Possibile alternativa: utilizzo degli idrolizzati di collagene ed elastina nelle condropatie

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1 Possibile alternativa: utilizzo degli idrolizzati di collagene ed elastina nelle condropatie Dr. Colonna Maurizio fisiatra Ruolo dei nutraceutici nella pratica clinica: novità ed evidenze scientifiche Torino,

2 Le condropatie sono definite genericamente come una sofferenza del tessuto cartilagineo

3 La cartilagine articolare è un tessuto elastico dotato di notevole resistenza alla pressione e alla trazione. Ha un colorito bianco perlaceo e riveste le estremità delle ossa proteggendole dall attrito. La sua funzione è simile a quella di un cuscinetto ammortizzatore il quale con la sua azione salvaguarda i normali rapporti articolari e permette i movimenti La resistenza e la funzionalità del tessuto cartilagineo sono eccezionali: normalmente esso resiste a quasi 80 anni di continue sollecitazioni

4 Per facilitare ulteriormente lo scorrimento senza attriti, l articolazione produce il liquido sinoviale, un liquido viscoso che funge da lubrificante articolare. la cartilagine è composta da una parte fluida (che le dona la capacità di assorbire i traumi) e da una parte solida (che ne aumenta la resistenza).

5 Nel nostro corpo si distinguono comunemente tre tipi di tessuto cartilagineo con caratteristiche e funzioni differenti: --cartilagine ialina: di color bianco bluastro, più abbondante (nell'adulto costituisce le cartilagini costali, nasali, tracheali, bronchiali e laringee e ricopre le superfici articolari); -- cartilagine elastica: di colore giallo opaco presenta particolari caratteristiche di elasticità. Costituisce l'impalcatura del padiglione auricolare, dell'epiglottide, della tuba di Eustachio e di alcune cartilagini laringee; -- cartilagine fibrosa: di colore biancastro è particolarmente resistente alle sollecitazioni meccaniche. Si trova nel punto di inserzione di alcuni tendini sullo scheletro, nei dischi intervertebrali, nei menischi di alcune articolazioni (ginocchio) e nella sinfisi pubica.

6 durante l'arco della vita la resistenza della cartilagine può essere minata da una serie di fattori che espongono la cartilagine a lesioni più o meno importanti. Normalmente le lesioni cartilaginee vengono classificate in due categorie distinte: --primarie o post-traumatiche: insorgono in seguito ad incidenti di natura meccanica (fratture, distorsioni,fratture da stress) o sono legate a fattori genetici; --secondarie o degenerative: insorgono in seguito a continue sollecitazioni o a problemi di natura metabolica o immunitaria (artrite reumatoide). La cartilagine articolare ha pochissima capacità di rigenerazione e una sua erosione, più o meno profonda, viene chiamata condropatia.

7 Condropatia da sovraccarico funzionale Aumento concentrazione forza di carico per unità di superficie Alterazioni posturali Gesto atletico Carichi di lavoro inadeguati/scarsi tempi di recupero Alterazione asse di movimento. Lesioni capsulo-legamentose con instabilità cronica Rammollimento --- Fissurazione --- Erosione superficiale ---Esposizione osso subcondrale

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10 Si possono classificare tre gradi di condropatia: primo grado, nel quale si evidenzia un rammollimento della cartilagine senza fissurazione; secondo grado, nel quale oltre al rammollimento articolare vi sono delle fissurazioni localizzate o diffuse, fino alle erosioni; terzo grado, il più grave nel quale si ha la perdita di sostanza cartilaginea con l esposizione dell osso subcondrale.

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14 La condropatia rotulea (o condromalacia) è abbastanza frequente nello sportivo e a lungo andare può condurre all'artrosi del ginocchio. La causa più comune è un usura accelerata dello strato di cartilagine del ginocchio, se la rotula non è perfettamente centrata nella troclea femorale (cattivo allineamento). Può essere la conseguenza di un precedente trauma violento (spesso non riconosciuto), di obesità, o di prolungati sforzi sotto carico su superfici dure, all'eccesso di lavoro a carattere pliometrico (salti, rimbalzi e corsa in discesa) ed i traumi diretti. Può anche svilupparsi in seguito alla perdita di fibrocartilagine (menisco) deputato ad ammortizzare gli urti del comparto laterale del ginocchio, in questo caso si parla di condropatia femoro-tibiale. Fonte:

15 Il dolore si manifesta in condizioni particolari: nel salire e scendere le scale (per via di una contrazione eccentrica del quadricipite che determina un considerevole aumento delle sollecitazioni sul tendine rotuleo); quando si rimane a lungo seduti, come al cinema, in ufficio o in automobile; nell improvviso cambio di direzione, o semplicemente quando si resta a lungo in piedi.

16 Oltre al dolore, l instabilità del ginocchio è il secondo sintomo: il malato ha l impressione che il ginocchio sia debole, ha come la sensazione di pseudoblocco del ginocchio, che gli ceda o che addirittura lo fa cadere improvvisamente per terra. Altro sintomo visibile che può comparire è un leggero gonfiore della parte interessata.

17 Il collagene è una proteina strutturale e costituisce il principale elemento fibroso di pelle, tendini, cartilagini, ossa, denti, membrane, cornee e vasi di tutti i vertebrati. Il collagene è la proteina più rappresentata dell'organismo umano e nei tessuti connettivi. E' responsabile della protezione meccanica dell'organismo da parte della pelle, del benessere e della condizione della cute e, seppure indirettamente, di alcuni altri organi, della prevenzione della disidratazione cutanea, del mantenimento dell'elasticità e tonicità dei tessuti.

18 Esistono numerosissimi tipi di collagene propriamente detto e diverse proteine che hanno struttura polipeptidica largamente assimilabile al collagene. In letteratura sono stati finora descritti 28 tipi di collagene Tipo I II III IV Descrizione Rappresenta il 90% del collagene totale ed entra nella composizione dei principali tessuti connettivi, come pelle, tendini, ossa e cornea. Abbondante nelle cartilagini, nei dischi intervertebrali e nel corpo vitreo. Grande importanza nel sistema cardiovascolare. È anche il collagene del tessuto di granulazione. Viene prodotto velocemente ed in grandi quantità prima del collagene di tipo I, più resistente, da cui è successivamente sostituito. Compone la membrana basale.

19 L'unità strutturale del collagene è rappresentata dal tropocollagene, formato da tre catene polipeptidiche intrecciate fra loro e resistenti allo stiramento, caratterizzate da un andamento sinistrorso, che si associano a formare una tripla elica destrorsa. Le catene polipetidiche sono formate per lo piu da residui di glicina e da residui di prolina ed idrossiprolina.

20 La biosintesi del collagene avviene ad opera di diversi tipi cellulari a seconda del tessuto (ad esempio fibroblasti nel tessuto connettivo, osteoblasti nell osso).

21 Lisina idrossillasi e prolina idrossilasi, sono due enzimi che convertono lisina e prolina nelle loro forme idrossilate, questo per aumentare la possibilità di formazione dei legami H. Le forme idrossilate sono piu difficilmente reperibili e abbondantissime nel collagene. Questi enzimi necessitano della vitamina C che è il coenzima necessario per questa sintesi.

22 RER:ribosomi Catene alfa di procollagene con residui di prolina e lisina idrossilati Tripla elica stabilizzata da legami idrogeno tra gli AA idrossilati Apparato del Golgi: glicosilazione Procollagene peptidasi che rimuovono i residui N-e C- terminali trasformando il procollagene in tropocollagene Secreto all esterno della cellula Il collagene è la principale proteina del tessuto connettivo. Nei mammiferi (costituisce circa il 25% della massa proteica totale) Nell'uomo circa il 6% del peso corporeo.

23 Preparazione dell idrolizzato di collagene

24 Preparazione dell IDROLIZZATO DI COLLAGENE (DGF Stoess, Germany) Tessuto connettivo di pelle di bovino + NaOH + H2O2 (ph 12.8) Lavaggio e neutralizzazione a ph7 con H2SO4 Trattamento con calore a 90 per 2 ore = DENATURAZIONE DIGESTIONE BATTERICA con PROTEASI (0.02% enzimi /proteine) per 2 ore Dopo aver inibito le proteasi batteriche mediante temperatura a 85, il preparato viene concentrato e spray dried

25 Profilo del CH ricavato mediante HPLC.

26 Produzione di collagene di tipo II da parte di condrociti di bovino in terreno di coltura basale o supplementato con 0.5 mg/ml di idrolizzato di collagene. (p< 0.01)

27 Risultati ottenuti sulla secrezione di collagene di tipo II da condrociti di bovino di undici giorni, in colture a diversa concentrazione di idrolizzato. Prove eseguite in doppio su sei campioni. (*p< 0.01 rispetto al gruppo non trattato, **p<0.01 rispetto al trattamento con 0.1 mg/ml di idrolizzato di collagene). Dose soglia 0.05

28 Collagene di tipo II in colture di undici giorni: A- terreno di coltura basale B- trattato con 0.5 mg/ml di idrolizzato di collagene

29 Somministrare CH da tipo 1 a condrociti fa produrre collagene di tipo II

30 ma somministrato ai fibroblasti fa produrre collagene di tipo I

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32 Biodisponibilità elevata (95% ) e tropismo cutaneo elevato con presenza fino a 96 h dalla somministrazione Vengono assorbiti in qualche misura peptoni non digeriti del peso tra 1 e 10 kda

33 95% del CH applicato enterologicamente veniva assorbito nella prime 12 ore. La radioattività nella pelle, dopo la somministarzione di CH marcato, al contrario del plasma, rimaneva abbastanza alto fino a 96 ore.

34 Ma nel plasma si trovano soprattutto piccoli peptidi a basso PM caratterizzati dall unità Prolina-Idrossiprolina Pro-Hyp nel plasma umano era nmol/l dopo orale ingestione di grammi di CH. Pro-Hyp è particolarmente presente nel collagene: da 25 g di gelatina possono potenzialmente essere ricavati 1.7 g di Pro-Hyp. Pro-Hyp può essere considerato uno dei peptidi indigeribili presenti nel plasma umano poiché più del 75% di Pro-Hyp rimane dopo la reazione in vitro con siero umano per 24 ore.

35 e piccoli peptidi con unità Idrossiprolina-Glicina I livelli plasmatici di Pro-Hyp e Hyp-Gly in 5 volontari sani dopo ingestione di idrolizzato di collagene era stimato mediante cromatografia e spettrometro di massa. Il rapporto tra Hyp-Gly e Pro-Hyp era distribuito in un range di Questo è il primo report per la quantificazione di Hyp-Gly nel plasma umano.

36 E risaputo che i peptidi vengono idrolizzati nel tratto gastrointestinale prima dell assorbimento, cosìcchè entrano in circolo prevalentemente AA liberi. Tuttavia, ci sono considerevoli evidenze che anche i peptidi possono essere assorbiti. In termini cinetici i peptidi Pro-H-Pro sono quelli più rilevanti Hyp viene assorbita in entrambe le forme:peptide e aminoacido libero. Benchè la quantità del peptide contenente Hyp possa differire a seconda della gelatina d origine, Pro-Hyp è il maggior peptide nel plasma umano dopo l ingestione di qualsiasi CH.

37 Significato biologico? In colture cellulari si è dimostrato che i peptidi Pro-Hyp e Pro-Hyp-Gly hanno attività chemotattica verso i fibroblasti, i neutrofili e i monociti

38 A riprova di questo, tutti i prodotti con le stesse sequenze producono chemo-attrazione Collagene digerito dalle collagenasi batteriche, che fosse di tipo I, II o III, generava peptidi chemoattrattivi per i fibroblasti. Inoltre, anche di e tri peptidi di origine sintetica contenenti Hydrossiprolina erano chemotattici.

39 Alla chemo-attrazione segue la deposizione di nuovo collagene Peptidi derivanti da degradazione di collagene fungerebbero da stimolo chemotattico per i fibroblasti in vivo e li indurrebbero a riparare il danno tissutale. Pro-Hyp agirebbe come un messaggero biologico ed innescherebbe la sintesi di nuove fibre di collagene e la riorganizzazione della matrice extracellulare.

40 Peptidi derivanti dalla degradazione di collagene funzionerebbero come stimolo chemotattico per i fibroblasti in vivo e come stimolo per quelle cellule a riparare il danno tissutale.pro-hyp può agire come messaggero biologico e innescare la sintesi di fibre di nuovo collagene di riorganizzazione della matrice extracellulare Alla chemo-attrazione segue la deposizione di nuovo collagene

41 TROPISMO DEL CH (Tessuti e cellule)

42 Biol Pharm Bull. 2012;35(3): Distribution of prolylhydroxyproline and its metabolites after oral administration in rats. Kawaguchi T, Nanbu PN, Kurokawa M. Q'sai Co., Ltd, Chuo-ku, Fukuoka, Japan. Prolylhydroxyproline (Pro-Hyp), which is derived from collagen hydrolysate, has been shown to be beneficial for skin and joint health. However, little is known about the distribution of Pro- Hyp in these tissues. In the present study, we investigated the biodistribution of orally administered [(14)C]Pro-Hyp in rats. Whole-body autoradiography at 30 min after administration of [(14)C]Pro-Hyp showed that radioactivity is widely distributed mainly in skin and articular cartilage, with the highest level of radioactivity observed in the gastric and intestinal walls. Incorporation of radioactivity into cells known to respond to Pro-Hyp such as dermal fibroblasts, synovial cells, chondrocytes, osteoblasts, and osteoclasts was observed. The chemical form of [(14)C]Pro-Hyp-derived radioactivity detected in the tissues was investigated by thin layer chromatography. The radioactive constituents in cartilage extract were two proline-modified peptides (56%), intact Pro-Hyp (5%), and two nonpeptide metabolites (28%). Similar results were obtained for skin and bone marrow. Plasma analysis at 3 to 30 min post-dose suggested that the majority of Pro-Hyp is modified in its proline residue by a first-pass effect without peptide bond hydrolysis. In conclusion, we demonstrated that Pro-Hyp is distributed in observed tissues including skin and cartilage in its intact form, which might be responsible for its biological functions.

43 Biol Pharm Bull. 2012;35(3): Distribution of prolylhydroxyproline and its metabolites after oral administration in rats. Kawaguchi T, Nanbu PN, Kurokawa M. Q'sai Co., Ltd, Chuo-ku, Fukuoka, Japan. Pro-Hyp, derivata da CH, ha mostrato di apportare benefici alla pelle e alle articolazioni. Tuttavia, la sua distribuzione nei tessuti è ancora poco conosciuta. In questo studio, abbiamo analizzato la la biodistribuzione di una somministrazione orale di (14) C Pro-Hyp nei ratti. L autoradiografia di tutto il corpo dopo 30 minuti dalla somministrazione di (14) C ha mostrato che la radioattività è largamente distribuita principalmente nella pelle e nelle cartilagini articolari, con i più alti livelli di radioattività osservati nella parete gastrica e intestinale. L incorporazione di radioattività nelle cellule era osservata in cellule note per rispondere a Pro-Hyp, come fibroblasti del derma, cellule sinoviali, condrociti, osteoblasti e osteoclasti. La radioattività era rilevata mediante cromatografia su strato sottile. I costituenti radioattivi nell estratto di cartilagine erano peptidi di prolina modificata (56%), Pro-Hyp intatta (5%) e due metaboliti non peptidi. Simili risultati sono stati ottenuti per la pelle e il midollo osseo. Le analisi del plasma da 3 a 30 minuti post-dose, hanno suggerito che la maggioranza di Pro-Hyp è stata modificata nei suoi residui di prolina da un primo passaggio senza idrolisi del legame peptidico. In conclusione, abbiamo dimostrato che Pro-Hyp è distribuita nei tessuti osservati inclusi pelle e cartilagine nella sua forma intatta, che potrebbe essere responsabile delle sue funzioni biologiche.

44 RILIEVO CLINICO DEL CH

45 Curr Med Res Opin Nov;22(11): Collagen hydrolysate for the treatment of osteoarthritis and other joint disorders: a review of the literature. OSTEOARTRITE E ALTRI DISORDINI ARTICOLARI Bello AE, Oesser S. University of Illinois College of Medicine at Chicago, Chicago, USA. There is a need for an effective treatment for the millions of people in the United States with osteoarthritis (OA), a degenerative joint disease. The demand for treatments, both traditional and non-traditional, will continue to grow as the population ages. This article reviews the medical literature on the preclinical and clinical research on a unique compound, collagen hydrolysate. Articles were obtained through searches of the PubMed database ( through May 2006 using several pairs of key words (collagen hydrolysate and osteoarthritis; collagen CH è hydrolysate sicuro e fornisce and cartilage; miglioramento collagen hydrolysate nel dolore and e nella chondrocytes; collagen hydrolysate and clinical trial) funzionalità without date in uomini limits. e In donne addition, con other OA sources o altre condizioni of information, artritiche such as abstracts presented at scientific congresses and articles in the German medical literature not available on PubMed, were reviewed and included based on the authors' judgment of their relevance to the topic of the review. According to published research, orally administered collagen hydrolysate has been shown to be absorbed intestinally and to accumulate in cartilage. Collagen hydrolysate ingestion stimulates a statistically significant increase in synthesis of extracellular matrix macromolecules by chondrocytes (p < 0.05 compared with untreated controls). These findings suggest mechanisms that might help patients affected by joint disorders such as OA. Four open-label and three double-blind studies were identified and reviewed; although many of these studies did not provide key information--such as the statistical significance of the findings--they showed collagen hydrolysate to be safe and to provide improvement in some measures of pain and function in men and women with OA or other arthritic conditions. A growing body of evidence provides a rationale for the use of collagen hydrolysate for patients with OA.

46 Reviews effettuata nel La somministrazione di CH ha mostrato di essere assorbita dall intestino e accumulata nella cartilagine. L ingestione di CH stimola significativamente la sintesi di macromolecole della matrice extracellulare dai condrociti (p<0.05). Sono stati valutati quattro lavori in aperto e tre in doppio cieco. CH ha mostrato di essere sicuro e fornire miglioramento nel dolore e nella funzionalità in uomini e donne con OA o altre condizioni artritiche.

47 Int J Food Sci Nutr. 2009;60 Suppl 2: A randomized controlled trial on the efficacy and safety of a food ingredient, collagen hydrolysate, for improving joint comfort. ARTICOLAZIONI Benito-Ruiz P, Camacho-Zambrano MM, Carrillo-Arcentales Jn et al. Servicio de Reumatología, Hospital del Mar, Spain. 250 soggetti con osteoartrite primaria del ginocchio prendevano 10 g Current options to promote joint comfort are limited to medicines that can reduce pain but di CH al giorno per 6 mesi. C era un significativo miglioramento del can also have adverse effects. dolore Collagen, e del sollievo a major del component ginocchio. of Quanto joint cartilage, più era marcato is found il in the diet, particularly in meat. Its deterioramento, hydrolysed form, tanto collagen più grande hydrolysate era il beneficio. (CH), is well absorbed. CH may stimulate the joint matrix cells to synthesize collagen, so helping to maintain the structure of the joint and potentially to aid joint comfort. In a randomized, double-blind, controlled multicentre trial, 250 subjects with primary osteoarthritis of the knee were given 10 g CH daily for 6 months. There was a significant improvement in knee joint comfort as assessed by visual analogue scales to assess pain and the Womac pain subscale. Subjects with the greatest joint deterioration benefited most. CH is safe and effective and warrants further consideration as a food ingredient.

48 Studio randomizzato e controllato sull efficacia e la sicurezza di CH per ridurre il disconfort articolare In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, 250 soggetti con osteoartrite primaria del ginocchio, avevano preso 10 g/die di CH per 6 mesi. C è stato un significativo miglioramento nel ridurre il disconfort articolare inteso come valutazione del dolore mediante scala analogica. I pazienti con le più gravi deteriorazioni hanno avuto il maggior beneficio.

49 Complement Ther Med Jun;20(3): DOLORE ARTICOLARE Effect of collagen hydrolysate in articular pain: a 6-month randomized, double-blind, placebo controlled study. Bruyère O, Zegels B, Leonori L, Rabenda V, Janssen A, Bourges C, Reginster JY. Department of Public Health, Epidemiology and Health Economics, University of Liège, Belgium. Evaluation of the efficacy and safety of a food supplement made of collagen hydrolysate 1200 mg/day versus placebo during 6 months, in subjects with joint pain at the lower or upper limbs or at the lumbar spine. 200 patients of both genders of at least 50 years old with joint pain assessed as 30 mm on a visual 200 pazienti con dolore alle analogical scale (VAS). gambe, basso o alto, o alla spina Collagen hydrolysate 1200 mg/day or placebo during 6 months. lombare, valutato con una scala analogica (VAS) 30 mm, hanno Comparison of the percentage of clinical responder between the active collagen hydrolysate assunto 1200 group mg/die di and CH verso the placebo per 6 mesi. I responders, placebo group after 6 months of study. A responder subject was defined as a subject dovevano experiencing avere un miglioramento a clinico di almeno il 20% clinically significant improvement (i.e. by 20% or more) in the most painful joint using nell articolazione the VAS più score. dolorante. All Nel placebo, i responders erano 36.5% analyses were performed using an intent-to-treat procedure. mentre nel gruppo CH erano il 51.6% (p<0.05). Le differenze però At 6 months, the proportion of clinical responders to the treatment, according to a tre VAS mesi non scores, erano ancora was visibili. significantly higher in the collagen hydrolysate (CH) group 51.6%, compared to the placebo group 36.5% (p<0.05). However, there was no significant difference between groups at 3 months (44.1% vs. 39.6%, p=0.53). No significant difference in terms of security and tolerability was observed between the two groups. This study suggests that collagen hydrolysate 1200 mg/day could increase the number of clinical responders (i.e. improvement of at least 20% on the VAS) compared to placebo. More studies are needed to confirm the clinical interest of this food supplement.

50 Effetti del CH nel dolore articolare:studio della durata di sei mesi controllato, randomizzato, in doppio cieco verso placebo. Valutazione di efficacia e sicurezza di CH 1200mg/die verso placebo durato 6 mesi, in soggetti con dolore all articolazione, all estremità superiore e inferiore delle gambe o alla spina lombare. 200 pazienti di 50 anni al massimo con dolore all articolazione valutato come 30 mm secondo una scala analogica VAS. Il soggetto che rispondeva era quello che migliorava clinicamente significativamente (20% o più ) il dolore all articolazione più dolorante. A sei mesi,la proporzione di responder al trattamento, in accordo con la scala VAS, era significativamente più alta nel gruppo CH (51.6%)confronto al placebo (36.5%). A 3 mesi i risultati non erano ancora visibili. Non ci sono state differenze in termini di sicurezza e tollerabilità. 1200mg/die di CH migliorerebbero il numero di risposte cliniche (intese come miglioramento almeno del 20% della VAS.

51 Semin Arthritis Rheum Oct;30(2): OSSO E MALATTIE ARTICOLARI Studi clinici suggeriscono che 10 g di PCH al dì riducono il dolore in pazienti con osteartrite del ginocchio o dei fianchi; la concentrazione ematica di Hyp è aumentata. Role of collagen hydrolysate in bone and joint disease. Moskowitz RW. Division of Rheumatic Diseases, University Hospitals of Cleveland, USA. To review the current status of collagen hydrolysate in the treatment of osteoarthritis and osteoporosis. Review of past and current literature relative to collagen hydrolysate metabolism, and assessment of clinical investigations of therapeutic trials in osteoarthritis and osteoporosis. Hydrolyzed gelatin products have long been used in pharmaceuticals and foods; these products are generally recognized as safe food products by regulatory agencies. Pharmaceutical-grade collagen hydrolysate (PCH) is obtained by hydrolysis of pharmaceutical gelatin. Clinical studies suggest that the ingestion of 10 g PCH daily reduces pain in patients with osteoarthritis of the knee or hip; blood concentration of hydroxyproline is increased. Clinical use is associated with minimal adverse effects, mainly gastrointestinal, characterized by fullness or unpleasant taste. Preferential accumulation of 14C-labeled gelatin hydrolysate in cartilage as compared with administration of 14C-labeled proline has been reported. This preferential uptake by cartilage suggests that PCH may have a salutary effect on cartilage metabolism. Given the important role for collagen in bone structure, the effect of PCH on bone metabolism in osteoporotic persons has been evaluated. Studies of the effects of calcitonin with and without a collagen hydrolysate-rich diet suggested that calcitonin plus PCH had a greater effect in inhibiting bone collagen breakdown than calcitonin alone, as characterized by a fall in levels of urinary pyridinoline cross-links. PCH appeared to have an additive effect relative to use of calcitonin alone. Collagen hydrolysate is of interest as a therapeutic agent of potential utility in the treatment of osteoarthritis and osteoporosis. Its high level of safety makes it attractive as an agent for long-term use in these chronic disorders.

52 Ruolo di CH nell osso e nella malattia articolare Gli studi clinici suggeriscono che l ingestione di 10 g di PCH (idrolizzato di grado farmaceutico) al dì riducono il dolore in pazienti con osteoartrite al ginocchio e all anca; un aumenta la concentrazione sanguigna di idrossiprolina.l uso clinico è associato a minimi eventi avversi, principalmente gastrici, caratterizzati da sapore sgradevole.l accumulo di CH preferenzialmente nella cartilagine suggerisce che PCH possa avere un effetto positivo nel metabolismo della cartilagine.detto ciò, è stato valutato l importante ruolo di PCH nel metabolismo della parsona osteoporotica. Associato alla calcitonina si è visto che aveva un migliore effetto di inibizione sulla rottura dell osso della calcitonina sola. CH è un agente di interesse terapeutico di potenziale utilità nel trattamento dell osteoartrite e dell osteoporosi.il suo elevato profilo di sicurezza lo rende un interessante agente da impiegare a lungo nei disordini cronici.

53 Curr Med Res Opin May;24(5): ATLETI CON DOLORE ARTICOLARE ALLE ARTICOLAZIONI CORRELATO ALL ATTIVITA 24-Week study on the use of collagen hydrolysate as a dietary supplement in athletes with activity-related joint pain. Clark KL, Sebastianelli W, Flechsenhar KR, Aukermann DF, Meza F, et al. Department of Nutrition and Sports Nutrition for Athletics, Penn State University, USA. Collagen hydrolysate is a nutritional supplement that has been shown to exert an anabolic effect on cartilage tissue. Its administration appears beneficial in patients with osteoarthritis. To investigate the effect of collagen hydrolysate on activity-related joint pain in athletes who are physically active and have no evidence of joint disease. A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind study was conducted at Penn State University in University Park, Pennsylvania. Parameters including joint pain, mobility, and inflammation were evaluated with the use of a visual analogue scale during a 24-week study phase. Between September 2005 and June 2006, 147 subjects who competed on a varsity team or a club sport were recruited. Data from 97 of 147 subjects could be statistically evaluated. One hundred and forty-seven subjects (72 male, 75 female) were randomly assigned to two groups: a group (n = 73) receiving 25 ml of a liquid formulation that contained 10 g of collagen hydrolysate (CH-Alpha) and a group (n = 74) receiving a placebo, which consisted of 25 ml of liquid that contained xanthan.

54 The primary efficacy parameter was the change in the visual analogue scales from baseline during the study phase in relation to the parameters referring to pain, mobility, and inflammation. When data from all subjects were evaluated, six parameters showed statistically significant changes with the dietary supplement collagen hydrolysate (CH) compared with placebo: Dolore all articolazione a riposo p=0.025 joint pain at rest, assessed by the physician (CH vs. placebo ( / vs / (p = 0.025)) and five parameters assessed by study participants: joint pain when walking Dolore all articolazione ( / vs /- 1.63, p = 0.007), joint pain when standing ( / vs camminando +/- 1.74, p = 0.011), joint pain at rest ( / vs /- 1.56, p = 0.039), joint pain when carrying p=0.007 objects ( / vs /- 1.71, p = 0.014) and joint pain when lifting ( / vs /- 2.09, p = 0.018). Dolore all articolazione in piedi p=0.039 Dolore all articolazione When a subgroup analysis of subjects with knee arthralgia (n = 63) was performed, the difference trasportando oggetti between the effect of collagen hydrolysate vs. placebo was more pronounced. p=0.014 The parameter joint pain at rest, assessed by the physician, had a statistical significance level of p = ( / vs /- 1.77), while the other five parameters based on the participants' assessments were also sollevamento statistically significant: joint pain when walking (p = ( / vs /- 1.65), joint pain p=0.018 when standing (p = ( / vs /- 1.68), joint pain at rest with (p = ( / vs /- 1.63)), joint pain when running a straight line (p = ( / vs /- 1.66)) and joint pain when changing direction (p = ( / vs /- 2.10). Dolore all articolazione durante il Nel sottogruppo di soggetti con artralgia, l efficacia di CH era più pronunciata

55 Studio di 24 settimane riguardante l uso di CH in atleti con attività correlata a dolore articolare. CH ha mostrato di esercitare un effetto anabolico sulla cartilagine. La sua somministrazione apporta benefici in pazienti con osteoartrosi. Si sono valutati gli effetti del CH nel dolore articolare correlato all attività negli atleti che sono prestanti e non hanno sintomi di malattia articolare. Fu condotto in Pennsylvania uno studio prospettico, randomizzato, placebo controllato, in doppio cieco. I parametri includevano dolore articolare,mobilità e infiammazione, valutati mediante scala analogica per 24 settimane. Tra Settembre 2005 e Giugno 2006, furono reclutati 147 soggetti che praticavano sport. 147 soggetti:73 ricevevano 25mL di una formulazione contenente 10 g di CH (Ch-Alpha) e 74 ricevevano placebo. Quando furono valutati tutti i soggetti, sei parametri si sono mostrati significativamente migliorati nel gruppo CH. Dolore articolare a riposo p=0.025, dolore articolare mentre si cammina p=0.007, dolore stando in piedi p=0.011, dolore quando si trasportano gli oggetti p=0.014 dolore quando ci si solleva p= Nei 63 pazienti con dolore al ginocchio (artralgia) la differenza con il gruppo placebo era più pronunciata.

56 This was the first clinical trial of 24-weeks duration to show improvement of joint pain in athletes who were treated with the dietary supplement collagen hydrolysate. The results of this study have implications for the use of collagen hydrolysate to support joint health and possibly reduce the risk of joint deterioration in a high-risk group. The results suggest that athletes consuming collagen hydrolysate can reduce parameters (such as pain) that have a negative impact on athletic performance.

57 Collagene I denaturato con il calore Digestione con collagenasi batteriche Peptoni a basso peso molecolari e brevi peptidi contenenti soprattutto la sequenza Pro-HyP Ottima e rapida biodisponibilità orale Tropismo per tessuti cutaneo, cartilagineo e osseo Interazioni con fibroblasti, condrociti, cellule sinoviali, osteoclasti e osteoblasti «inganno» mimante collageno-lisi Produzione di nuovo collagene (tessuto-dipendente)

58 L'elastina è una proteina costituente il tessuto connettivo che permette a molti tessuti dell'organismo di tornare alla loro forma originaria dopo essere stati sottoposti a forze di stiramento o di contrazione. L'elastina è un costituente fondamentale della pelle, che conferisce la caratteristica risposta elastica quando il tessuto è sottoposto a tensioni meccaniche.

59 Strutturalmente è formata da molte molecole di tropo-elastina (ad alfa-elica), idrosolubile e con massa molecolare di circa dalton, legate da legame covalente formatosi in seguito a reazione catalizzata da lisil-ossidasi (co-e: ascorbato). Il prodotto finale consiste in un voluminoso composto insolubile con resistenti legami crociati di lisina.

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61 L elastina idrolizzata si ottiene estraendo l elastina dalla pelle dei pesci, denaturandola con il calore e sottoponendola a digestione con elastasi batterica. Si ottengono peptidi idrosolubili del peso di circa 1400 Da che hanno 2 funzioni: 1) Sono inibitori di elastasi 2) Sono chemotattici, presenti nel tessuto cutaneo, nei legamenti ed attivatori di neo-sintesi (2-3% delle proteine totali).

62 Elastina denaturata con il calore Digestione con elastasi batteriche Peptoni a basso peso molecolari e brevi peptidi contenenti soprattutto la sequenza Pro-Gly Ottima e rapida biodisponibilità orale Tropismo per tessuto connettivo Interazioni con fibroblasti «inganno» mimante elastina-lisi Produzione di nuova elastina connettivale

63 Posizionamento idrolizzato di collagene e di elastina nei disturbi dell apparato locomotore (geriatria, reumatologia, medicina dello sport) 1) Tendinopatie e muscolopatie 2) Trattamento dei traumatismi (menisco, legamenti, capsule articolari, fratture) 3) Terapia dell artrosi (ginocchio, anca, lombo-sacrale) 4) Profilassi e terapia dell osteoporosi senile

64 Controindicazioni Su base teorica, diagnosi di sclerodermia Interazioni Non note Su base teorica, può rallentare l assorbimento di altri farmaci ma non la loro biodisponibilità orale Effetti collaterali Ad alto dosaggio possono manifestarsi retrogusto (tardivo) o lievissimi bruciori gastrici dovuti all elevata concentrazione proteica Dosaggio In dermatologia: 1 bustina /die ogni 1 o 2 giorni per cicli di giorni In traumatologia o nelle problematiche infiammatorie: 1 bustina/die per cicli di giorni Nell osteoporosi: 1 bustina /die per cicli di 6 mesi Nel dolore artrosico: 2 bustine/die per cicli di almeno 15 giorni

65 Esperienza personale Protocollo studio idrolizzato di collagene e di elastina + vit. C Dati anagrafici: sesso, età, iniziali nome e cognome n id. Peso-altezza-BMI Diagnosi: condropatia ginocchio Esami precedenti RMN ginocchio e dopo trattamento (circa 6-8 mesi) Scale valutative: Grado condropatia Mobilità ginocchio (ev. rigidità) Test di Zohlen Scala dolore VAS Diametro ginocchio, coscia Womac osteoarthritis index (dolore e rigidità) Farmaci assunti: prima e durante Esercizi specifici Tempi valutazione clinica: T0, T30, T60, T180 Casistica: circa venti pazienti vs placebo

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67 WOMAC: Questionario patologia-specifico. Affidabile e valido per la valutazione di pazienti affetti da osteoartrosi del ginocchio e dell anca. Il più utilizzato negli studi clinici sull artrosi 24 quesiti attinenti a tre componenti principali dello stato di salute: dolore, rigidità articolare e funzione fisica

68 Trattati otto pazienti di cui tre hanno già risposto alla richiesta di comunicazione telefonica rispetto al dolore Si è verificato solo il grado di riduzione della VAS. In questi casi la scala del dolore è passata da 8-9 a 4-5 in media dopo venti giorni dalla prima valutazione

69 conclusioni Ulteriori studi e ricerche devono essere svolte per migliorare l attendibilità dell azione di questi rimedi. E importante a mio parere continuare con le ricerche in merito e le verifiche dei risultati fin qui ottenuti. Questo lo si potrà ottenere solo aumentando le possibilità di utilizzo di questi prodotti da parte dello specialista che a sua volta dovrà aumentare la fiducia in queste sostanze, in alternativa e/o in aggiunta ai rimedi già esistenti anche alla luce degli studi presenti in letteratura. Per ultimo non si dimentichi mai lo spirito obiettivo e critico del medico che deve sempre verificare (con i limiti delle sue conoscenze) la reale evidenza scientifica.