Delezione. Duplicazione. Variazioni della struttura. Inversione. Traslocazione. Mutazioni cromosomiche. Nullisomia Monosomia Trisomia Tetrasomia

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1 Delezione Variazioni della struttura Duplicazione Inversione Mutazioni cromosomiche Variazioni del numero Traslocazione Aneuploidie Nullisomia Monosomia Trisomia Tetrasomia Variazioni del numero di assetti cromosomici Monoploidia Poliploidia

2 Principali caratteristiche delle mutazioni cromosomiche Sono variazioni rispetto alla situazione normale della struttura o del numero dei cromosomi Possono avvenire spontaneamente o essere indotte da agenti fisici, chimici o biologici Causano anomalie nel numero o nella posizione dei geni oppure perdita di funzione se la rottura cromosomica avviene all interno del gene Nell uomo causano: aborti spontanei (50%), infertilità, malformazioni congenite, ritardo mentale e neoplasie Generano variabilità genetica pertanto sono fondamentali per il processo evolutivo Sono identificabili attraverso l analisi del cariotipo o per FISH, Fluorescence In Situ Hybridization

3 Analisi citogenetica Cariotipo FISH

4 Variazioni nel numero dei cromosomi

5 I tipi di aneuploidie degli organismi diploidi Nullisomia (2n-2): è la perdita di una coppia di cromosomi omologhi Monosomia (2n-1): è la perdita di un singolo cromosoma Trisomia (2n+1): è il guadagno di un singolo cromosoma Tetrasomia (2n+2): è il guadagno di una coppia di cromosomi omologhi

6 La nondisgiunzione meiotica è il principale meccanismo molecolare dell aneuploidia nondisgiunzione dei cromosomi omologhi nondisgiunzione dei cromatidi fratelli

7 Le aneuploidie del cromosoma X sono le più comuni nell uomo Tutti i cromosomi X in eccesso vengono inattivati

8 Sindrome di Turner (X0) Cariotipo 45, X

9 Sindrome di Klinefelter (XXY) Cariotipo 47, X

10 Le trisomie autosomiche nell uomo Trisomia 21 Trisomia 13 Trisomia 18 Sindrome di Down 1/800 Sindrome di Patau 1/15000 Sindrome di Edwards 1/8000

11 Relazione tra età materna e Sindrome di Down

12 I meccanismi molecolari che causano le euploidie Monoploidia Triploidia uova non fecondate. Partenogenesi fecondazione dell oocita da parte di due spermi I o II divisione meiotica abortiva nei gameti Tetraploidie prima divisione mitotica dello zigote abortiva

13 Variazioni nella struttura dei cromosomi: riarrangiamenti bilanciati e sbilanciati

14 Variazioni della struttura I riarrangiamenti cromosomici delezione duplicazione inversione traslocazione

15 Origine dei riarrangiamenti cromosomici

16 Conseguenze delle delezioni sui cromosomi Cromosomi più corti Formazione di un ansa alla meiosi di una delezione eterozigote La delezione di un segmento cromosomico contenente il centromero causa in meiosi la perdita dell intero cromosoma

17 Conseguenze delle delezioni sul fenotipo Le delezioni in omozigosi sono quasi sempre letali Le delezioni in eterozigosi sono spesso deleterie per i seguenti motivi: Aploinsufficienza Manifestazione fenotipica di mutazioni recessive per pseudo-dominanza

18 Esempio di delezione nell uomo La sindrome di cri-du-chat Cariotipo di un individuo maschio con la sindrome di cri-du-chat

19 Le duplicazioni Formazione di un ansa alla meiosi di una duplicazione eterozigote Le duplicazioni possono retromutare Possono causare fenotipi anomali poiché causano uno squilibrio del normale dosaggio genico Le duplicazioni hanno un importante ruolo nell evoluzione dei genomi. Sono fonte di ulteriore materiale genetico capace di evolvere verso nuove funzioni

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21 Evoluzione dei geni delle globine

22 Crossing-over ineguale nel locus delle beta-globine

23 Le inversioni Inversioni pericentriche e inversioni paracentriche Le inversioni in eterozigosi possono formare un ansa durante la meiosi Possono provocare la perdita di funzione di un gene se il punto di rottura è all interno del gene oppure possono alterare la regolazione dei geni allontanandoli da o avvicinandoli a sequenze regolative Nella meiosi singoli eventi di crossing over all interno del segmento invertito generano prodotti ricombinanti con una frequenza molto bassa

24 Conseguenze nella meiosi di un singolo evento di crossing over delle inversioni paracentriche Parentali Ricombinanti I cromosomi ricombinanti (uno dicentrico e uno senza centromero) danno origine a gameti o zigoti non vitali. Ne consegue che per i geni compresi nel tratto dell inversione la frequenza di ricombinazione è zero

25 Conseguenze nella meiosi di un singolo evento di crossing over delle inversioni pericentriche Parentali Ricombinanti I cromosomi ricombinanti contengono delezioni/duplicazioni che in rari casi possono dare origine a gameti e zigoti vitali. Ne consegue che per i geni compresi nel tratto dell inversione la frequenza di ricombinazione è molto bassa

26 Le traslocazioni Anomalie cromosomiche bilanciate possono essere asintomatiche, tranne nei casi in cui: La rottura cromosomica reprime l espressione di un gene importante: il gene viene interrotto o allontanato da un elemento regolatore o spostato in una regione eterocromatica. La rottura cromosomica attiva il gene in un tessuto dove normalmente è spento o incrementa la sua espressione poiché il gene viene traslocato portato nelle vicinanze di elementi regolatori attivi. Si forma una nuova proteina di fusione per giustapposizione di sequenze geniche codificanti di due geni localizzati su differenti cromosomi. Gli individui portatori di anomalie cromosomiche bilanciate possono avere figli con cariotipi sbilanciati.

27 Prodotti meiotici di una traslocazione reciproca eterozigote In individui eterozigoti per traslocazioni reciproche i cromosomi con le traslocazioni formano una struttura a croce durante la meiosi Riducono la fertilità dell individuo poiché una parte dei gameti prodotti dalla meiosi non è vitale per estese regioni delete e/o duplicate

28 La traslocazione robertsoniana come causa della Sindrome di Down familiare

29 Le traslocazioni possono causare tumori: fusioni geniche che attivano protoncogeni Linfoma di Burkitt Traslocazione tra il cromosoma 8 e uno dei cromosomi sede delle immunoglobuline: 2, 14, 22. Questo provoca eccesso di espressione di myc nei linfociti B

30 Le traslocazioni possono causare tumori: fusioni geniche che modificano la funzione di protoncogeni Traslocazione reciproca nella leucemia mieloide cronica abl: codifica per una tirosin-chinasi Leucemia Mieloide Cronica:cromosoma Philadelphia positiva [t(9;22)(q34;q11), bcr/abl] La proteina di fusione risultante induce i leucociti a replicarsi in maniera incontrollata

31 Anomalie cromosomiche tra aborti spontanei e nati vivi di gravidanze il 50% degli aborti spontanei è dovuto ad anomalie cromosomiche