Le terapie extracorporee nel paziente settico: il ruolo dell adsorbimento

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1 Le terapie extracorporee nel paziente settico: il ruolo dell adsorbimento M.Feri Direttore Area Funzionale Terapie Intensive, Medicina Perioperatoria e Terapia Antalgica USL SUDEST Toscana

2 No conflict of interest

3 LA MORTALITA PER SEPSI E ANCORA TROPPO ELEVATA ASSOLUTAMENTE INACCETTABILE...

4 Sepsis biomarkers: a review Charalampos Pierrakos Jean-Louis Vincent Critical Care 2010 Sepsis is a leading cause of death in critically ill patients despite the use of modern antibiotics and resuscitation therapies. The septic response is an extremely complex chain of events involving inflammatory and anti-inflammatory processes, humoral and cellular reactions and circulatory abnormalities The diagnosis of sepsis and evaluation of its severity is complicated by the highly variable and non-specific nature of the signs and symptoms of sepsis. However, the early diagnosis and stratification of the severity of sepsis is very important, increasing the possibility of starting timely and specific treatment

5 DAMPs & PAMPs Danger is everywhere. Molecole proinfiammatorie esposte o prodotte dai patogeni Molecole endogene proinfiammatorie prodotte o rilasciate dalle cellule danneggiate Immunol Rev September ; 249(1): doi: /j x x.

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8 DEVICES DESIGNED TO REMOVE ENDOTOXIN AND CYTOKINES Device Company Composition Mechanism Substance eliminated Toraymyxin Toray Industries, Japan Polymyxin B covalently bound to polypropylene-polystirene fibers fabric LPS adsorber Alteco Medical, Sweden Synthetic polypeptide bound to porus polyethylene discs oxiris Gambro-Hospal, France AN69-based membrane, surgace treated with a polyethyleneimine (PEI) grafted with eparine MATISSE Fresenius SE, Germany Human serum albumin immobilised on polymethacrylate beads CPFA Bellco, Italy Polytersulfone plasma filter with adsorpion on sn unselective hydrophobicresin cartridge, and a synthetic high-permeability polyetersulfone hemofilter for continuos hemofiltration Adsorption Adsorption Adsorption Convection Adsorption Adsorption Plasma filtration Endotoxin Endotoxin Endotoxin Cytokines Endotoxin Cytokines Cytosorb Cytosorbents, USA Polystyrenedivinylbenzene copolymer beads with a biocompatible polyvinilpirrolidone coating Adsorption Cytokines EMOFILTRAZIONE E HVHF EMOPERFUSIONE METODICHE COMBINATE E PLASMATERAPIE MEMBRANE AD ALTO CUT-OFF

9 SEQUENTIAL STAGES OF SEPSIS

10 Risposta Infiammatoria durante la Sepsi 2-4 ore Mancanza di equilibrio tra la risposta infiammatoria e anti-infiammatorie per compensare questo stato di iper-infiammazione e favorire la ripresa dell omeostasi SIRS = Systemic inflammatory response syndrome CARS = Compensatory anti-inflammatory response syndrome

11 levels of CD3+, CD4+, CD8+, and CD19+ lymphocytes were analyzed by flow cytometry, and the plasma levels of carbonic anhydrase IX (CA IX), MCP-1, IL-6, IL-7, IL- 8, and IL-10 were measured by ELISA on days 0, 1, 2, and 3. A statistical comparison of the variables in the groups was conducted using a mixed model. Conclusion survivors have a weaker proinflammatory response than non-survivors, but the mid-term survivors did not have a more pronounced anti-inflammatory response. The levels of proinflammatory cytokines in the midterm and long-term survivors were significantly different.

12 QUALE TERAPIA?- L importanza delle citochine IL-6 IL-10 TNF-alfa Range normali in soggetti sani [pg/ml]* < 5,9 pg/ml < 9,1 pg/ml < 8,1 pg/ml * Kellum JA et al., Understanding the inflammatory cytokine response in pneumonia and sepsis; Arch Intern Med Aug 13-27;167(15):

13 QUALE TERAPIA?- L importanza delle citochine n=1886 Elevati livelli di IL-6 e IL-10 (marker infiammatorio e antiinfiammatorio) incrementano il rischio di morte Impact of IL-6 and IL-10-changes on mortality in patients (n=1886) with community-acquired pneumonia Survival analysis Risk of death Kellum JA et al., Understanding the inflammatory cytokine response in pneumonia and sepsis: Results of the Genetic and Inflammatory Markers of Sepsis (GenIMS) Study. ; Arch Intern Med Aug 13-27;167(15):

14 Razionale Modulare la cascata citochinica, può avere benefici sulla ripresa degli organi, favorendo il controllo in una situazione complessa. Attenuare la risposta infiammatoria dei leucociti Ridurre la risposta iper infiammatoria Mantenere l infezione localizzata Migliorare la microcircolazione e l emodinamica Blood purification for sepsis?

15 Qual è il timing giusto? Attenuare la risposta infiammatoria in modo precoce, prima di avere danni irreversibili agli organi

16 Il ruolo dell Adsorbimento Resine porose in Polistirene-divinilbenzene The concentrations of the following cytokines were measured hourly over a 6-hour period: TNF-alfa IL-1beta, IL-6, IL-8, andil-10.

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18 Rimozione delle citochine Nuove possibilità per la sepsi e MODS Riduzione della produzione di citochine Rimozione di altre medie molecole: mioglobina, bilirubina, emoglobina libera Perfusione di Sangue intero Adsorbimento continuo per 24 H Compatibilità con tutte le macchine CRRT, Dialisi, Cuore- Polmone e ECMO Myoglobin Bilirubin IL-18 IL-1a TNF-α Monomer IFN-γ Monomer IL-1Ra IL-8 MIP- 1α MCP-1 IL-13 G- CSF IL-4 HMGB1 TGF-β IL-6 sfas Ligand stnfr MCP-1(Glycosylated) IFN-γ dimer TNF-α Trimer Free Hemoglobin Albumin kDa Hemodialysis IL-10 CytoSorb Scoagulazione Eparina o Citrato Installazione ed utilizzo semplici e veloci

19 Spettro di rimozione

20 A multicenter randomized controlled study of an extracorporeal cytokine hemoadsorption device in septic patients 43 pazienti: 18 trattati, 25 controllo Gruppo trattati: Cytosorb in emoperfusione Nessun evento avverso legato alla terapia Efficace riduzione di citochine Reduction %, p<0,05 IL-6 IL-1ra MCP-1 IL-8 49,1%, p=0,01 36,5%, p=0,001 49,5%, p=0,002 30,2%, p=0,002 Cytosorb (blu) Vs Controllo (rosso) D Schädler, et al ; Critical Care 2013, 17(Suppl 2):P62

21 Can cytokine absorption therapy affect hemodynamics in established refractory septic shock? German Clinical Trials Register DRKS No (submitted) Pazienti reclutati (n=22) Shock Settico Refrattario (Il-6: ± pg/ml) Persistente stato di shock con tendenza a peggioramento: Elevata concentrazione di lattati (8.3 ±5.9 mmol/l) Elevata necessità di noradrenalina (1,95 ±1,82 µg/kg/min) Elevata PCT (89±182 µg/l) SOFA-Score (15±3) Friesecke S et al. (2016) under review Maximum SOFA Score Mortality 0 to 6 < 10% 7 to % 10 to % 13 to % 15 > 80% 15 to 24 > 90%

22 Il-6 (pg/ml) Risultati: Andamento IL d0 d1 d2 d3 d4 d5 d6 d7 Friesecke S et al. (2016) under review

23 Risultati: Risoluzione Shock e Sopravvivenza A fronte di una sopravvivenza attesa < 20%, si è ottenuto, una risoluzione dello shock settico nel 68% dei casi e una sopravvivenza a 28 giorni del 41% No shock reversal, early death (n=7, 32%) Refractory shock (n=22) Adsorber therapy Survivors (n=9, 41%) NOR Lactate IL-6 Shock reversal (n=15, 68%) 0,005 µg/kg/min < 2,2 mmol/l < pg/ml Late non-survivors (n=6, 27%) Friesecke S et al. (2016) under review

24 La nostra esperienza clinica 3 pazienti trattati con Cytosorb per 48 h al ricovero in TI 1. MODS a seguito di intossicazione da alcool e altre sostanze stupefacenti (SAPS II 75, Mortalità stimata SOFA 17, Mortalità stimata 90%); 2. Shock Settico dovuto a Morbo di Fournier e infezione polmonare (SAPS II 76, Mortalità attesa 90- SOFA 16, Mortalità stimata 85%); 3. Shock Settico con fascite all arto dx e Sindrome Compartimentale 4. (SAPS II 76, Mortalità attesa 90- SOFA 17, Mortalità stimata 90%) Emodinamica instabile con necessità di farmaci inotropi Acidosi Metabolica Elevata Mioglobina in 2 pazienti BASELINE (0) Durante (24) Fine (48) Pt. 1 Pt.2 Pt. 3 Pt.1 Pt.2 Pt. 3 Pt.1 Pt.2 Pt. 3 MAP (mmhg) Noradrenalina (Y/kg/min) 0,6 0,7 2,5 0,2 0,2 1,5 0 0,1 0 Mioglobina (ug/l) Leucociti (*10^9L) 15,9 9 12,4 10,2 7,9 17,4 9,9 5,1 10,7 Acido Lattico (mg/l) 9,2 12,8 21,1 1,5 2 1,1 1,3 1,5 0,9

25 MAP Miglioramento emodinamico Noradrenalina MAP MAP (mmhg) e Noradrenalina (Y/kg/min) , Noradrenalina 3 2, ,5 1 0,5 0 Baseline Durante (24) Fine (48) Pz 1 Pz 2 Pz 3 0

26 Andamenti citochine IL-6 (pg/ml) Pz 1 MODS Pz 3 Shock Settico IL-6 (pg/ml): Pz con Morbo di Fournier Pz 2: Morbo di Fournier T0 12H 24H 36H 48H 97 0 T0 12H 24H 36H 48H Andamento di IL-6 IL-10 (pg/ml) 1500,00 Pz 1 MODS Pz 2 Morbo di Fournier 1000,00 Pz 3 Shock Settico + Crush Syndrome 500,00 Andamento di IL-10 0,00 T0 12H 24H 36H 48H

27 Evidenze scientifiche Pre-Clinical Studies; Case Series & Case Reports: Sepsi & MODS, Liver Failure, Rhabdomyolysis, Cardiac Surgery and ECMO field; Clinical Trials : Sepsis, Rhabdomyolysis and Cardiac surgery Studies, EU sepsis trial, Brain-dead organ donors

28 Proposta di Studio Clinico Toscano Definizione di uno studio clinico su pazienti in shock settico e MODS Verificare se l utilizzo tempestivo (entro 18 h) del sistema Cytosorb su tali pazienti sia in grado di ripristinare una omeostasi delle citochine sia infiammatorie (IL6) che antiinfiammatorie (IL10). Valutare il miglioramento della condizione clinica: Stabilizzazione dell emodinamica, MAP, FE, svezzamento dai farmaci vasoattivi; Miglioramento dello stato metabolico; Miglioramento di eventuali altre concomitanti situazioni (riduzione Mioglobina, CK, Bilirubina).

29 Conclusioni La letteratura ha mostrato come molteplici terapie extracorporee sono state studiate come terapia adiuvante nella sepsi, in particolare rivolte alla modulazione della cascata citochinica. Potrebbero essere utili se adottate in tempi precoci nei pazienti non rispondenti alle terapie standard previste. Cytosorb ha mostrato risultati promettenti rimuovendo un ampio spettro di molecole, per un periodo di tempo prolungato. e per la sua possibilità di utilizzo combinato con metodiche di CRRT. Semplicità e ripetitività grazie alla possibilità di uso in HP o in combinazione a CRRT. Efficacia nel modulare la risposta infiammatoria nei severi stati settici, e parallela azione su altre molecole, come la Mioglobina. Si attende una stabilizzazione emodinamica, con ripristino MAP fisiologica e abolizione farmaci inotropi Un trattamento precoce potrebbe essere in grado di abbattere la risposta citochinica attivata dai DAMPs e PAMPs. Nella nostra esperienza clinica, la sua applicazione si è dimostrata utile e vogliamo definire un protocollo per verificare i risultati osservati.

30 GRAZIE