Il primo documento internazionale per la definizione della sensibilitá al glutine

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1 Il prim dcument internazinale per la definizine della sensibilitá al glutine Cnsensus Cnference n Gluten Sensitivity, Lndn 11/12 Februar 2011 Prfessr Alessi Fasan, M.D., Prfessr f Pediatrics, Medicine and Physilgy, Directr, Mucsal Bilgy Research Center University f Maryland Schl f Medicine Prfessr Carl Catassi, Department f Pediatrics, Università Plitecnica delle Marche, C-Directr, Center fr Celiac Research, University f Maryland Schl f Medicine, Baltimre MD Dr Anna Sapne, Magrassi-Lanzara Department f Clinical and Experimental Internal Medicine Gastrenterlgy c/ Digestive Endscpy Service, Naples, Italy Prfessr David S. Sanders, Cnsultant Gastrenterlgist, Ryal Hallamshire Hspital & University f Sheffield, UK Prfessr Carlina Ciacci Prfessr, University f Salern, Head f the Crdinatin Centre fr Adult Celiac Disease f the Regin f Campania, Italy Dr. Michael Schumann, Charité Clinic f Gastrenterlgy, rheumatlgy and infectius diseases, Benjamin Franklin Campus, Berlin, Germany Prfessr Umbert Vlta, "Sant Orsla Malpighi" Hspital f Blgna, President f the Scientific Cmmittee f the Natinal Italian Celiac Assciatin, Italy Prfessr Peter Green, Clinical Medicine at Clumbia University New Yrk, Celiac Disease Center, USA Prfessr Juli Cesar Bai, Department f Medicine, Hspital de Gastrenterlgy Dr. Carls Bnrin Udand, Buens Aires, Argentina Dctr Katri Kaukinen, Head Gastrenterlgist, Celiac disease researcher at the University f Tampere, Finland Prfessr Danil Villalta, Prdenne Hspital, Head f Allerglgy and Clinical Immunlgy Clinic, Italy Prfessr Kamram Rstami, MD, PhD., Clinical Lecturer, Schl f Medicine, University Hspital Birmingham, UK Dr. Jernej Dlinsek, Paediatric Gastrenterlgist, University Medical Centre Maribr, Slvenia Prfessr Maris Hadjivassiliu, Cnsultant Neurlgist, Sheffield Hallamshire Hspital, UK

2 LO SPETTRO DEI DISTURBI CORRELATI AL GLUTINE Classificazine: Reazini autimmuni al glutine: Celiachia (CD), Atassia da Glutine, Dermatite Erpetifrme (DH) Reazini al glutine IgE-mediate: Allergia al Gran Reazine al glutine in cui CD e allergia da gran sian state escluse: Sensibilità al Glutine (pssibile meccanism che cinvlge l immunità innata)

3 CELIACHIA (CD) (Carl Catassi) Temp che intercrre tra l espsizine al glutine e la cmparsa della patlgia è variabile da alcune settimane a qualche ann. Alcuni sggetti pssn sviluppare la malattia in età adulta fin alle sglie dei sessanta settant'anni, ciè a grande distanza temprale dalla prima espsizine al glutine. In base al quadr clinic la celiachia, superand la precedente classificazine che ne differenziava sl le frme tipiche ed atipiche, può ggi essere distinta in tre categrie: 1. Sintmatica: per definizine i sintmi sn sempre presenti, insieme ad almen 3 delle 4 caratteristiche seguenti: a. Sierlgia psitiva per autanticrpi (TTG e/ EMA) +/- anticrpi anti-gliadina (AGA) deamidata) b. HLA cmpatibile cn CD (DQ2 e/ DQ8); c. Bipsia Intestinale che evidenzia enterpatia da CD (Marsh II); d. Remissine dei sintmi in seguit a dieta senza glutine. 2) Clinicamente silente: assenza di sintmi ma sierlgia e bipsia psitive 3) Ptenziale: sierlgia psitiva, ma bipsia nrmale ( pressché nrmale) in presenza men di sintmi. CD permanente, le altre cndizini assciate all assunzine di gran nn sn certe. Dann intestinale in individui geneticamente predispsti (DQ2/8 e 1/2 DQ2 sn rappresentati nel 99% dei pazienti cn CD) Dann prvcat dall ingestine di semi cntenenti glutine Fisipatlgia nta (immunità innata+adattativa) Epidemilgia ben definita (pplazine interessata ~1% cn variazini in base ai diversi paesi) Frequente familiarità, c-mrbidità, altri disrdini genetici La prevalenza della CD è in aument Criteri diagnstici in cntinua evluzine, ma ben definiti Camalente clinic

4 Classificazine della CD: Sintmatica (+sintmi; +sierlgia; +bipsia) Silente (-sintmi; +sierlgia; +bipsia) Ptenziale (+/- sintmi; +sierlgia; -bipsia) L evidenziazine di numerse frme di CD è pssibile grazie all avvent di nuvi strumenti diagnstici Grad di atrfia dei villi dell enterpatia celiaca Numersi test sierlgici dispnibili per la diagnsi di CD Algritmi diagnstici I livelli di test sierlgici per gli anticrpi ttg pssn fare la differenza (elevati titli anticrpali crrispndn ad un alt PPV) Nuvi criteri diagnstici (devn essere sddisfatti 4 dei 5 criteri maggiri) (Catassi e Fasan, Am J Med 2010)

5 ALLERGIA AL GRANO (Danil Villalta) Perid di latenza tra espsizine al glutine e cmparsa della patlgia: da alcuni minuti a qualche ra Classificazine della WA: Allergia respiratria (adulti spratutt) Asma del panettiere Rinite Allergia alimentare (bambini spratutt) Sintmi gastrenteritici (pssn essere scambiati per malattia celiaca) Orticaria/angiedema Ostruzine brnchiale Peggirament di dermatite atpica Anafilassi gran-dipendente indtta dall esercizi fisic (WDEIA) (adulti sprattutt) Orticaria da cntatt Ulteriri cmmenti: La frequenza dell allergia al gran decresce cn l età (picc a 1 ann) Crss-reattività cn altri pllini di graminacee e altri allergeni alimentari Prevalenza cmplessiva: 0,4-1% nei bambini; mlt inferire negli adulti e, perciò, inferire a 0,4% nella pplazine cmplessiva I principali antigeni sn prteine del glutine; tuttavia, la maggir parte dei pazienti cn WA reagisce cntr almen 4 Ag simultaneamente Nei bambini, sn le cmpnenti antigeniche delle prteine del glutine più frequentemente cinvlte Negli adulti, è la cmpnente antigenica delle prteine del glutine più frequentemente cinvlta Crss-reattività delle IgE cn secalina e rdeina Allergeni maggiri

6 Diagnsi Prick test Dsaggi in vitr delle IgE (ex RAST) Atpy patch test Spirmetria Asma del panettiere Spirmetria Test di prvcazine brnchiale specifica (raramente necessari) Allergia alimentare Dieta a eliminazine Test di prvcazine alimentare in dppi ciec, cntrllat vers placeb Test di attivazine/rilasci di istamina basfilain-vitr-ige-assays (z.b. RAST) Cnclusini sessini: I prick test e il dsaggi delle IgE cntr gli allergeni estrattivi nn dvrebber essere più usati ai fini diagnstici. Per una maggire specificità è necessaria una batteria cmpsta da almen 4 allergeni purificati distinti. Attualmente, l apprcci miglire è dat dalla Cmpnent Reslved Diagnsis (CRD) I bimarker sembran estremamente sensibili piché si tratta generalmente di un disrdine IgE-mediat. La specificità è discutibile perché se si usa un antigene singl si pssn verificare crss-reazini cn il plline d erba, mentre cn un antigene multipl (panel di quattr-cinque) la specificità aumenta. Infatti la sensibilità nn è mlt elevata: ++ La specificità nn è mlt alta: +

7 SENSIBILITÁ AL GLUTINE (GS) (Anna Sapne) Perid di latenza tra espzine al glutine e cmparsa della patlgia: da alcune re a qualche girn La cmplessità genetica dei cereali cntenenti glutine è aumentata nel temp. Il cntenut di glutine del gran e di altri cereali è gradualmente aumentat nel crs del temp. Il glutine è una prteina cmplessa cmpsta principalmente da gliadine e glutenine. Per la lr cmpsizine, queste prteine nn pssn essere cmpletamente digerite nei singli aminacidi che le cmpngn e, pertant, gli epitpi peptidici pssn esplicare un attività immungena per peridi prlungati. Il cnsum di prdtti senza glutine è aumentat nel temp e attualmente supera quell dei prdtti dietetici a bass tenre lipidic e glucidic. Le due principali categrie di cnsumatri di prdtti sebza glutine sn: Cnsumatri per necessità nn mediche, indtti a scegliere anche tempraneamente un'alimentazine senza glutine per eliminare una vasta gamma di disturbi persistenti Cnsumatri per necessità mediche Cnsumatri per necessità mediche Allergia al gran Sensibilitá al glutine Celiachia Percrs diagnstic Dal punt di vista clinic è pssibile diagnsticare la sensibilità al glutine quand: L allergia al gran è stata esclusa (negatività del dsaggi delle IgE) La celiachia è stata esclusa per assenza di autanticrpi (anticrpi anti-ttg/ema negativi), ltre ad avere esclus un deficit di IgA. La capacità degli anticrpi anti-gliadina (AGA) deamidata di distinguere tra CD e GS deve essere stabilita attravers studi clinici adeguati N HLA ristrett anche questa frmulazine è mnca, detta csì Bipsia intestinale nrmale (assenza di atrfia villare)

8 Pssibile presenza di AGA IgA e/ IgG sieriche (AGA di prima generazine) Rispsta a una dieta priva di glutine in un test in dppi ciec Patgenesi Innescata dall ingestine di glutine. Tuttavia, la pssibilità che altri fattri scatenanti, ltre al glutine, sian cinvlti nella patgenesi della GS nn può essere esclusa e dvrebbe essere valutata Prbabilmente immun-mediata Prbabilmente cinvlta l immunità innata Aument di IEL (di tip ) intermedi tra cntrlli nrmali e pazienti cn CD A differenza della CD, IL-17 (marker della rispsta autimmune) nn è cinvlt IEL (vn α β Typ) La definizine di sensibilità al glutine: Test immun-allergici al gran negativi Sierlgia negativa per CD (EMA e/ ttg) ed esclusine di deficit di IgA Bipsia dudenale negativa Presenza di bimarker (AGA+) Presenza di sintmi clinici che ptrebber svrapprsi alla celiachia ppure allergia al gran Risluzine dei sintmi in seguit ad una dieta senza glutine Cnsiderazini sulla GS: È immediata, i sggetti che ne sn affetti pssn manifestare mal di testa, pi eliminan il glutine dalla dieta Sintmi GI gastrintestinale (di tip IBS like ). Il dlre addminale sembra abbastanza frequente. Disturbi del cmprtament (ansia, depressine) Sintmi variabili, il che significa che pssn interessare qualsiasi tessut d rgan Sierlgia negativa per CD (EMA e/ ttg) ed esclusine di deficit di IgA

9 Assenza di bimarker per l screening. Gli anticrpi anti-gliadina nn sn asslutamente il metd miglire pssibile La patgenesi è immunitaria, il rul dell immunità innata nn è nt Ciò esclude autmaticamente l Atassia da quest ambit, data la sua natura autimmunitaria, e l unica differenza tra CD e atassia è che la CD ha cme target primari l intestin mentre l atassia ricnsce l stess punt di partenza ma l rgan primari è il sistema nervs. Cnclusini: La diagnsi differenziale basata sui sintmi è cmplicata piché le svrappsizini tra GS e CD sn numerse. Prbabilmente queste sn men frequenti tra allergia al gran e CD, e tra allergia al gran e GS. Per quest mtiv risulta estremamente difficile frmulare una diagnsi differenziale basandsi esclusivamente sui sintmi. CD GS WA Diagnsi differenziale cn bimarker: è pssibile differenziare l allergia al gran. La svrappsizine minima tra CD e GS è dvuta agli anticrpi anti-gliadina. I bimarker sn utili per l men per la diagnsi differenziale fra le tre frme, per individuare l allergia al gran. Frniscn anche infrmazini rilevanti in cas di presenza di aut-anticrpi, sicuramente assenti in crs GS, che altrimenti nn avrebbe questa denminazine. CD GS WA?

10 GLUTINE E SISTEMA NERVOSO: ATASSIA, SCHIZOFRENIA E AUTISMO (Maris Hadjivassiliu) Atassia (reazine autimmune al glutine) Situazine attuale La frequenza di AGA tra i sggetti cn disrdini neurlgici (ND) a ezilgia ignta è più elevata (57%) rispett alla pplazine generale (12%) Frequenza di CD tra i pazienti cn ND a ezilgia ignta: 16% 466 pazienti (tra parentesi il numer di casi di enterpatia) Atassia: 207 (79) Neurpatia periferica: 178 (48) Encefalpatia: 69 (39) Mipatia: 18 (10) Mielpatia: 6 (2) Sindrme dell um rigid: 7 (2) Crea (spess assciata ad atassia): 3 (2) Neurmitnia 1 (1) Epilessia e calcificazini ccipitali: 1 (0) GS nn assciata a enterpatia e a disfunzini neurlgiche: Evidenza epidemilgica Svrarappresentazine di DQ2 (70%) Presenza di marker (depsiti di IgA cntr TG a livell intestinale) Evidenziazine di TTG6 TTG2 IgA+ 80% GA cn enterpatia, 5% senza enterpatia (90% in CD) TTG6 IgA+ 40% GA cn enterpatia, 47% senza enterpatia (47% in CD) TTG6 IgG+ 53% GA cn enterpatia, 32% senza enterpatia (14% in CD) Gene TGM6 assciat recentemente ad atassia neurlgica (Wang et al 2010)

11 Schizfrenia (pssibilità che rientri nell spettr della GS) Aumentata prevalenza di AGA IgA in cas di schizfrenia (23,1%) vs 3,1% nella pplazine generale Assenza di maggire rischi di schizfrenia nei pazienti cn CD Rul del cervellett nella schizfrenia Prva cn dieta senza glutine cn risultati cntrversi Autism (pssibilità che rientri nell spettr della GS) Alcune evidenze (nn cnclusive) sul rapprt tra ASD e patlgia gastrenterica Leaky gut syndrme De Magistris et al hann evidenziat una percentuale maggire di pazienti cn aumentata permeabilità (37%) rispett ai cntrlli (4,8%). Una dieta GFD ha cnsentit il miglirament della leaky gut syndrme L incidenza di sintmi GI in bambini cn ASD è più elevata (33,9%) rispett ai cntrlli (17,6%) I bimarker per CD e GS dann risultati cntrversi In un studi nn si sn evidenziate differenze cn la pplazine generale in sli 33 pazienti Un altr studi ha dimstrat un aument di AGA IgA (36%) e IgG (42%) rispett ai cntrlli (14% e 16%, rispettivamente) Assenza di psitività per EMA e ttg Trattament: La revisine sistematica Cchrane di Millward et al (2008) nn ha prdtt dati univci e cnclusivi sui benefici indtti da una dieta GFD. Tuttavia nn è stata presa in cnsiderazine la stratificazine della pplazine

12 OBIETTIVO DELLA CONSENSUS CONFERENCE Obiettiv della prima Cnsensus Cnference internazinale sulla sensibilità al glutine è stat quell di mettere rdine nel cmpless camp dei disturbi crrelati al glutine dand rispsta alle 9 dmande qui di seguit enunciate: Dmanda 1: Qual é la miglire definizine di sensibilitá al glutine? La sensibilitá al glutine si cnfigura quand: L allergia al gran è stata esclusa La malattia celiaca è stata esclusa (sierlgia autimmune negativa, deficit di IgA esclus) N HLA DQ2/8 ristrett Istlgia essenzialmente nrmale (Marsh 0-1, assenza di atrfia villare) Pssibile presenza di AGA IgA e/ IgG sieriche (prima generazine) Il paziente dimstra una chiara rispsta alla dieta GFD La rispsta a una dieta GFD rappresenta un punt mlt imprtante. Tale rispsta infatti è essenziale per marcare una distinzine dall'effett placeb. Cn l'aiut e l'asclt del paziente il medic deve prvare che una dieta priva di glutine cnsente di ttenere la remissine ttale dei sintmi. Dmanda 2: Csa sappiam sulla sensibilità al glutine e csa dbbiam scprire? COS È Disrdine cmune Crrelata all immunitá (per esempi partecipazine di IL-8) e alla permeabilità intestinale Rispnde a dieta senza glutine Impatt su disturbi del cmprtament (ansia, depressine) Clinicamente variabile QUELLO CHE ANCORA NON SAPPIAMO Qual è la cmpnente tssica? Cmpnente genetica? Sglia? Permanente? Frequenza nei bambini? Bimarker (cmpresi daga)? Assciata a malassrbiment? Assciata a patalgie autimmuni? Prgnsi? Altri trattamenti diversi dalla dieta senza glutine?

13 Dmanda 3: Quali sn i bi-marker apprpriati per la diagnsi delle tre cndizini? Prick test: prima scelta Allergia al gran Cmpnent Reslved Diagnsis (CRD) per rilevare le IgE (RAST), dsate cn micrarray metd tradizinale Celiachia ttg, anticrpi anti-endmisi, IgA ttali, anti-gliadina deamidata Bipsia Depsiti di IgA a livell di lamina prpria intestinale Sensibilitá al glutine Anticrpi anti-gliadina die prima generazine (bassa sensibilità e specificità). La frequenza degli anticrpi anti-gliadina (AGA) deamidata nei casi di GS deve essere ancra determinata, benché la presenza di anticrpi deamidati pssa suggerire che sia in crs un insult immune. Dmanda 4: Cme differenziare la GS vera da un effett placeb indtt da dieta senza glutine? Un test di prvcazine in dppi ciec, cntrllat vers placeb, è attualmente l unic metd per differenziare la GS vera da un effett placeb. Tuttavia, anche la valutazine della durata dei sintmi è imprtante, piché l effett placeb nn dura a lung. Per quant riguarda il test di prvcazine cn glutine, la dse girnaliera di glutine dvrebbe essere pari a 5-10 g, smministrata cme integrazine a una dieta apparentemente priva di glutine (per esempi muffin). L aderenza alla dieta deve essere cntrllata durante il test, mentre la valutazine cmplessiva di quest ultim dvrebbe avvenire dp nn più di quattr settimane. I sintmi dvrebber essere analizzati tramite scale specifiche e quantitative, per esempi la scala EQ-5D per la stanchezza la scala GSRS per i sintmi intestinali. Dmanda 5: Cme differenziare la sensibilità al glutine dall allergia al gran? Dsand le IgE sieriche specifiche. Si può sservare, tuttavia, la svrappsizine di alcune manifestazini cliniche (rash e dlre addminale, assenza di diarrea). La latenza di cmparsa dei sintmi in seguit a ingestine di glutine può essere d aiut: più rapida (da alcuni minuti a qualche ra) nella WA rispett alla GS (da alcune re a qualche girn), cn alcune svrappsizini pssibili.

14 Dmanda 6: Quale deve essere l apprcci alle zne grigie della sensibilità al glutine? Per quant riguarda le zne grigie, sn necessari ulteriri studi per chiarire il rapprt - sempre che ess esista - tra ingestine di glutine e alcune cndizini neurlgiche/psichiatriche cme la schizfrenia e l autism. Un altr punt rilevante è il rul degli anticrpi anti-gliadina, evidenziati in un ampia percentuale di pazienti cn sensibilità al glutine, ma anche in campini di pplazine generale. Alcuni studi finlandesi cndtti su sggetti anziani hann evidenziat che il 20% dei partecipanti risultava essere anti-gliadina psitiv (IgG e IgA). La psitività alla gliadina era più frequentemente crrelata a depressine, artrite reumatide, e stepenia e steprsi. Tre anni dp, la psitività risultava altamente persistente (l 81% dei sggetti era rimast anti-gliadina psitiv). Il 30% degli individui era HLA- DQ2/DQ8 psitiv, cme nella pplazine generale. Un dat interessante è rappresentat dal fatt che gli individui anti-gliadina psitivi presentavan un maggir numer di sintmi gastrintestinali a livell anamnestic. Nel 40% era presente anche infiammazine (Marsh 1). Alcune zne grigie sn state ricnsciute anche nella CD, per esempi in pazienti ttg psitivi ma negativi alla bipsia, in sggetti cn bassi titli islati di anticrpi anti-ttg, 15 ancra in individui cn la csiddetta dudensi linfcitica (Marsh 1) Dmanda 7: Cme rientra l IBS nell spettr dei disrdini crrelati al glutine? La prevalenza di CD è più elevata in pazienti cn sintmi IBS-like. Sanders e cll. Hann reclutat 300 pazienti che sddisfacevan i criteri dell IBS. Questi sggetti sn stati sttpsti a dsaggi di AGA ed EMA. La prevalenza degli AGA è risultata più elevata nel grupp IBS. L stess studi è stat anche cndtt, a livell di pplazine generale, in sggetti sttpsti a cure primarie (n=1.200): dei sggetti testati, 140 sn risultati AGA psitivi (12%). La prevalenza di CD in sggetti che sddisfacevan i criteri Rme II era pari al 3,3%. Un altr studi irlandese ha suggerit che l IBS sia frtemente prevalente in individui cn CD (anche in quelli che stann seguend una dieta GFD). Cnclusini: In cas di IBS si rileva un aumentata prevalenza di psitività islata agli AGA (30% secnd alcuni autri) e di CD rispett alla pplazine generale. L IBS, essend un disrdine cmunemente rilevat nella pplazine generale, può risultare casualmente assciata alla CD e, in quest cas, i sintmi assciati all IBS ptrebber nn miglirare in seguit a una dieta GFD. Rimane ancra da chiarire se l IBS sia più frequente in pazienti in terapia per CD rispett alla pplazine generale.

15 Dmanda 8: Qual è il miglire algritm per differenziare i tre disrdini crrelati al glutine? Dmanda 9: Su quali aree dbbiam ancra lavrare? È necessari lavrare mlt e fare chiarezza nelle seguenti aree della sensibilità al glutine 1) Definizine 2) Bimarker 3) Patgenesi Fattri di rischi Epidemilgia Prevalenza 4) Algritmi (diagnsi) 5) Cnsapevlezza ed educazine

16 6) Sglia (dse di glutine che scatena i sintmi in crs di GS) 7) Anamnesi (durat, trattament) 8) Prgnsi

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