Nanoparticelle lipidiche: SLN ed NLC

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1 Università degli Studi di Catania Facoltà di Farmacia Nanoparticelle lipidiche: SLN ed NLC Prof. Giovanni Puglisi Ordinario di Tecnologia, Socioeconomia e Legislazione Farmaceutica Facoltà di Farmacia Università degli Studi di Catania V.Le A. Doria, Catania Sito web: puglisig@unict.it

2 Definizione SLN (NANOPARTICELLE LIPIDICHE SOLIDE): sono caratterizzate da un involucro lipidico e da un core contenente il farmaco NLC (CARRIER LIPIDICI NANOSTRUTTURATI): sono costituite da un involucro lipidico di natura solida che circonda un core costituito da un lipide liquido (olio) contenente il farmaco

3 SLN Cenni storici LA SLN NASCONO NEL 1991 COME ALTERNATIVA A LIPOSOMI E NANOPARTICELLE POLIMERICHE. COSTITUITE DA TRE ELEMENTI: TENSIOATTIVI, LIPIDE SOLIDO E ACQUA. PRESENTANO FORMA SFERICA E DIAMETRO MEDIO VARIABILE TRA 50 E 1000 NM.

4 Vantaggi delle SLN Possibilità di incorporare farmaci idrofili e lipofili Possibilità di controllare il rilascio ed il direzionamento del principio attivo al sito bersaglio Protezione del principio attivo incorporato Assenza di biotossicità Assenza di residui monomerici Assenza di solventi organici nella fase di preparazione Aumento della biodisponibilità del principio attivo Produzione su larga scala Possibilità di sterilizzazione Ampie potenzialità applicative

5 Incorporazione del principio attivo I requisiti fondamentali per ottenere una soddisfacente capacità di incorporazione sono: il grado di solubilità e miscibilità del farmaco nel lipide fuso, parametri che possono essere incrementati attraverso l uso di agenti solubilizzanti; la struttura chimico-fisica della matrice lipidica: imperfezioni nel reticolo cristallino favoriscono l accoglimento del farmaco mentre un elevato grado di cristallinità provoca l espulsione del farmaco dal reticolo durante la fase di solidificazione.

6 Incorporazione del principio attivo il polimorfismo del lipide: il lipide può essere in equilibrio fra due possibili conformazioni, una forma termodinamicamente meno stabile dettaαed una più stabile dettaβ.

7 Incorporazione del principio attivo I principali modelli per l incorporazione dei principi attivi nelle SLN sono tre: una matrice omogenea; un involucro ricco di farmaco; un core ricco di farmaco.

8 Tecniche di preparazione Omogeneizzazione ad alta pressione a caldo; Omogeneizzazione ad alta pressione a freddo; Diluizione di microemulsione (metodo Gasco); Sonicazione; Evaporazione del solvente da una emulsione O/A; Diffusione del solvente; Tecnica membrana contactor.

9 Omogeneizzazione a caldo

10 Omogeneizzazione a freddo Raffreddamento Macinazione N Omogeneizzazione Dispersione Raffreddamento a temperatura ambiente 5 4

11 Diluizione della microemulsione Fase 1: Preparazione a caldo della microemulsione O/A: il lipide fuso viene addizionato, sotto debole agitazione, ad una soluzione acquosa di tensioattivi portata alla stessa temperatura con conseguente formazione di una microemulsione olio in acqua. Fase 2. Dispersione della microemulsione: una volta ottenuta la microemulsione questa viene dispersa in acqua a 2-3 C sotto debole agitazione. Ne consegue solidificazione del lipide e formazione delle SLN.

12 Sonicazione È una delle prime tecniche inizialmente utilizzate per la produzione di SLN. È un metodo semplice che consente di ottenere particelle di piccole dimensioni ( nm). Tuttavia, per garantire la buona riuscita della preparazione, le concentrazioni del lipide devono essere mantenute molto basse (inferiore all 1%) compromettendo l incorporazione del farmaco nel sistema. Inoltre, a causa dei tempi di sonicazione molto lunghi (superiori ai 15 minuti), vi è un maggiore rischio di una possibile contaminazione metallica del prodotto, la cui qualità può inoltre essere compromessa dalla presenza di microparticelle.

13 Evaporazione del solvente Il materiale lipofilo viene dissolto in un solvente organico immiscibile con l acqua (es. cloroformio, toluene) che viene poi emulsionato in una fase acquosa; in seguito all evaporazione del solvente, le particelle si formano dalla precipitazione del lipide nel mezzo acquoso. Questa metodica consente di ottenere particelle di diametro compreso tra 30 e 100 nm, evitando ogni forma di riscaldamento. Tuttavia, la presenza di residui di solvente, di elevate concentrazioni di tensioattivi e di altri additivi limitano una eventuale applicazione di SLN realizzate con questo metodo per problemi di tossicità.

14 Diffusione del solvente Nella diffusione del solvente vengono, invece, impiegati solventi parzialmente miscibili con l acqua (alcol benzilico) nei quali vengono dispersi il farmaco e i tensioattivi ad elevate temperature. In questo modo, le SLN si formano per precipitazione in seguito all addizione di un eccesso di acqua alla soluzione, in quanto il solvente tende a diffondere dall emulsione verso la fase continua.

15 Membrana contactor

16 PRINCIPI ATTIVI INCORPORATI

17 Somministrazione orale La somministrazione orale include sia dispersioni acquose di SLN che forme tradizionali, capsule o compresse caricate con nanoparticelle. Si posseggono poche informazioni relative all influenza dei vari parametri legati a tale via di somministrazione sulle performance delle SLN; i pochi dati a disposizione mostrano come il microclima dello stomaco possa favorire l aggregazione particellare, in quanto l elevata acidità comporta l aumento della forza ionica.

18 Somministrazione topica

19 Somministrazione parenterale Possono essere utilizzate per via parenterale in applicazioni analoghe a quelle delle nanoparticelle polimeriche. Vantaggi: 1.Stabilità fisica 2.Protezione del farmaco 3.Rilascio prolungato 4.Tollerabilità buona Svantaggi: 1.Bassa efficienza di incapsulazione 2.Espulsione del farmaco a causa di transizioni polimorfe durante lo stoccaggio 3.Elevato contenuto in acqua delle dispersioni (70-99%)

20 Sterilizzazione Autoclave è possibile solo in alcuni casi in quanto il lipide fonde e ricristallizza Filtrazione sterilizzante allo stato liquido Preparazione in condizioni asettiche

21 NLC Cenni Storici LA SLN NASCONO NEL 2004 COME CARRIER INTERMEDI TRA LE NANOEMULSIONI E LE SLN. COSTITUITE DA QUATTRO ELEMENTI: TENSIOATTIVI, LIPIDE SOLIDO, LIPIDE LIQUIDO E ACQUA. STRUTTURALMENTE POSSONO PRESENTARE DUE FORME:

22 Vantaggi delle NLC LA MINORE RIGIDITÀ DELLA LORO STRUTTURA CONSENTE DI OTTENERE UNA MAGGIORE EFFICIENZA DI INCAPSULAZIONE DEL PRINCIPIO ATTIVO