Metabolismo del calcio e del fosfato

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1 Metabolismo del calcio e del fosfato

2 Metabolismo del calcio Il calcio è il minerale più rappresentato nell organismo umano ( g) Il 99% del Ca corporeo si trova nello scheletro e nei denti, per lo più complessato con altri ioni sotto forma di cristalli di idrossiapatite Il rimanente 1% è ripartito tra tessuti molli e fluidi interstiziali, intracellulari e circolanti

3 Funzioni fisiologiche del calcio componente del tessuto osseo necessario al normale funzionamento di alcuni enzimi importante nei processi di coagulazione del sangue necessario per il mantenimento della normale permeabilità al sodio delle cellule nervose coinvolto nel processo di neurotrasmissione coinvolto nell accoppiamento eccitazione-contrazione nelle cellule muscolari segnale intracellulare per alcuni ormoni

4 Funzioni fisiologiche del calcio Considerato il ruolo biologico di primo piano di questo minerale, non sorprende che il metabolismo del calcio sia soggetto ad un controllo piuttosto complesso, finemente regolato da sostanze ormonali e non Scopo primario dell'omeostasi calcica è quello di mantenere costanti le concentrazioni ematiche di calcio Il livello sierico è regolato da ormoni (variazioni dell 1%)

5 Funzioni fisiologiche del calcio

6 Funzioni fisiologiche del calcio La calcemia è un valore estremamente regolato a cui partecipano soprattutto INTESTINO (assorbimento del calcio alimentare) RENE (attivazione della vitamina D, riassorbimento/escrezione di calcio) TIROIDE (sintesi ed secrezione di calcitonina dalle cellule parafollicolari) PARATIROIDI (sintesi e secrezione di paratormone) Il metabolismo del calcio è influenzato dalla dieta, dalla sua mobilizzazione dall'osso, dal riassorbimento renale e dalle perdite intestinali

7 Ripartizione del calcio (circa 1200 g) nell organismo CALCIO MINERALIZZATO DELLE OSSA 98% - un pool labile (0,5%), rapidamente scambiabile - un pool stabile, scambiabile molto più lentamente CALCIO PLASMATICO (CALCEMIA) 1% - ionizzato (circa 50%) ATTIVO - legato a Proteine e Sali (circa 50%) INATTIVO CALCIO EXTRACELLULARE + CALCIO INTRACELLULARE 1%

8 Ripartizione del calcio organico

9 Ripartizione del calcio sierico Ca 2+ ionizzato: la forma fisiologicamente attiva Calcio legato alle proteine: soprattutto all albumina Calcio complessato a sostanze come: citrato, lattato, bicarbonato, fosfato

10 Ripartizione del calcio sierico Diminuzione del ph favorisce la forma ionizzata Aumento del ph causa incremento della forma legata a proteine

11 Ripartizione del calcio sierico

12 Omeostasi del calcio

13 FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO Neonati Bambini Adolescenza Gravidanza Allattamento Pre-menopausa Post-menopausa/senilità mg mg mg 1500 mg 2000 mg mg 1500 mg Adulto Bambino Anziano Bilancio calcio in equilibrio Bilancio calcio positivo Bilancio calcio negativo

14 CIBI RICCHI IN CONTENUTO DI CALCIO Latte e prodotti di derivazione del latte sono le fonti principali di calcio dietetico (caseina) FORMAGGI (max parmigiano 1300 mg/100 g, pecorino: 1200 mg/100 g) LATTE ORTAGGI (max cavolo 179 mg/100 g) 120 mg/100 g PESCE (max sarde 150 mg/100 g, polpo 144 mg/100g) FRUTTA SECCA (mandorle 234 mg/100 g nocciole 250 mg/100 g)

15 Assorbimento del calcio - PER DIFFUSIONE SEMPLICE Sfrutta il gradiente osmotico tra il lume intestinale ed il torrente circolatorio Dipende dalle concentrazioni intestinali del calcio ionizzato e non va incontro a saturazione - PER DIFFUSIONE FACILITATA Utilizza energia e dipende dalle concentrazioni intestinali della Calcium Binding protein Il meccanismo è vitamina D dipendente

16 Assorbimento del Calcio La maggior parte del calcio introdotto nell organismo è sotto forma di sali (calcio-fosfato, ossalato) Il calcio viene assorbito principalmente nell intestino tenue prossimale Negli adulti meno della metà del calcio dietetico viene assorbito ph intestinale (ph acido incrementa la quota ionizzata e ne favorisce l assorbimento mentre ph alcalino lo riduce) Apporto lipidico e di fosfati (formazione di sali insolubili) Acido citrico, alcuni aminoacidi, lattosio aumentano l assorbimento del calcio

17 Omeostasi del calcio La calcemia è un valore estremamente regolato a cui partecipano soprattutto INTESTINO (assorbimento del calcio alimentare) RENE (attivazione della vitamina D, riassorbimento/escrezione di calcio) TIROIDE (sintesi ed secrezione di calcitonina dalle cellule parafollicolari) PARATIROIDI (sintesi e secrezione di paratormone) Il metabolismo del calcio è influenzato dalla dieta, dalla sua mobilizzazione dall'osso, dal riassorbimento renale e dalle perdite intestinali

18 Regolazione dell omeostasi del Calcio e del Fosfato Organi bersaglio Principali Ormoni - Osso formazione/riassorbimento - Rene filtrazione/riassorbimento - Intestino assorbimento/secrezione -Paratormone (PTH) -Vitamina D -Calcitonina

19 Omeostasi del Calcio L omeostasi del calcio dipende da: PTH (paratormone): ipercalcemizzante Vit.D dipendente Le paratiroidi rispondono rapidamente a decremento del calcio con incremento della sintesi di PTH Vitamina D: ipercalcemizzante Calcitonina: ipocalcemizzante

20 Il Ricambio giornaliero del CALCIO

21 Omeostasi del Calcio

25 Metabolismo del fosfato Il fosforo rappresenta circa 1% del peso corporeo di cui: Forme di fosfato nel sangue Concentraz. Plasmatica mg/dl o mm HPO 4 2- (80%) oppure H 2 PO 4 - (20%) La concentrazione dei fosfati nel plasma è in equilibrio con quella del calcio ed è regolata da ormoni (PTH)

26 Alcune delle azioni fisiologiche del fosfato svolge funzioni di sistema tampone nel compartimento intracellulare è un importante costituente di varie macromolecole quali: acidi nucleici, fosfolipidi, alcuni intermedi metabolici e fosfoproteine E un componente del tessuto osseo (idrossiapatite)

27 Metabolismo del fosfato Il metabolismo del fosfato è in stretto rapporto con quello del calcio Rapporto ottimale di concentrazione tra calcio e fosfato è 2/1 L elevazione della fosfatemia ha un effetto negativo sulla calcemia, in quanto i fosfati legano il calcio

28 Metabolismo del fosfato L assorbimento avviene prevalentemente nella parte prossimale dell intestino tenue E favorito dalla vitamina D E influenzato da e influenza l assorbimento di calcio L escrezione avviene per via fecale ed urinaria I reni filtrano circa 6 g al giorno di fosfato, il 10% del quale viene perso con le urine. L escrezione urinaria di fosfato è sotto controllo ormonale (PTH) Le concentrazioni più elevate si riscontrano nei cereali e nei legumi, altre fonti sono uova, carne, pesce La biodisponibilità del fosforo contenuto in alimenti animali è superiore a quella dei vegetali

29 Metabolismo del fosfato

30 Metabolismo del fosfato

31 Le ossa come riserva di minerali Nell organismo vi sono circa 1200 g di calcio e la maggior parte (99%) è presente nelle ossa a costituire la matrice ossea Nel plasma la concetrazione del calcio è di 10 mg/100 ml, di cui circa il 50% in forma di ione calcio libero Lo ione calcio libero è l unica forma di calcio coinvolta nella sua regolazione attraverso i meccanismi di assorbimento, escrezione e mobilizzazione ossea

32 Omeostasi scheletrica

33 Ormoni del metabolismo minerale

34 Ormone paratiroideo Le ghiandole paratiroidee sintetizzano e secernono l ormone paratiroideo, un polipeptide di 84 aminoacidi I primi 34 aa NH 2 -terminali sono essenziali per l attività biologica e per il legame al recettore Il paratormone facilita l assorbimento intestinale di calcio, il suo riassorbimento renale e la parziale distruzione della matrice ossea, favorente la liberazione di calcio e fosfati.

35 Ormone paratiroideo

36 Sintesi, secrezione e metabolismo del PTH sono processi controllati da ormoni La sintesi del PTH è controllata essenzialmente dalle concentrazioni di Ca ++ nei fluidi extracellulari ( Ca PTH) Vit.D inibisce la trascrizione del gene del PTH Effetto del Ca++ sulla trascrizione genica, stabilità e traduzione dell mrna.

37 Vitamina D La vitamina D è prodotta sia nella pelle attraverso l esposizione alle radiazioni UV di un precursore (7- deidrocolesterolo), che ingerita nella dieta (pesce, fegato, latte) E trasportata da una specifica proteina al fegato dove viene concentrata e convertita da un enzima del mitocondrio nella forma di vitamina D 25-(OH)D 2

38 ORMONE STEROIDEO VITAMINA D Esplica le sue funzioni prevalentemente legandosi ad uno specifico recettore intracitoplasmatico (VDR) DUE FONTI DIETETICHE PRINCIPALI Ergocalciferolo (vitamina D 2 ) Deriva dalle piante e dai lieviti Colecalciferolo (vitamina D 3 ) Deriva dal 7-deidrocolesterolo Si ritrova nell olio di pesce e nel tuorlo dell uovo Puo essere sintetizzata a livello cutaneo

39 Produzione della Vitamina D dalla radiazione ultraviolette-b (UVB) Le radiazioni UVB ( nm) convertono il 7- deidrocolesterolo in colecalciferolo o vitamina D3 (pelle) La vitamina D3 viene idrossilata nel fegato e convertita a (25 idrossivitamina D (25(OH)D)) Questa viene convertita a 1,25-diidrossivitamina D3 (1,25(OH) 2 D3) nel rene

40 Regolazione della concentrazione extracellulare del calcio Una diminuzione del calcio extracellulare aumenta la secrezione di PTH. Il PTH, a sua volta, stimola la produzione di vitamina D fisiologicamente attiva nel rene. La vitamina D è la promotrice più significativa del rilasciamento di calcio da tratto gastrointestinale, ossa e rene

41 Regolazione della concentrazione extracellulare del fosfato La regolazione a feedback del fosfato (PO 4 ) extracellulare coinvolge in primo luogo l inibizione della produzione di vitamina D renale tubulare quando il PO 4 aumenta. Il diminuito riassorbimento di PO 4 dal tratto gastrointestinale e dalle ossa sarà una conseguenza della diminuzione dei livelli di vitamina D

42 VITAMINA D -Aumenta l assorbimento di Ca 2+ intestinale (aumenta la trascrizione di geni coinvolti nell uptake di calcio nell enterocita. es: CBP intestinale, ATPasi Ca-dipendente) -Aumenta il riassorbimento osseo e quindi la mobilizzazione di Ca e Pi (stimola il differenziamento degli osteoclasti) -Diminusce l escrezione di Ca a livello renale -Reprime l espressione del gene del PTH e della calcitonina

43 CALCITONINA - Peptide 32aa. L attività biologica richiede l intera sequenza aa. Precursore glicosilato di p.m mrna brain (CGRP) agisce da neurotrasmettitore - Riduce le concentrazioni plasmatiche di Ca inibendo direttamente gli osteoclasti, inibendo il riassorbimento dell osso -nel rene stimola la secrezione urinaria di Ca ed inibisce il suo riassorbimento a livello dei tubuli distali - La Ct non svolge alcuna azione a livello intestinale -I livelli plasmatici sono maggiori nei maschi da cui la predisposizione delle donne all osteoporosi.

44 CALCITONINA La CT ha una azione veloce ma molto breve nel tempo La sua funzione è ridurre prontamante la calcemia quando avvengono piccoli aumenti di concentrazioni di Ca++ sierico

45 MARCATORI BIOCHIMICI DEL TURNOVER OSSEO

46 Cenni Epidemiologici

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48 Biologia dell osso Il tessuto osseo è una forma specializzata di tessuto connettivo, caratterizzato dalla mineralizzazione della matrice extracellulare. Appartiene ai tessuti scheletrici o tessuti connettivi di sostegno dotati di proprietà meccaniche, nonché di importanti funzioni nel ricambio elettrolitico L osso non è un tessuto statico, ma è continuamente rinnovato e rimodellato per tutta la durata della vita. Questo continuo processo di rimodellamento, oltre ad avere una funzione meccanica, assolve al compito fondamentale di regolare la concentrazione di calcio nel plasma in quanto le ossa rappresentano la principale sede di deposito di calcio.

49 Cenni Istologici Cellule (<5%): Osteoprogenitrici: popolazione di elementi indifferenziati, si trasformano in osteoblasti Osteoblasti: responsabili della sintesi della matrice organica. Gli osteoblasti sommersi dal tessuto osseo che essi stessi hanno formato sono gli osteociti Osteoclasti: responsabili del riassorbimento osseo Componente organica (>35%): matrice proteica Collagene di tipo I Osteocalcina Osteonectina Componente inorganica (>60%): idrossiapatite

50 Marcatori biochimici di rimodellamento osseo MARCATORI DI FORMAZIONE MARCATORI DI RIASSORBIMENTO Marcatori di attività degli osteoblasti Marcatori di sintesi del collagene Marcatori di attività degli osteoclasti Marcatori di osteoclastogenesi

51 Marcatori biochimici di formazione (1) OSTEOCALCINA Origine: osso, dentina Campione: siero Specificità: molto elevata per la formazione ossea È sintetizzata dagli osteoblasti Aumenta in: iperparatiroidismo, ipertiroidismo, metastasi ossee, morbo di Paget, osteomalacia, osteoporosi Diminuisce: gravidanza, deficit di GH, nell ipotiroidismo nell ipoparatiroidismo Utile per monitorare l efficacia delle terapie antiriassorbitive I test utilizzati nei vari laboratori non sono comparabili: dipendenza dallemodalità di prelievo e conservazione, alta variabilità diurna

52 Marcatori biochimici di formazione (2) FOSFATASI ALCALINA OSSEA (balp) Origine: osso Campione: siero Specificità: Molto elevata Indicatore sensibile ed affidabile del metabolismo osseo. L emivita di questo enzima è relativamente lunga e questo probabilmente contribuisce alla bassa variazione diurna Aumenta: nell infanzia, adolescenza e post-menopausa,nel morbo di Paget. l iperparatiroidismo, l osteomalacia, rachitismo, tumori ossei primitivi e secondari Aumenti minori presenti in: osteoporosi, ipertiroidismo, epatopatie croniche, l insufficienza renale cronica

53 Marcatori biochimici di formazione (2)

54 Marcatori biochimici di formazione (3) PEPTIDI DEL PROCOLLAGENE I (PINP, PICP) N-PROTEASI C-PROTEASI Origine: Osso, tessuti molli, pelle Campione: Siero Specificità: moderata, possono essere indicativi di più tessuti connettivali Specificità limitata, tra i due il PINP è più accurato Nonostante il PINP correli con l osteocalcina sierica e con la fosfatasi alcalina, è generalmente meno sensibile nell evidenziare anormalità nel turnover osseo. Misurazione del PINP e PICP nella valutazione dell efficacia dei trattamenti farmacologici nell osteoporosi

55 Marcatori biochimici di riassorbimento (1) TELOPEPTIDI DEL COLLAGENE I (NTX, CTX) Origine: osso e altri tessuti contenenti collagene di tipo I Campione: urine, siero NTX marcatore in grado di rilevare in modo sensibile e precoce i cambiamenti nel riassorbimento osseo La semplificazione del dosaggio dell NTX ha permesso un più ampio utilizzo nella pratica clinica : terapia anti-riassorbitiva, osteoporosi, M. Paget Utilizzo potenziale: pazienti con tumori 1. Ali SM, Demers LM et al. Ann Oncol Mar; 15(3): Costa L, Demers LM et al. J Clin Oncol 2002 Feb 1; 20(3): Demers LM, Costa L, Lipton A. Cancer 2000 Jun 15; 88:

56 CTX possibili impieghi: uso prognostico per stimare il rischio di perdita ossea e di fratture osteoporotiche, sia da solo che in combinazione con le determinazioni di massa ossea follow-up della terapia il dosaggio del CTX si è rivelato utile per definire la giusta dose di farmaco anti-riassorbimento e per prevedere la risposta del paziente alla terapia stessa Aumentano: crescita nell adolescenza, seconda metà del ciclo mestruale, menopausa, osteoporosi, Morbo di Paget Valesani, Valentini et al. Reumatologia IDELSON-GNOCCHI 2008

57 Marcatori biochimici di riassorbimento (2) CROSSLINKS DEL PIRIDINOLINO (PYD, DPD) Origine: PYD cartilagine, osso, vasi DPD osso, dentina Campione: siero, urine Piridinolina (PYD) e deossipiridinolina (DPD) utili marcatori di attività osteoclastica con diversa specificità: moderata per PYD e elevata per DPD. Aumentano: morbo di Paget, osteopatie secondarie a carcinomi, l iperparatiroidismo primario, l osteodistrofia renale, l osteomalacia, l ipertiroidismo, l ipercalcemia da immobilizzazione e l osteoporosi. L entità dell aumento nell escrezione può essere un indice della gravità della malattia. Utili per predire il rischio di frattura e monitorare la risposta alla terapia antiriassorbitiva

58 Marcatori biochimici di riassorbimento (3) FOSFATASI ACIDA TARTRATO RESISTENTE (TRAP) Origine: Prostata, Osso, milza, piastrine, macrofagi Campione: plasma, siero Metodo: colorimetrici, RIA, ELISA L isoforma TRAP5b è specifica degli osteoclasti Aumenta: infanzia, Morbo di Paget, Iperparatiroidismo, Mieloma Multiplo La scarsa specificità della TRAP plasmatica per l attività osteoclastica, la sua instabilità in campioni congelati e la presenza di enzimi inibitori nel siero, hanno notevolmente limitato l utilizzo clinico di questo marcatore.

59 Marcatori biochimici di riassorbimento (4) IDROSSIPROLINA (IP) MARCATORE OBSOLETO Per molti anni la misura dell idrossiprolina urinaria è stata considerata il dosaggio standard per determinare il riassorbimento osseo. La mancanza di tessuto-specificità rende debole la correlazione tra questo marcatore ed il riassorbimento osseo misurato mediante biopsia ossea. Oggi si può commentare che concentrazioni diminuite di IP escludono virtualmente un aumento del turnover osseo. Origine:osso, cartilagini, connettivo, sangue, collageno dalla dieta Campione:urine Specificità: bassa GALATTOSIL-IDROSSILISINA Durante il riassorbimento è rilasciata in circolo, non subisce metabolismo escreta con le urine, non è influenzata dalla dieta. È più specifica per valutare il riassorbimento osseo.