialisi. Problemi renali moderati e lievi Anche se non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina ml/min) o compromissione renale lieve (clearance della creatinina ml/min), si consiglia un monitoraggio clinico attento durante il trattamento con enoxaparina sodica. Pazienti con problemi epatici In assenza di studi clinici, si deve usare cautela in pazienti con compromissione epatica. 152

153 Peso corporeo Nessun aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti obesi o di peso corporeo basso. Anestesia spinale e/o epidurale È necessario usare cautela in pazienti che ricevono anestesia spinale e (o) epidurale. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose. Modo di somministrazione La siringa preriempita è pronta per l'uso immediato. Questo medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare. Iniezione attraverso la linea arteriosa del circuito extracorporeo Per evitare la formazione di coaguli di sangue all'interno dei tubi del macchinario per dialisi, questo medicinale sarà somministrato per iniezione nel tubo che lascia il corpo (linea arteriosa). Tecnica dell'iniezione endovenosa (solo per l indicazione di STEMI acuto) Nel trattamento dello STEMI acuto, il trattamento deve iniziare con una singola iniezione rapida in vena (iniezione endovenosa), seguita immediatamente da un'iniezione sotto la pelle (iniezione sottocutanea). Tecnica dell'iniezione sottocutanea (iniezione sotto la pelle) Questo medicinale viene solitamente somministrato per iniezione sotto la pelle (sottocutanea). L'iniezione viene effettuata nel modo migliore con il paziente in posizione supina mediante un'iniezione sottocutanea profonda. La somministrazione deve essere alternata tra la cintura addominale destra e sinistra antero-laterale o postero-laterale. L'intera lunghezza dell'ago deve essere introdotta verticalmente nello spessore di una piega cutanea realizzata tra il pollice e l'indice. La piega non deve essere rilasciata fino al completamento dell'iniezione. Non strofini il sito di iniezione dopo la somministrazione. Se utilizza siringhe preriempite da 20 mg e 40 mg, non deve rimuovere la bolla d'aria dalla siringa prima dell'iniezione, poiché questo può causare una riduzione della dose. La siringa preriempita è solo monouso. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione visibile nell'aspetto della soluzione. Ogni siringa usata deve essere smaltita in contenitori speciali presso farmacie o ospedali - non insieme ai rifiuti domestici. Come fare da solo un'iniezione di Inhixa Se lei è in grado di somministrarsi da solo questo medicinale, il medico o l'infermiere le mostreranno come farlo. Non tenti di fare l'iniezione da solo se non è stato addestrato su come farlo. Se non è sicuro su cosa fare, consulti il medico o l'infermiere immediatamente. Prima di fare da solo l'iniezione con Inhixa - Controlli la data di scadenza del medicinale. Non lo utilizzi se la data è passata. - Controlli che la siringa non sia danneggiata e che il medicinale all'interno sia una soluzione limpida. Se non è così, utilizzi un'altra siringa. - Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione nell'aspetto del medicinale. - Si assicuri di sapere quanto medicinale sta per iniettare. - Controlli l'addome per vedere se la precedente iniezione ha causato arrossamento, variazione del colore della pelle, gonfiore, se trasuda o se è ancora dolorante; se è così contatti il medico o l'infermiere. 153

154 - Decida dove inietterà il medicinale. Cambi la posizione di iniezione ogni volta dal lato destro a quello sinistro dello stomaco. Questo medicinale deve essere iniettato appena sotto la pelle sullo stomaco, ma non troppo vicino all'ombelico o a qualsiasi tessuto cicatriziale (almeno a 5 cm di distanza da questi). - La siringa preriempita è solo monouso. Istruzioni su come iniettarsi Inhixa 1) Lavi le mani e l'area in cui farà l'iniezione con sapone e acqua. Le asciughi. 2) Si sieda o si stenda in una posizione comoda in modo da essere rilassato. Si assicuri di vedere la zona in cui farà l'iniezione. Una sedia allungabile, una poltrona reclinabile, o un letto con molti cuscini è l'ideale. 3) Scelga una zona sul lato destro o sinistro dello stomaco. Questa deve trovarsi almeno a 5 cm di distanza dall'ombelico e verso i fianchi. Ricordi: Non effettui l'iniezione entro 5 cm dall'ombelico o attorno a cicatrici o ematomi esistenti. Cambi il posto in cui effettua l'iniezione dal lato sinistro e destro dello stomaco, a seconda dell'area in cui ha effettuato l'iniezione l'ultima volta. 4) Tolga con attenzione il cappuccio dell'ago dalla siringa. Getti il cappuccio. La siringa è preriempita e pronta per l'uso. Non prema sullo stantuffo prima di effettuare l'iniezione per liberarsi delle bolle d'aria. Ciò può portare a una perdita di medicinale. Una volta rimosso il cappuccio, eviti che l'ago tocchi qualcosa. Questo per assicurarsi che l'ago rimanga pulito (sterile). 5) Tenga la siringa nella mano con cui scrive (come una matita) e con l'altra mano pinzi delicatamente la zona pulita dell'addome tra indice e pollice per fare una piega nella pelle Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione. 6) Tenga la siringa in modo che l'ago sia diretto verso il basso (verticalmente a un angolo di 90º). Inserisca la lunghezza completa dell'ago nella piega di pelle 7) Prema sullo stantuffo col dito. In questo modo invierà il medicinale nel tessuto grasso dello stomaco. Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione 8) Rimuova l'ago tirandolo fuori diritto. 154

155 Per ridurre al minimo la possibile insorgenza di ematomi, non sfreghi il punto in cui ha appena praticato l'iniezione. 9) Faccia cadere la siringa usata con la sua bustina protettiva nel cestino per oggetti appuntiti adeguato. Chiuda saldamente il coperchio del contenitore e sistemi il contenitore fuori dalla portata dei bambini. Quando il contenitore è pieno, lo dia al medico o all'infermiere domiciliare perché lo smaltiscano. Non lo metta tra i rifiuti domestici. Come fare da solo un'iniezione di Inhixa La siringa preriempita può essere corredata di un dispositivo di sicurezza per l ago che protegge dall accidentale puntura dell ago. Se lei è in grado di somministrarsi da solo questo medicinale, il medico o l'infermiere le mostreranno come farlo. Non tenti di fare l'iniezione da solo se non è stato addestrato su come farlo. Se non è sicuro su cosa fare, consulti il medico o l'infermiere immediatamente. Prima di fare da solo l'iniezione con Inhixa - Controlli la data di scadenza del medicinale. Non lo utilizzi se la data è passata. - Controlli che la siringa non sia danneggiata e che il medicinale all'interno sia una soluzione limpida. Se non è così, utilizzi un'altra siringa. - Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione nell'aspetto del medicinale. - Si assicuri di sapere quanto medicinale sta per iniettare. - Controlli l'addome per vedere se la precedente iniezione ha causato arrossamento, variazione del colore della pelle, gonfiore, se trasuda o se è ancora dolorante; se è così contatti il medico o l'infermiere. - Decida dove inietterà il medicinale. Cambi la posizione di iniezione ogni volta dal lato destro a quello sinistro dello stomaco. Questo medicinale deve essere iniettato appena sotto la pelle sullo stomaco, ma non troppo vicino all'ombelico o a qualsiasi tessuto cicatriziale (almeno a 5 cm di distanza da questi). - La siringa preriempita è solo monouso. Istruzioni su come iniettarsi Inhixa 1) Lavi le mani e l'area in cui farà l'iniezione con sapone e acqua. Le asciughi. 2) Si sieda o si stenda in una posizione comoda in modo da essere rilassato. Si assicuri di vedere la zona in cui farà l'iniezione. Una sedia allungabile, una poltrona reclinabile, o un letto con molti cuscini è l'ideale. 3) Scelga una zona sul lato destro o sinistro dello stomaco. Questa deve trovarsi almeno a 5 cm di distanza dall'ombelico e verso i fianchi. Ricordi: Non effettui l'iniezione entro 5 cm dall'ombelico o attorno a cicatrici o ematomi esistenti. Cambi il posto in cui effettua l'iniezione dal lato sinistro e destro dello stomaco, a seconda dell'area in cui ha effettuato l'iniezione l'ultima volta. 4) Tolga con attenzione il cappuccio dell'ago dalla siringa. Getti il cappuccio. La siringa è preriempita e pronta per l'uso. 155

156 Non prema sullo stantuffo prima di effettuare l'iniezione per liberarsi delle bolle d'aria. Ciò può portare a una perdita di medicinale. Una volta rimosso il cappuccio, eviti che l'ago tocchi qualcosa. Questo per assicurarsi che l'ago rimanga pulito (sterile). 5) Tenga la siringa nella mano con cui scrive (come una matita) e con l'altra mano pinzi delicatamente la zona pulita dell'addome tra indice e pollice per fare una piega nella pelle Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione. 6) Tenga la siringa in modo che l'ago sia diretto verso il basso (verticalmente a un angolo di 90º). Inserisca la lunghezza completa dell'ago nella piega di pelle 7) Prema sullo stantuffo col dito. In questo modo invierà il medicinale nel tessuto grasso dello stomaco. Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione 8) Rimuova l'ago tirandolo fuori diritto. Non rilasci la pressione sullo stantuffo! Per ridurre al minimo la possibile insorgenza di ematomi, non sfreghi il punto in cui ha appena praticato l'iniezione. 9) Premere fortemente lo stantuffo. La protezione dell ago, a forma di un cilindro di plastica, si sposterà automaticamente sull ago coprendolo interamente. 10) Faccia cadere la siringa usata con la sua bustina protettiva nel cestino per oggetti appuntiti adeguato. Chiuda saldamente il coperchio del contenitore e sistemi il contenitore fuori dalla portata dei bambini. 156

157 Quando il contenitore è pieno, lo dia al medico o all'infermiere domiciliare perché lo smaltiscano. Non lo metta tra i rifiuti domestici. Se prende più Inhixa di quanto deve Se pensa di aver usato troppo o troppo poco di questo medicinale, avverta il medico, l'infermiere o il farmacista immediatamente, anche se non ha segni di problemi. Un sovradosaggio accidentale di questo medicinale dopo somministrazione endovenosa, extracorporea o sottocutanea può determinare complicazioni emorragiche. L'enoxaparina somministrata per via orale è scarsamente assorbita e anche dosi abbondanti non dovrebbero causare conseguenze gravi. Se un bambino si inietta o inghiottisce accidentalmente questo medicinale, lo porti al pronto soccorso immediatamente. Se dimentica di usare Inhixa Se dimentica una dose, la prenda non appena se ne ricorda. Non prenda una dose doppia nello stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose. Tenere un diario aiuterà ad assicurarsi di non saltare dosi. Se interrompe il trattamento con Inhixa È importante che lei continui a prendere questo medicinale fino a quando il medico decide di interromperlo. Se lei lo interrompe, potrebbe sviluppare un coagulo di sangue che può essere molto pericoloso. Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo prodotto, si rivolga al medico o al farmacista. 4. Possibili effetti indesiderati Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Avverta un infermiere o un medico o vada immediatamente in ospedale se nota uno dei seguenti effetti indesiderati: Molto comune (può interessare più di 1 persona su 10) - Sanguinamento abbondante da una ferita. Comune (può interessare fino a 1 persona su 10): - Un eritema doloroso di puntini rossi sotto la pelle che non se ne vanno quando vi si preme sopra. Potrebbe inoltre notare delle macchie rosa sulla pelle. È più probabile che queste appaiano nella zona in cui è stato iniettato questo medicinale. Non comune (può interessare fino a 1 persona su 100): - Mal di testa forte improvviso. Questo può essere segno di sanguinamento nel cervello. - Una sensazione di dolorabilità e gonfiore nello stomaco. Potrebbe avere un sanguinamento all'interno dello stomaco. Raro (può interessare fino a 1 persona su 1.000): - Se ha una reazione allergica. I segni possono includere: eruzione cutanea, gonfiore o problemi respiratori, gonfiore delle labbra, del viso, della gola o della lingua. Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) - Se è stato sottoposto a puntura spinale o ad anestetico spinale e nota formicolio, intorpidimento o debolezza muscolare, in particolare nella parte inferiore del corpo. Inoltre, se perde il controllo della vescica o dell'intestino (non riesce a controllare quando andare in bagno). Avverta un infermiere o un medico al più presto se nota uno dei seguenti effetti indesiderati: Comune 157

158 - Si formano ematomi più facilmente del solito. Questo può essere causato da un problema del sangue (trombocitopenia). - Ha dolore, gonfiore o irritazione nella zona in cui è stato iniettato questo medicinale. Questo migliora normalmente dopo pochi giorni. Raro - Se ha una valvola cardiaca meccanica, il trattamento con questo medicinale potrebbe non essere sufficiente per evitare coaguli di sangue. Potrebbe notare di avere difficoltà a respirare, stanchezza o difficoltà a fare esercizio, dolore al petto, intorpidimento, malessere o perdita di coscienza. Questo potrebbe essere dovuto a un coagulo di sangue sulla valvola cardiaca Non nota - Sensazione di stanchezza, di svenimento, di vertigine, pallore. Questi potrebbero essere sintomi di anemia. - Nota un ingiallimento della pelle o degli occhi e l'urina diventa di colore più scuro. Questo potrebbe essere un problema del fegato. Altri effetti indesiderati che deve discutere con l'infermiere o il medico se le causano preoccupazioni: Molto comune - Variazioni dei risultati degli esami del sangue effettuati per controllare come funziona il fegato. Tali risultati ritornano solitamente alla normalità dopo che si interrompe l'assunzione di questo medicinale. Raro - Variazione dei livelli di potassio nel sangue. Questa è più probabile che si verifichi in persone con problemi renali o diabete. Il medico sarà in grado di controllarla effettuando un esame del sangue. Non nota - Se questo medicinale viene usato per un lungo periodo di tempo (più di 3 mesi), può aumentare il rischio che lei sviluppi una malattia chiamata 'osteoporosi. Questa patologia significa che le sue ossa possono rompersi più facilmente. - Cefalea - Perdita di capelli Segnalazione di effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, avverta il medico o il farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. 5. Come conservare Inhixa Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta e sulla scatola. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese. Conservare a temperatura inferiore a 25 C. Non congelare. Dopo la diluizione la soluzione deve essere usata entro 8 ore. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione visibile nell'aspetto della soluzione. Le siringhe preriempite sono solo monouso. Eliminare tutto il medicinale non utilizzato. 158

159 Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente. 6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Inhixa Il principio attivo è enoxaparina sodica. Ogni ml contiene 100 mg di enoxaparina sodica. Ogni siringa preriempita da 0,8 ml contiene UI (80 mg) di enoxaparina sodica. - L altro componente è acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell'aspetto di Inhixa e contenuto della confezione 0,8 ml di soluzione in una siringa graduata di vetro neutro di tipo I, chiaro e incolore con ago fisso e copertura dell'ago chiusa con un tappo di gomma clorobutilica e uno stantuffo rosso di polipropilene. Fornito in confezioni da 2 o 10 siringhe preriempite con o senza dispositivo di protezione. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio: Techdow Europe AB Banérgatan Uppsala Svezia Produttore National and Kapodistrian University of Athens, Department of Chemistry, Service Laboratory "Chemical Analysis - Quality Control" Panepistimiopolis Zografou, Athens, Attiki Grecia Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il Altre fonti d informazioni Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: 159

160 Foglio illustrativo: Informazioni per l'utilizzatore Inhixa UI (100 mg) in 1,0 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita enoxaparina sodica Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato riscontrato durante l assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati. Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. - Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso. - Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all infermiere. Vedere paragrafo 4. Contenuto di questo foglio 1. Cos'è Inhixa e a cosa serve 2. Cosa deve sapere prima di usare Inhixa 3. Come usare Inhixa 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Inhixa 6. Contenuto della confezione e altre informazioni 1. Cos'è Inhixa e a cosa serve Il nome del suo medicinale è Inhixa. Contiene un medicinale chiamato enoxaparina sodica, che appartiene a un gruppo di medicinali chiamati eparine a basso peso molecolare. Questo medicinale agisce in due modi. 1) Blocca l'ingrandimento di coaguli di sangue già esistenti. Questo aiuta il suo corpo a romperli e ad evitare che provochino danni. 2) Blocca la formazione di coaguli nel sangue. Inhixa è usato negli adulti per: - trattare i coaguli di sangue presenti nelle vene (trombosi) o nei vasi sanguigni nei polmoni - interrompere la formazione di coaguli nel sangue nelle seguenti situazioni: durante le operazioni dopo un'operazione o lunghi periodi di riposo a letto a causa di malattie se lei soffre di una malattia per cui non arriva abbastanza sangue al cuore, caratterizzata da dolore forte al petto (angina instabile) dopo che ha avuto un attacco di cuore (infarto miocardico) se deve essere sottoposto ad angioplastica nel cuore (riparazione chirurgica o sbloccaggio di un vaso sanguigno) - bloccare la formazione di coaguli di sangue nei tubi del macchinario per dialisi (usato per persone con problemi renali) 2. Cosa deve sapere prima di usare Inhixa Non usi Inhixa - se presenta un'allergia all'enoxaparina sodica, all'eparina o ai suoi derivati, incluse eparine a 160

161 basso peso molecolare o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6) - se soffre di endocardite batterica acuta - se soffre di una malattia della coagulazione del sangue grave (ha un problema in caso di contusione o sanguina troppo facilmente) - se soffre di sanguinamenti importanti - se soffre di trombocitopenia (bassa conta piastrinica) con test di aggregazione piastrinica in vitro positivo in presenza di enoxaparina sodica - se soffre di ulcere allo stomaco o all'intestino - se ha avuto un ictus causato da sanguinamento nel cervello (esclusa apoplessia dopo blocco delle arterie) - se ha un aumentato rischio di emorragia Non usi questo medicinale se una delle situazioni sopra descritte La riguarda. Se ha dei dubbi, informi il medico, il farmacista o l'infermiere prima di usare questo medicinale. Avvertenze e precauzioni Informi il medico, il farmacista o l'infermiere prima di usare Inhixa: - se ha la pressione sanguigna alta - se ha problemi renali - se ha problemi al fegato - se le è stata impiantata una valvola cardiaca - se ha mai sofferto di ematomi e sanguinamenti causati dal medicinale 'eparina' - se ha mai avuto un ictus - se ha mai avuto un'ulcera allo stomaco o nella parte dell'intestino in cui esso si svuota (duodeno) - se ha subito recentemente un'operazione agli occhi o al cervello - se è diabetico o ha una malattia nota come 'retinopatia diabetica' (problemi ai vasi sanguigni nell'occhio causati dal diabete) - se ha problemi al sangue - se ha elevati livelli di potassio nel sangue (ipercaliemia) - se è sottopeso o sovrappeso - se è anziano (più di 65 anni) e in particolare se ha più di 75 anni Se non è sicuro se una delle affermazioni precedenti la riguardi, consulti il medico, il farmacista o l'infermiere prima di usare questo medicinale. Esami del sangue L'uso di Inhixa può influenzare i risultati di alcuni esami del sangue. Se deve effettuare un esame del sangue, è importante informare il medico del fatto che assume questo medicinale. Bambini La sicurezza e l'efficacia di enoxaparina sodica nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. Altri medicinali e Inhixa Informi il medico o il farmacista o l'infermiere se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Questo a causa del fatto che questo medicinale può influenzare il modo in cui altri medicinali funzionano. Inoltre alcuni medicinali possono influenzare il modo in cui questo medicinale funziona. In particolare, non assuma questo medicinale e informi il medico se: - sta assumendo il medicinale chiamato eparina per trattare coaguli di sangue Informi il medico se sta assumendo uno qualsiasi dei seguenti medicinali: - warfarin - usato per fluidificare il sangue - acido acetilsalicilico (ASA, una sostanza presente in molti medicinali usati per alleviare il dolore e abbassare la febbre, e anche per evitare la coagulazione del sangue), dipiridamolo, 161

162 clopidogrel o altri medicinali - usati per interrompere la formazione di coaguli di sangue - iniezione di destrano - usato come sostituto del sangue - ibuprofene, diclofenac, ketorolac o altri medicinali - usati per trattare il dolore e il gonfiore nell'artrite e in altre patologie - prednisolone, desametasone o altri medicinali - usati per trattare asma, artrite reumatoide e altre patologie - diuretici quali spironolattone, triamterene o amiloride. Questi possono aumentare i livelli di potassio nel sangue quando si assumono con Inhixa. Il medico può variare uno dei suoi medicinali o sottoporla a esami del sangue periodici per assicurarsi che l'assunzione di questi medicinali in associazione a Inhixa non le causi alcun danno. Iniezione sottocutanea Questo medicinale non deve essere miscelato con qualsiasi altra iniezione o infusione. Operazioni e anestesia Se deve essere sottoposto a puntura spinale o a un'operazione in cui sarà usato un anestetico epidurale o spinale, informi il medico che sta usando questo medicinale. Informi inoltre il medico se ha problemi alla spina dorsale o se è mai stato sottoposto a chirurgia spinale. Gravidanza e allattamento Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di usare questo medicinale. Non deve usare questo medicinale se è in corso una gravidanza e ha una valvola cardiaca meccanica poiché potrebbe aumentare il rischio di sviluppare coaguli di sangue. Si consulti con il suo medico in merito a quanto riportato qui sopra. Non è noto se l enoxaparina immodificata venga escreta nel latte materno. Perciò non deve allattare mentre usa questo medicinale. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Inhixa non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Inhixa contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente 'senza sodio', 3. Come usare Inhixa Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. Ricevere questo medicinale - Prima di usare questo medicinale il medico o l'infermiere potrebbero effettuare un esame del sangue. - Mentre si trova in ospedale il medico o l'infermiera normalmente le daranno questo medicinale. Questo perché deve essere somministrato come iniezione. - Quando andrà a casa potrà dover continuare a usare questo medicinale e somministrarselo da solo (vedere in seguito le istruzioni su come farlo). - Questo medicinale viene solitamente somministrato per iniezione sotto la pelle (sottocutanea). Se non è sicuro del perché sta ricevendo Inhixa o ha domande su quanto Inhixa le viene somministrato, consulti il medico, il farmacista o l'infermiere. Quanto le sarà somministrato - Il medico deciderà quanto medicinale somministrarle. La quantità di medicinale che le sarà somministrata dipenderà dal motivo per cui esso viene usato. - Se ha problemi renali, le sarà data una quantità inferiore di questo medicinale. 162

163 Dose raccomandata Per la prevenzione della formazione di coaguli di sangue a) Nelle operazioni - La dose raccomandata è di 20 mg o 40 mg al giorno. La dose dipende dalla probabilità che si formi un coagulo di sangue. - Se lei ha un rischio da basso a medio di formare un coagulo di sangue, deve ricevere una dose di 20 mg al giorno. Se deve essere sottoposto a un'operazione, le sarà somministrata la prima iniezione 2 ore prima dell'operazione. - Se ha un rischio maggiore di formazione di un coagulo, riceverà 40 mg al giorno. Se deve essere sottoposto a un'operazione, le sarà somministrata la prima iniezione 12 ore prima dell'operazione. - Il trattamento è per un periodo che va da 7 a 10 giorni. b) Per lunghi periodi di riposo a letto a causa di una malattia - Se deve rimanere a letto a causa della malattia, riceverà solitamente 40 mg di enoxaparina sodica al giorno per un periodo che va da 6 a 14 giorni. Per il trattamento dei coaguli di sangue a) Nelle vene (trombosi) - La dose raccomandata è di 1,5 mg per kg di peso corporeo una volta al giorno, o 1 mg per kg di peso corporeo ogni 12 ore (due volte al giorno), a seconda della gravità della trombosi. - Il trattamento è di solito per 5 giorni. b) Se soffre di una malattia in cui non arriva abbastanza sangue al suo cuore, caratterizzata da dolore forte al petto (angina instabile) - La dose raccomandata è di 1 mg per kg di peso corporeo, ogni 12 ore (due volte al giorno). - Il trattamento è di solito per un periodo che va da 2 a 8 giorni. Di solito il medico raccomanderà che lei assuma ASA per via orale in associazione a questo medicinale. c) Dopo un attacco cardiaco (infarto miocardico) - Questo medicinale può essere usato in seguito ad un tipo di attacco cardiaco chiamato infarto miocardico con elevazione del segmento ST (STEMI). - La dose raccomandata è di 30 mg di enoxaparina sodica che sarà somministrata come iniezione nella vena. - Immediatamente dopo l'iniezione nella vena, questo medicinale le sarà somministrato anche come iniezione sotto la pelle (iniezione sottocutanea). La dose abituale è di 1 mg per kg di peso. - Le verrà poi somministrato 1 mg per kg di peso ogni 12 ore. - La quantità massima somministrata per le prime due iniezioni è 100 mg. - Le iniezioni saranno normalmente effettuate per un massimo di 8 giorni. d) Per i pazienti che si sottopongono ad angioplastica (intervento coronarico percutaneo) - A seconda di quando ha ricevuto l'ultima volta enoxaparina sodica, il medico deciderà se deve ricevere una dose aggiuntiva di questo medicinale prima del gonfiaggio del palloncino. - Se ha ricevuto l'ultima somministrazione sottocutanea di enoxaparina sodica meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non avrà bisogno di una somministrazione aggiuntiva. - Se ha ricevuto l'ultima somministrazione sottocutanea più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, riceverà un'iniezione endovenosa di 0,3 mg per kg di peso corporeo di enoxaparina sodica. Per bloccare la formazione di coaguli di sangue nei tubi del macchinario per dialisi (usato per persone con problemi renali) - La dose raccomandata è di 1 mg per kg di peso corporeo. - Il medicinale deve essere introdotto nel tubo che esce dal corpo (linea arteriosa) all'inizio della sessione di dialisi. 163

164 - Tale quantità è di solito sufficiente per una sessione di 4 ore. Tuttavia, il medico può somministrarle una dose ulteriore da 0,5 a 1 mg per kg di peso corporeo. - Se lei è ad alto rischio di sanguinamento, il medico può decidere di ridurre la sua dose a 0,5 mg per kg di peso corporeo o 0,75 mg per kg di peso corporeo. Anziani (75 anni o più) - Per il trattamento di STEMI acuto: Il medico o l'infermiere le somministrerà iniezioni di questo medicinale sotto la pelle (iniezione sottocutanea). La dose raccomandata è di 0,75 mg per kg di peso corporeo, ogni 12 ore (due volte al giorno). La quantità massima di enoxaparina sodica somministrata per le prime due iniezioni è 75 mg. - Per altre indicazioni, non vi è alcuna necessità di ricevere una dose ridotta, a meno che lei non abbia problemi renali. Pazienti con problemi renali Aggiustamento della dose in base alle informazioni elencate di seguito. Disturbi gravi renali. È necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), secondo le tabelle di seguito, poiché l'esposizione all'enoxaparina sodica è aumentata in maniera significativa in questa popolazione di pazienti: Aggiustamenti di dose raccomandati per intervalli di dose terapeutici di enoxaparina sodica Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 1 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea due 1 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea una volte al giorno volta al giorno 1,5 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea una 1 mg/kg peso corporeo per via sottocutanea una volta al giorno volta al giorno Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) in pazienti di età <75 anni Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose Bolo endovenoso singolo da 30 mg più una dose per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 per via sottocutanea da 1 mg/kg seguita da 1 mg/kg due volte al giorno. mg/kg una volta al giorno. (Massimo 100 mg per ognuna delle prime due (Massimo 100 mg per la sola prima dose dosi per via sottocutanea) sottocutanea) Per il trattamento di STEMI acuto in pazienti anziani con età 75 anni 0,75 mg/kg per via sottocutanea due volte al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 75 mg per ognuna delle prime due dosi per via sottocutanea) 1 mg/kg per via sottocutanea una volta al giorno senza bolo iniziale. (Massimo 100 mg per la sola prima dose sottocutanea) Aggiustamento di dose per intervalli di dose profilattici Dosaggio standard Dosaggio nella compromissione renale grave 40 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno 20 mg per via sottocutanea una volta al giorno Gli aggiustamenti di dose raccomandati non si applicano all'indicazione di emodialisi. Problemi renali moderati e lievi Anche se non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina ml/min) o compromissione renale lieve (clearance della creatinina ml/min), si consiglia un monitoraggio clinico attento durante il trattamento con enoxaparina sodica. Pazienti con problemi epatici In assenza di studi clinici, si deve usare cautela in pazienti con compromissione epatica. 164

165 Peso corporeo Nessun aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti obesi o di peso corporeo basso. Anestesia spinale e/o epidurale È necessario usare cautela in pazienti che ricevono anestesia spinale e (o) epidurale. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose. Modo di somministrazione La siringa preriempita è pronta per l'uso immediato. Questo medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare. Iniezione attraverso la linea arteriosa del circuito extracorporeo Per evitare la formazione di coaguli di sangue all'interno dei tubi del macchinario per dialisi, questo medicinale sarà somministrato per iniezione nel tubo che lascia il corpo (linea arteriosa). Tecnica dell'iniezione endovenosa (solo per l indicazione di STEMI acuto) Nel trattamento dello STEMI acuto, il trattamento deve iniziare con una singola iniezione rapida in vena (iniezione endovenosa), seguita immediatamente da un'iniezione sotto la pelle (iniezione sottocutanea). Tecnica dell'iniezione sottocutanea (iniezione sotto la pelle) Questo medicinale viene solitamente somministrato per iniezione sotto la pelle (sottocutanea). L'iniezione viene effettuata nel modo migliore con il paziente in posizione supina mediante un'iniezione sottocutanea profonda. La somministrazione deve essere alternata tra la cintura addominale destra e sinistra antero-laterale o postero-laterale. L'intera lunghezza dell'ago deve essere introdotta verticalmente nello spessore di una piega cutanea realizzata tra il pollice e l'indice. La piega non deve essere rilasciata fino al completamento dell'iniezione. Non strofini il sito di iniezione dopo la somministrazione. Se utilizza siringhe preriempite da 20 mg e 40 mg, non deve rimuovere la bolla d'aria dalla siringa prima dell'iniezione, poiché questo può causare una riduzione della dose. La siringa preriempita è solo monouso. Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione visibile nell'aspetto della soluzione. Ogni siringa usata deve essere smaltita in contenitori speciali presso farmacie o ospedali - non insieme ai rifiuti domestici. Come fare da solo un'iniezione di Inhixa Se lei è in grado di somministrarsi da solo questo medicinale, il medico o l'infermiere le mostreranno come farlo. Non tenti di fare l'iniezione da solo se non è stato addestrato su come farlo. Se non è sicuro su cosa fare, consulti il medico o l'infermiere immediatamente. Prima di fare da solo l'iniezione con Inhixa - Controlli la data di scadenza del medicinale. Non lo utilizzi se la data è passata. - Controlli che la siringa non sia danneggiata e che il medicinale all'interno sia una soluzione limpida. Se non è così, utilizzi un'altra siringa. - Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione nell'aspetto del medicinale. - Si assicuri di sapere quanto medicinale sta per iniettare. - Controlli l'addome per vedere se la precedente iniezione ha causato arrossamento, variazione del colore della pelle, gonfiore, se trasuda o se è ancora dolorante; se è così contatti il medico o l'infermiere. 165

166 - Decida dove inietterà il medicinale. Cambi la posizione di iniezione ogni volta dal lato destro a quello sinistro dello stomaco. Questo medicinale deve essere iniettato appena sotto la pelle sullo stomaco, ma non troppo vicino all'ombelico o a qualsiasi tessuto cicatriziale (almeno a 5 cm di distanza da questi). - La siringa preriempita è solo monouso. Istruzioni su come iniettarsi Inhixa 1) Lavi le mani e l'area in cui farà l'iniezione con sapone e acqua. Le asciughi. 2) Si sieda o si stenda in una posizione comoda in modo da essere rilassato. Si assicuri di vedere la zona in cui farà l'iniezione. Una sedia allungabile, una poltrona reclinabile, o un letto con molti cuscini è l'ideale. 3) Scelga una zona sul lato destro o sinistro dello stomaco. Questa deve trovarsi almeno a 5 cm di distanza dall'ombelico e verso i fianchi. Ricordi: Non effettui l'iniezione entro 5 cm dall'ombelico o attorno a cicatrici o ematomi esistenti. Cambi il posto in cui effettua l'iniezione dal lato sinistro e destro dello stomaco, a seconda dell'area in cui ha effettuato l'iniezione l'ultima volta. 4) Tolga con attenzione il cappuccio dell'ago dalla siringa. Getti il cappuccio. La siringa è preriempita e pronta per l'uso. Non prema sullo stantuffo prima di effettuare l'iniezione per liberarsi delle bolle d'aria. Ciò può portare a una perdita di medicinale. Una volta rimosso il cappuccio, eviti che l'ago tocchi qualcosa. Questo per assicurarsi che l'ago rimanga pulito (sterile). 5) Tenga la siringa nella mano con cui scrive (come una matita) e con l'altra mano pinzi delicatamente la zona pulita dell'addome tra indice e pollice per fare una piega nella pelle Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione. 6) Tenga la siringa in modo che l'ago sia diretto verso il basso (verticalmente a un angolo di 90º). Inserisca la lunghezza completa dell'ago nella piega di pelle 7) Prema sullo stantuffo col dito. In questo modo invierà il medicinale nel tessuto grasso dello stomaco. Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione 8) Rimuova l'ago tirandolo fuori diritto. 166

167 Per ridurre al minimo la possibile insorgenza di ematomi, non sfreghi il punto in cui ha appena praticato l'iniezione. 9) Faccia cadere la siringa usata con la sua bustina protettiva nel cestino per oggetti appuntiti adeguato. Chiuda saldamente il coperchio del contenitore e sistemi il contenitore fuori dalla portata dei bambini. Quando il contenitore è pieno, lo dia al medico o all'infermiere domiciliare perché lo smaltiscano. Non lo metta tra i rifiuti domestici. Come fare da solo un'iniezione di Inhixa La siringa preriempita può essere corredata di un dispositivo di sicurezza per l ago che protegge dall accidentale puntura dell ago. Se lei è in grado di somministrarsi da solo questo medicinale, il medico o l'infermiere le mostreranno come farlo. Non tenti di fare l'iniezione da solo se non è stato addestrato su come farlo. Se non è sicuro su cosa fare, consulti il medico o l'infermiere immediatamente. Prima di fare da solo l'iniezione con Inhixa - Controlli la data di scadenza del medicinale. Non lo utilizzi se la data è passata. - Controlli che la siringa non sia danneggiata e che il medicinale all'interno sia una soluzione limpida. Se non è così, utilizzi un'altra siringa. - Non usi questo medicinale se nota qualsiasi variazione nell'aspetto del medicinale. - Si assicuri di sapere quanto medicinale sta per iniettare. - Controlli l'addome per vedere se la precedente iniezione ha causato arrossamento, variazione del colore della pelle, gonfiore, se trasuda o se è ancora dolorante; se è così contatti il medico o l'infermiere. - Decida dove inietterà il medicinale. Cambi la posizione di iniezione ogni volta dal lato destro a quello sinistro dello stomaco. Questo medicinale deve essere iniettato appena sotto la pelle sullo stomaco, ma non troppo vicino all'ombelico o a qualsiasi tessuto cicatriziale (almeno a 5 cm di distanza da questi). - La siringa preriempita è solo monouso. Istruzioni su come iniettarsi Inhixa 1) Lavi le mani e l'area in cui farà l'iniezione con sapone e acqua. Le asciughi. 2) Si sieda o si stenda in una posizione comoda in modo da essere rilassato. Si assicuri di vedere la zona in cui farà l'iniezione. Una sedia allungabile, una poltrona reclinabile, o un letto con molti cuscini è l'ideale. 3) Scelga una zona sul lato destro o sinistro dello stomaco. Questa deve trovarsi almeno a 5 cm di distanza dall'ombelico e verso i fianchi. Ricordi: Non effettui l'iniezione entro 5 cm dall'ombelico o attorno a cicatrici o ematomi esistenti. Cambi il posto in cui effettua l'iniezione dal lato sinistro e destro dello stomaco, a seconda dell'area in cui ha effettuato l'iniezione l'ultima volta. 4) Tolga con attenzione il cappuccio dell'ago dalla siringa. Getti il cappuccio. La siringa è preriempita e pronta per l'uso. 167

168 Non prema sullo stantuffo prima di effettuare l'iniezione per liberarsi delle bolle d'aria. Ciò può portare a una perdita di medicinale. Una volta rimosso il cappuccio, eviti che l'ago tocchi qualcosa. Questo per assicurarsi che l'ago rimanga pulito (sterile). 5) Tenga la siringa nella mano con cui scrive (come una matita) e con l'altra mano pinzi delicatamente la zona pulita dell'addome tra indice e pollice per fare una piega nella pelle Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione. 6) Tenga la siringa in modo che l'ago sia diretto verso il basso (verticalmente a un angolo di 90º). Inserisca la lunghezza completa dell'ago nella piega di pelle 7) Prema sullo stantuffo col dito. In questo modo invierà il medicinale nel tessuto grasso dello stomaco. Si assicuri di tenere la pelle piegata per tutta la durata dell'iniezione 8) Rimuova l'ago tirandolo fuori diritto. Non rilasci la pressione sullo stantuffo! Per ridurre al minimo la possibile insorgenza di ematomi, non sfreghi il punto in cui ha appena praticato l'iniezione. 9) Premere fortemente lo stantuffo. La protezione dell ago, a forma di un cilindro di plastica, si sposterà automaticamente sull ago coprendolo interamente. 10) Faccia cadere la siringa usata con la sua bustina protettiva nel cestino per oggetti appuntiti adeguato. Chiuda saldamente il coperchio del contenitore e sistemi il contenitore fuori dalla portata dei bambini. 168