Biochimica della Nutrizione. Calcio Fosfosforo Vitamina D Vitamina K Osso

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1 Università di Roma Tor Vergata - Scienze della Nutrizione Umana Biochimica della Nutrizione Prof.ssa Luciana Avigliano 2011 Calcio Fosfosforo Vitamina D Vitamina K Osso

2 CALCIO: Metallo divalente appartenente al gruppo IIA della tavola periodica Calcio corporeo (1200 g) ossa, denti (99%) Fosfato, carbonato di Ca Ca + P = 65% (w/w ) dell osso Idrossiapatite Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 Extraosseo (1%) intracellulare (mitocondri, R.E.) Ca citosolico 0,1uM plasmatico Livello sierico = mg/l (2.4 mm) 50% ione non complessato - fisiologicamente attivo 40% legato a proteine (albumina) 10% sale fosfato, citrato, bicarbonato

3 M + + A - MA K eq = [M+ ] x [A - ] [MA] K ps = [M + ] x [A - ] prodotto di solubilità MA minerale insolubile,[ma] = costante dipende da: ph temperatura presenza di altri ioni Ca 3 (PO 4 ) 2 3Ca PO 4 3- K ps =[Ca 2+ ] 3 x [PO 4 3- ] 2 CaHPO 4 Ca 2+ + HPO 4 2- K ps =[Ca 2+ ] x [HPO 4 2- ] Ca 2+ e HPO 4 2- nel plasma presenti ad una concentrazione vicina al prodotto di solubilità Quando forma complessi con albumina, [Ca 2+ ] diminuisce e la precipitazione del sale di calcio è inibita regolazione ormonale combinata di Ca e P apporto alimentare di Ca e P 1:1

4 FUNZIONI DEL CALCIO Struttura (osso e denti) Coagulazione del sangue Contrazione muscolare (troponina) Attivazione di enzimi idrolitici α-amilasi pancreatica fosfolipasi A2 pancreatica tripsinogeno fosfolipasi C protein chinasi C fosfofruttochinasi Apertura di canali per il potassio Rilascio di ormoni e neurotrasmettitori Regolazione dell'espressione genica Regolazione pompa Na/K Sistema tampone intracellulare funzioni regolatorie prevalgono su funzioni scheletriche perturbazioni nell omeostasi sono tamponate da tessuto osseo

5 FONTI ALIMENTARI DI CALCIO LARN: mg/die età anni anni anni 1000 adulto (25-65 anni uomo; anni donna) 1500 gravidanza, allattamento, donna > 50 anni, uomo > 65 anni Latte, yogurt ( 300 mg 240 gr - assorbibile per il 30%) (per paragone spinaci 115 mg /85 gr ma 5% biodisponibile) formaggi, molluschi, crostacei, legumi e frutta secca, Acqua bicarbonato calcica (senza calorie)

6 FATTORI CHE FAVORISCONO L ASSORBIMENTO proteine, fosfopeptidi, caseina lattosio rapporto Ca/P lattante 1,5:1 - infanzia 1:1 adulto rapporto più ampio 2:1-1:2 additivi, bibite, integratori sono sbilanciati (Ca:P = 1:4) vitamina D FATTORI CHE DIMINUISCONO L ASSORBIMENTO fitati, ossalati, acidi uronici, fosfati (chelanti complessi insolubili) eccesso di grassi (saponi insolubili) alterazioni mucosa intestinale (malassorbimento) danni epatici (carenza sali biliari) danni renali (diminuita sintesi vitamina 1,25 (OH) 2 D 3 diidrossi colecalciferolo o calcitriolo) età (anziano più difficoltà ad assorbire Ca derivante da diminuita sintesi di 1,25 (OH) 2 D 3 e dei recettori, diminuita esposizione alla luce)

7 CALCIO e PROTEINE interazione complessa Alimenti ricchi in proteine sono anche ricchi in calcio e ne facilitano l assorbimento Bassi livelli di assunzione possono riflettere una dieta povera in generale Bassi livelli di assunzione portano a diminuita sintesi di proteine fra cui fattori di crescita Proteine producono acidi: catabolismo di metionina e cisteina solfato ed H + studi su anziani, giovani donnne: effetto positivo prevale sull effetto negativo Alimenti di origine animale contengono Proteine, fosfolipidi, nucleoproteine acido solforico, fosforico, urico Frutta e vegetali (effetto alcalino) in genere contengono - Ioni positivi Ca, Mg, Na, K, che bilanciano gli acidi prodotti dagli alimenti di origine animale, risparmiando l osso quale fonte di basi - Gli acidi presenti nella frutta - citrico, malico, tartarico, lattico- sono ossidati ed eliminati come CO 2

8 ASSORBIMENTO DEL CALCIO A livello del duodeno, digiuno, ileo, (colon 4%) Assorbito il 20-30% - nei bambini fino al 70% ATTIVO transcellulare, saturabile (sotto il controllo di 1,25(OH) 2 D 3 ) trasporto dal lume intestinale. mediato da trasportatore secondo un gradiente elettrochimico (TRPV6/CaT1) transito ( è la tappa limitante). tramite Calcium Binding Protein (CBP) estrusione dalla cellula intestinale tramite Ca ATPasi e scambio Ca/Na PASSIVO paracellulare, non saturabile - Diffusione attraverso le giunzioni intercellulari degli enterociti Ad alte concentrazioni di calcio (mm)

9 ELIMINAZIONE DEL CALCIO Feci (Ca non assorbito: 640 mg/die) Sudore ( 15 mg/die) Urine ( mg mg/die) corrispondente alla percentuale assorbita buona parte del Ca legata all albumina per cui non entra nel filtrato renale, la parte filtrabile riassorbita tramite trasporto attivo mediato da TRPV5.e calbindina (meccanismo simile all assorbimento intestinale). Latte materno

10 Ipocalcemia (6 mg/100ml, 1.5 mm) - Ipereccitabilità del sistema nervoso - Tetano dei muscoli scheletrici CAUSE patologie renali portano a iperfosfatemia; come conseguenza precipita Ca 3 (PO 4 ) 2 nei tessuti molli e calcificazioni ipomagnesemia rende osteoclasti più resistenti a PTH deficienza di vit D

11 UL: 2500 mg/die (corrispondono a 6250 mg di carbonato di calcio) Alte dosi di Ca interferiscono con l asssorbimento di Zn e Fe In eccesso per 4-5 giorni si ha: Ipercalcemia (15 mg/100ml, 3.75 mm) depressione nervosa, irritabilità, mal di testa, debolezza muscolare, danno renale, calcificazione dei tessuti molli Ipercalciuria (300 mg/24h) fattore di rischio per formazione di calcoli renali insieme a ossalati può portare a formazioni di calcoli; sali litogeni: fosfati, urati. ossalati,. Ossalati sono di origine endogena ed esogena (da cacao, tè e spinaci, coca cola). limitare proteine: catabolismo di AA contenenti zolfo CaSO 4 non riassorbito da tubulo renale. Fonti endogene di ossalato Glicina ossalato COO - I COO - Acido ascorbico Acido L-deidro ascorbico Acido 2,3 dicheto L-gulonico ossalato + acido treonico Etanolammina Glicoaldeide Acido glicolico ossalato

12 REGOLAZIONE DEL METABOLISMO DEL CALCIO azione concertata a livello intestinale, renale, osseo. Azione sinergica ipercalcemizzante di - Vitamina D - Ormone paratiroideo (PTH) Vita D ++ Fluido Extracellulare PTH ++ PTH++

13 ORMONE PARATIROIDEO (PTH) NH 2 25 aa 6 aa PRE PRO PTH (84 aa) COOH PreProPTH Pro PTH PTH R.E. Golgi granuli Aumentati livelli di vit D e calcio agiscono in modo coordinato ad abbassare i livelli di PTH [Ca ++ ] plasmatico Ca 2+ -sensing receptor livelli e stabilità mrna per il PTH velocità di sintesi velocità di degradazione aumenta secrezione di PTH AZIONE MEDIATA da AMPc con attivazione di proteine chinasi osso rene

14 Effetto catabolico del PTH sull osso 1 stadio entro pochi minuti rapido rilascio di calcio da mitocondri di osteoblasti e osteociti Non si ha riassorbimento della matrice 2 stadio entro 15-2 ore per attività osteoclastica PTH lega recettori di membrana di osteoblasti (derivazione mesenchimale) osteoblasti secernono effettori locali (PGE 2, PGI 2, IL-1, TNFα) osteoclasti ( cellule fagocitiche, derivazione monocito-macrofagica, multinucleate) secernono proteine di adesione (osteopontina) rilasciano enzimi lisosomiali (idrolasi: ialuronidasi, collagenasi, peptidasi) esportano H +

15 Unità di rimodellamento: formata da osteoblasti ed osteoclasti che agiscono in concerto A. fase di riassorbimento B. fase di formazione e mineralizzazione glicolisi sintesi e liberazione di idrolasi lisosomiali E osteoclasto CO 2 + H 2 O anidrasi carbonica HCO 3 + H + F Cl Cl ATP ADP + P H + solubilizzazione di minerale endocitosi frammenti F F F E E esocitosi Idrolisi di strutture di tessuto connettivo extra-cellulare

16 Effetto del PTH a livello renale - stimola il riassorbimento di calcio - inibisce il riassorbimento del fosfato diminuendo l espressione del trasportatore Npt2 - regola l idrossilazione della vitamina D aumenta l espressione di citp450c1

17 VITAMINA D

18 VITAMINA D FONTI dieta: necessita di lipidi e sali biliari per l assorbimento deficit da carente apporto alimentare o da difettoso assorbimento sintesi endogena: esposizione alla luce solare deficit da ridotta esposizione FUNZIONI omeostasi del calcio crescita, differenziamento, morte cellulare sistema immune

19 FONTI ALIMENTARI di VITAMINA D RDA = 10 µg/die (400 IU /die)* non necessaria con l esposizione alla luce solare Fonti pesci di acqua salata e olio di pesce uova, carne, burro, olio vegetale molto scarsa in frutta, vegetali, noci USA - cibi fortificati (latte) *WHO (World Health Organization): l international unit (IU) corrrisponde a 0,025 µg di uno standard internazionale di Vit D3 in forma cristallina; 1 IU equival a 65 pmol.

20 CARENZA di Vit D Rachitismo: bambino sconosciuto nei paesi tropicali, scandinavi, esquimesi nell 800 trattato con olio di fegato di pesce e esposizione al sole, nel 1930 identificata la vitamina Pelle scura protegge da troppa biosintesi Osteomalacia: adulto deficit di idrossilazione: si somministra calcitriolo indisponibiità di 25(OH)D 3 trattamenti cronici con farmaci anticonvulsanti, cirrosi epatica avanzata, indisponibiità di 1-25(OH) 2 D 3 insufficienza renale cronica mancata azione dell ormone

21 ECCESSO di Vit D E TOSSICITA Non dalla dieta possibile in individui trattati con supplementi vitaminici o latte troppo fortificato ipercalcemia come conseguenza di aumentato assorbimento intestinale di calcio aumentata mobilizzazione del calcio osseo. ipercalciuria, debolezza muscolare, demineralizzazione dell osso dovuta ad aumento 25OHD 3 dal fegato (tappa non regolata- livello di 1,25(OH) 2 D 3 non modificato) più grave se da farmaci contenenti 1,25(OH) 2 D 3 perche è superata la tappa di regolazione

22 HO 7-deidrocolesterolo 1. PELLE fotolisi UV nm HO CH 3 Pre-vitamina D 3 calore 2. FEGATO (25-idrossilasi) HO vitamina D 3 colecalciferolo CH 2 24-idrossilasi OH 1-idrossilasi DIETA OH OH CH 2 OH HO 3. RENE CH 2 1,25-diidrossi colecalciferolo 1,25 (OH) 2 D 3 (calcitriolo) CH 2 OH H O OH HO 1-idrossilasi OH 24-idrossilasi CH 2 1,24,25-triidrossicolecalciferolo HO OH 1,24,25-triidrossicolecalciferolo (eliminato con bile)

23 REGOLAZIONE della BIOSINTESI di CALCITRIOLO Vit D 3 fegato 25 idrossilasi (mitocondriale o microsomiale) non regolata 25 OH D 3 rene 1 idrossilasi (mitocondriale) punto di controllo 24, 25 (OH) 2 D 3 1, 25 (OH) 2 D 3 se è presente ipercalcemia forma non attiva se è presente ipocalcemia paratormone Ca ++ fosfato 1,25 (OH) 2 D3

24 IN CIRCOLO Legata a Vit D binding protein 1,25 (OH) 2 D 1,25 (OH) 2 D Acido retinoico VDRi + VDRa Il legame della vit D induce cambio conformazionale ed attivazione del recettore per la vit D che quindi trasloca nel nucleo dove si lega a specifiche sequenze del promotore eterodimero VDR- RXR NUCLEO VDRa RXR VDRE gene bersaglio mrna CITOPLASMA Proteine leganti calcio VDR - Recettore Vit D VDRE - Vitamin D Response Elements RXR - Recettore Acido Retinoico (derivato vitamina A)

25 sintetizzata da osteoblasti OSTEOCALCINA proteina legante calcio associata a tessuti mineralizzati regolatore della crescita (marcatore sierico di formazione dell osso) proteina contenente acido γ-carbossiglutammico (Gla) (regolazione post- traduzionale da vitamina K)

26 ghiandole paratiroidi rispondono a ipocalcemia osso rilascio di calcio + Vitamina D PTH Calcitriolo (1,25 (OH) 2 D) calcio plasmatico fegato Calcidiolo 25(OH)D 3 Calcitriolo 1,25(OH) 2 D 3 rene formazione calcitriolo escrezione di calcio intestino + assorbimento di calcio

27 CALCITONINA: ipocalcemizzante a dosi sopra-fisiologiche Proteina di 32 a.a. sintetizata dalla tiroide Negli animali: secreta in seguito ad aumento di Ca 2+ ematico inibisce il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti; Nell uomo: nessuna patologia evidenziata da carenza o da eccesso Ct: proteina arcaica che ha cambiato funzione Ct di pesce 40 volte più attiva di quella umana In altri tessuti: funzione paracrina nel trasporto di protoni, bilancio acidobase, secrezione di prolattina, motilità gastrointestinale FDA. Calcitonina da salmone: trattamento della osteoporosi, non nella prevenzione Meno effecace dei farmaci bifosfonati Anche effetto analgesico su dolori muscolo-scheletrici

28 FOSFORO

29 FOSFORO Quantità corporea totale = 850 g 0,5-0,65 % bambino - 1,1% adulto 85% nello scheletro 14% tessuti 1% fluidi extracellulari

30 FUNZIONI: Ca e P hanno funzioni metaboliche differenti ATP, fosfocreatina (energia) AMPc, GMPc, inositolo fosfato (secondi messaggeri) RNA, DNA cofattori (NAD, FAD) glucosio fosfato (metabolismo), proteine fosforilate (trasduzione del segnale) fosfolipidi (membrane) tampone ph sangue ed equilibrio acido-base (escrezione renale di H + ) (phosphate drinks consigliati da allenatori) HPO H 2 PO 4 ( ph7,4 rapporto 4:1) osso (idrossiapatite Ca/P 2/1) ricambio (più elevato durante la crescita) - in/out tramite due processi - scambio ionico - riassorbimento attivo

31 fosforo sierico 3,85 mmol/l fosforo organico 2,77 (70%) lipidi 2,58 fosforo inorganico (Pi = fosfati) 1,08 (30%)** diffusibile 0,86 HPO H 2 PO 4 ( ph7,4 rapporto 4:1) (Na +, Ca 2+, Mg 2+ ) legato a proteine 0.22 ** Pi sierico Adulto 0,81-1,45 mmol/l (2,5-4,5 mg/dl) Bambino - 2 volte più alto 1,29-2,26 mmol /l (4,0-7,0 mg/dl) Il raddoppio del [Ca] sierico è letale mentre quello del [P] non dà sintomi apparenti (può indurre ipocalcemia e calcificazione in tessuti extraossei) Pi percentualmente minore ma importante. interagisce con l omeostasi del Ca regolato da PTH e 1,25(OH) 2 Vit D (feedback) omeostasi: a livello di intestino, osso, rene 1. aumento del Pi porta a diminuzione del Ca 2+ libero e di conseguenza aumenta la secrezione di PTH 2. Pi inibisce la produzione di 1,25(OH) 2 Vit D e quindi aumenta la secrezione di PTH

32 Omeostasi del fosforo assunzione giornaliera mg/d - abbondante presenza nella dieta assorbito per circa il 70% indipendentemente da quantità assunta e da regolazione ormonale carenza: in presenza di farmaci chelanti come l idrossido di alluminio, abuso di lassativi, enteropatia da glutine, by pass digiuno-ileali, eliminato/riassorbito dal rene (60-80% nel tubulo prossimale) punto di controllo: Type II Na + -Pi cotransporters (Npt2)- Npt2 sulla membrana apicale, associato ad una pompa Na/K sulla membrana basolaterale - adattamento cronico a bassi livelli di P: aumentati livelli Npt2 - adattamento acuto: traslocazione di Npt2 dal citoplasma alla membrana Difetto genetico di Npt2 caratterizzato da ipofosfaturia

33 FOSFORO Età (anni) RDA (mg/die) UL (mg/die) > RDA Recommended Dietary Allowance UL Upper intake Level

34 FONTI ALIMENTARI Ubiquitario negli alimenti, animali e vegetali In genere i cibi ricchi in proteine sono ricchi anche in P (15 mg P per 1g proteine) 60-70% dal latte % da carne, pollame, pesce,,uova, Cereali. Presente sotto forma di fitati di Ca, K, Zn.; complessi poco assorbibili Ca e P sbilanciati:1 Ca/4 Pi dovuta a: Aumentato consumo di cibi lavorati che contengono P quale additivo; Aumentato consumo di bibite che contengono acido fosforico e concomitante diminuzione di latte (USA); Consumo di integratori ricchi in P. non vi è obbligo di etichetta e quindi difficile calcolare l assunzione

35 P quale additivo Soprattutto acido fosforico e polifosfati. USA % P (320 mg) assunto come additivo mg in via di aumento Bevande sapore di frutta acidulante come citrato Bevande tipo cola mg acido fosforico per lattina (350 ml). (USA ) Aumento del 32% del consumo bibite di cui il 66% contengono acido fosforico e niente Ca In parallelo, calo del 18% del consumo di latte quindi Contemporaneo eccesso di P e carenza di Ca prevalentemente in adolescenti

36 Eccessivo consumo porta a Rischio di formazione di calcoli di fosfato e di ossalato (rischio non evidenziato con le bevande con citrato) Ipocalcemia (studi su adolescenti e donne post-menopausa) dovuta ad alti livelli di P e H + Supplementi (usati ad esempio da atleti) Integratori multivitaminici Integratori minerali (anione di altri minerali: fosfato tricalcico, fosfato ferrico, potassio di fosfato) Barrette ricche di proteine Supplementi di creatina fosfato Alcuni prodotti possono portare ad un apporto di 3000 mg P/die da addizionare ai della dieta, oltre quindi il limite superiore di 4000 mg/die.

37 Dieta corrente - ricca in P e povera in Ca - causa iperparatiroidismo secondario e perdita di osso TOSSICITA Calcio e fosforo (additivi, bibite, integratori) sbilanciati nella dieta la quota di calcio legato (fosfato di Ca) e di conseguenza il [Ca 2+ ] libero ematico livelli serici PTH a breve termine aumenta sintesi 1,25 (OH) 2 D 3 che compensa poi alti livelli di fosfato inducono diminuita produzione di 1,25 (OH) 2 D 3

38 MALATTIA RENALE CRONICA E FOSFATO STADIO INIZIALE. Non ci sono segni clinici evidenti I. diminuita funzionalità renale con aumentata ritenzione di P e diminuito riassorbimento di Ca II. nel plasma P e Ca di conseguenza PTH che induce 1,25(OH) 2 D 3 III. intestino: assorbimento di Ca rene: escrezione di Ca ed escrezione di P IV. ripristinati normali livelli plasmatici di Ca e P STADIO AVANZATO malattia vascolare (vedi schema a lato) aggravata da alterato metabolismo lipidico e del sistema immunitario in seguito ad alterata omeostasi del Ca CONTROLLO Prevenzione iperfosfatemia Restrizione dietetica di P (che però implica basso apporto proteico) Uso di leganti del P che limitano l assorbimento intestinale Mantenimento di normali livelli di Ca Supplementazione in vit D Rene: RITENZIONE DI FOSFATO P sierico Ca 2+ sierico PTH MANCATA SINTESI RENALE DI 1,25(OH)2D3 intestino: assorbimento di Ca e Ca 2+ sierico PERDITA DI OSSO ed P e Ca PRODOTTO SIERICO Ca x P CALCIFICAZIONI VASCOLARI e CARDIACHE Processo regolato simile alla formazione di osso come dimostrato dalla presenza di proteine presenti nell osso MALATTIA La malattia vascolare è causa di morte in pazienti con danno renale

39 Comunque influiscono anche altri fattori per cui diversa risposta nei pazienti Proteine che agiscono da inibitori locali della calcificazione Proteina GLA della matrice, Osteopontina Fetuina-A (proteina della fase acuta)

40 Vitamina K

41 VITAMINA K: naftochinone con una catena laterale poli-isoprenica fillochinone, sintetizzata dalle piante menachinone, sintetizzato dai batteri della flora intestinale 6-11 menadione forma sintetica farmacologica, non attiva come tale, ma viene isoprenilata dall organismo Dicumarolo: antivitamina presente in alcune piante; inibitore della reduttasi che rigenera la forma atttiva della vitamina (vedi diapositiva successiva) Dicumarolo

42 FUNZIONE BIOCHIMICA cofattore di carbossilasi per la sintesi dell'acido γ-carbossiglutammico (Gla) a partire dall acido glutammico di proteine α proteina-hn-ch- CO-proteina I CH 2 I γ CH-COO I COO Gla Modificazione post-sintetica di proteine La forma funzionale è l idrochinone che nell attività catalitica è ossidato a chinone, e quindi rigenerato da reduttasi NADPH dipendente. Inibitori della reduttasi sono anticoagulanti. Farmaci con azione antivitaminica anticoagulanti: warfarina antibiotici: cefalosporina inibitore della vit k-epossido reduttasi

43 stabile all aria e al calore sensibile luce e UV FONTI piante verdi spinaci, cavoli 3-4 mg/100g fegato carne uova, latte 0,1-0,2 mg/100g 0,1-0,2 mg/100g 0,02 mg/100g

44 Assorbimento intestino -> sistema linfatico richiede sali biliari e succo pancreatico da spinacio assorbita 4-17% Menadione : idrosolubile, assorbito anche in assenza di acidi biliari Trasporto chilomicroni 50% in VLDL 25% in LDL e 25% in HDL livello plasmatico: 0,25-2,7 nmol/l correlato al livello di trigliceridi Riserva per 10 giorni fegato: 90% vit K2 e 10% K1 anche riserve extraepatiche: osso, cuore, pancreas Turnover coniugata con acido glucuronico 20% escreta con le urine 50 % con le feci

45 Fabbisogno AI (recommended adequate intake) Adulti 120 µg/die per maschi 90 µg/die per femmina 1-3 anni 30 µg/die 4-8 anni 55 µg/die 9-13 anni 60 µg/die anni 75 µg/die Carenza riduzione flora batteria deficit dell assorbimento: inibito flusso di bile (ostruzione); colite alterata funzione epatica antagonisti (dicumarolo) malattia emorragica del neonato (latte materno con basso contenuto di vit K) Tossicità ossicità non è stabilito Tolerable Upper Intake Level per le forme naturali K1 e K2 Menadione: dosi > 5 mg /die, nel bambino induce anemia emolitica e iperbilirubinemia. (non avviene se si somministra Vit K1)

46 L amminoacido Gla, avendo due cariche negative, lega bene il calcio ionizzato (Ca 2+ ) con 2 cariche positive I. La vitamina K interviene come fattore antiemorragico nella coagulazione del sangue. La coagulazione implica una attivazione a cascata di enzimi proteolitici già presenti nel plasma come precursori inattivi: la specifica proteolisi rende attivo il fattore (reazione finale: fibrinogeno fibrina) In tale processo le proteine che hanno Gla legano il Ca 2+ che si lega anche ai fosfolipidi negativi della superficie delle piastrine attivate; tale legame è indispensabile per subire l attivazione I fattori della coagulazione vit K-dipendenti sono: Protrombina Fattore VII Fattore IX Fattore X In assenza di Ca 2+ non si legano alle piastrine attive e non vengono trasformati nella forma attiva dall enzima proteolitico di cui sono substrato

47 II. Metabolismo dell osso Osteocalcina: 3 Gla che permettono legame idrossiapatite - sintetizzata da osteoblasti - associata esclusivamente ai tessuti mineralizzati % proteine non collagene regolatore della crescita dell osso: topo transgenico: in mancanza del gene per osteocalcina si ha abnorme formazione di osso: proteina neosintetizzata rilasciata in piccola frazione nel sangue: marcatore di formazione di osso: in carenza di vit K o uso antivitamine in circolo osteocalcina parzialmente carbossilata: Ritenuto fattore di rischio per frattura ossea (studi su soggetti in terapia con warfarina non sembrano indicare aumento di fratture) Marcatori livelli di vit K vit k plasmatica Livello di carbossilazione della osteocalcina plasmatica Gla urinario

48 Proteina Gla della matrice (MGP) osso, cartilagine, cuore, reni, polmone: significato fisiologico per l'osso dove è associata ai siti di calcificazione inibitore della calcificazione in vivo deplezione in MGP indotta dalla warfarina induce calcificazione delle arterie e delle valvole aortiche difetti genetici in MGP associati a calcificazione della cartilagine, stenosi polmonare Vitamina K può avere un ruolo nelle malattie cardiovascolari?? Altre proteine Gla identificate ma non bene caratterizzate Gas6: regolazione crescita cellulare nefrocalcina: nel rene dove sembra inibire crescita di ossalati di Ca proteine Gla ricche in prolina 1 e 2 presenti in molti tessuti, ruolo sconosciuto

49 OSSO

50 OSSO FUNZIONI Riserva di minerale (Ca, P, Na, Mg perturbazioni nell omeostasi sono tamponate dall osso) Supporto e protezione degli organi interni Difesa dall acidosi cronica (polmoni e rene: difesa immediata) Protezione da elementi tossici (Pb scambiato con Ca in caso di intossicazione) COSTITUITO DA - Cellule 2-3% - Matrice extracellulare inorganica 64% - Matrice extracellulare organica 34% Cationi Anioni 99% Ca corporeo 40-60% Na e Mg K 85% fosfato carbonato Cl

51 Massa ossea Menopausa: perdita 3-6% di osso/anno per i primi 5 anni (poi 1% anno) Età anni OSTEOPOROSI: fattori di rischio Fattori genetici Fattori ormonali Dieta Stile di vita Terapia cortisonica Familiarità Struttura corporea fragile Menopausa Assenza di mestruazioni Rimozione chirurgica delle ovaie Inadeguato apporto alimentare di calcio, vitamina D, vitamina K, proteine sottopeso Sedenteriatà Prolungata immobilizzazione Fumo Alcol Farmaci glucocorticoidi