PALONOSETRON ( )

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1 PALONOSETRON ( ) Specialità: Aloxi (Italfarmaco) Forma Farmaceutica: 1flac.no ev Dosaggio: 0.25mg Prezzo: 112,89 Prezzo al pubblico da banca dati Farmadati Marzo 2007 ATC: A04AA05 Categoria terapeutica: Antiemetici e antinausea - antagonisti 5HT3 Classe PTN: H-OSP1 Indicazioni Ministeriali: Prevenzione della nausea e del vomito acuti, associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena e prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena. Decisioni della CTR: Farmaco inserito in PTORV con nota (data valutazione: ) Nota: Farmaci ad attività sostanzialmente equivalente; le singole C.T. ne scelgano non più di due sulla base delle indicazioni registrate, della documentazione scientifica disponibile e del costo per DDD o PDD. Commenti: Sulla base dei dati ad oggi disponibili Palonosetron viene considerato sovrapponibile agli altri antiemetici della stessa classe. Considerando che attualmente ha vinto la gara regionale l ondansetron, il farmaco, in analogia agli altri che non hanno vinto la gara, potrà essere richiesto esclusivamente su richiesta motivata. Analisi della letteratura Il preciso meccanismo con cui la chemioterapia antiblastica induce nausea e vomito non è chiaro: sembra probabile che chemioterapici differenti agiscano su siti diversi ed alcuni farmaci agiscano su più siti. Certamente implicati nell insorgenza dell emesi seguente a chemioterapia sono la zona di attivazione chemorecettoriale (CTZ), il tratto gastrointestinale, meccanismi vestibolari, meccanismi corticali, alterazioni del gusto e dell olfatto, unitamente ad alcuni neurotrasmettitori, localizzati nell area postrema del cervello, quali dopamina, serotonina, istamina, noradrenalina, apomorfina, neurotensina, angiotensina II, polipeptide intestinale vasoattivo, gastrina, vasopressina, ed altri. Il tratto gastrointestinale contiene circa l 80% del quantitativo totale di serotonina. Durante la chemioterapia le cellule enterocromaffini che tappezzano il tratto gastrointestinale sono danneggiate e rilasciano serotonina. Questa va a stimolare i neuroni afferenti vagali che attivano il centro del vomito o attivano direttamente la CTZ. Il meccanismo d azione degli antagonisti dei recettori 5-HT3 è sconosciuto, sembra che presentino sia un effetto periferico che un effetto centrale. Gli inibitori dei recettori 5-HT3 bloccano i recettori della serotonina e conseguentemente la cascata neuronale di eventi che portano a nausea e vomito. L obiettivo della trattamento è quello di prevenire completamente la nausea o il vomito da chemioterapia (CINV). La CINV può essere acuta, se si presenta entro le 24 ore dopo l inizio della chemioterapia, ritardata quando persiste per sei-sette giorni dopo la chemioterapia o anticipatoria se i sintomi si manifestano prima della somministrazione dei chemioterapici. Quest ultima compare generalmente quando una precedente chemioterapia ha causato nausea e vomito gravi, ed è considerata una risposta condizionata. I chemioterapici possono essere classificati come altamente, moderatamente o lievemente emetizzanti. Palonosetron è un antagonista selettivo ad elevata affinità per i recettori 5-HT3, il quinto commercializzato in Italia, autorizzato dall EMEA con procedura centralizzata per la prevenzione della nausea e del vomito acuti associati a chemioterapia altamente emetogena e per la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena. Palonosetron è commercializzato in fiale da 0.25 mg.

2 Rispetto ad altri antagonisti 5-HT3, quali ondansetron o tropisetron, ha dimostrato di avere in vitro un affinità molto più elevata per il recettore. Circa il 50% della dose somministrata ev di palonosetron è metabolizzata nel fegato, ed il 40% della dose di farmaco si ritrova immodificato nelle urine. Palosetron presenta un emivita di eliminazione plasmatica di 40 ore. Sembra che la farmacocinetica non sia influenzata da fattori quali: età, disfunzione epatica o lieve-moderata insufficienza renale, tuttavia l esposizione sistemica totale aumenta del 28% nei pazienti con insufficienza renale severa. L efficacia clinica del farmaco è stata testata in tre studi clinici principali, in uno studio dose-risposta e in uno studio dopo cicli ripetuti di chemioterapia (1). Nello studio dose risposta è stato stabilito che il dosaggio efficace è compreso tra mg. I tre studi principali, di non inferiorità, multicentrici randomizzati in doppio cieco ed a tre bracci, di fase III hanno valutato efficacia e sicurezza di due dosaggi di palonosetron ev vs ondansetron o dolasetron. Nausea e vomito da chemioterapia moderatamente emetizzante Il primo studio (2) ha arruolato 563 pazienti naive e non naive (58% circa) alla chemioterapia, e destinati a ricevere una terapia moderatamente emetogena: ciclofosfamide e doxorubicina i farmaci più utilizzati. I pazienti sono stati randomizzati ad uno dei seguenti trattamenti: palonosetron 0,25 mg, palonosetron 0,75 mg oppure ondansetron 32 mg, in singola dose per via endovenosa, prima del ciclo di chemioterapia. A nessun paziente è stato somministrato un corticosteroide prima del trattamento. Dopo la chemioterapia, a discrezione del clinico, è stato permesso l uso di un farmaco di salvataggio. L end-point principale di efficacia era rappresentato dalla frazione di pazienti che raggiungevano una risposta completa (CR: definita come nessun episodio di vomito e nessun ricorso a farmaci di salvataggio) nelle prime 24 successive alla terapia (fase acuta). Sono stati valutati come end point secondari la frazione di pazienti con una CR durante la fase ritardata e nel periodo complessivo (0-120 ore) seguente alla chemioterapia, la frazione di pazienti con controllo completo (CC: nessun episodio di vomito, nessuna sensazione di nausea severa, nessun ricorso a farmaci di salvataggio) in fase acuta, ritardata, complessiva, il tempo all insuccesso del trattamento (lasso di tempo per il verificarsi del primo episodio emetico o del primo utilizzo di un farmaco di salvataggio). L efficacia è stata valutata sia mediante un analisi intention to treat (ITT) che da un analisi per protocol (PP). I due dosaggi di palonosetron venivano considerati non inferiori al trattamento di confronto se la differenza nel tasso di risposta (CR) non avesse superato il 15% (margine inferiore dell intervallo di confidenza al 97,5%). Secondo l analisi ITT entrambi i dosaggi di palonosetron si sono dimostrati non inferiori ad ondansetron nella CR in fase acuta (81% palonosetron 0.25 mg; 73.5% palonosetron 0.75 mg; 68.6% ondansetron 32 mg). Relativamente agli end-point secondari: entrambe le dosi di palonosetron si sono dimostrate efficaci almeno quanto ondansetron nelle risposte complete durante il periodo di emesi ritardata (giorno 2-5) (74.1%; 64.6%; 55.1%) e complessivamente (0-120 h) (69.3%; 58.7%; 50.3%). Il tempo all insuccesso del trattamento era significativamente più prolungato in seguito alla terapia con palonosetron 0.25 mg rispetto a ondansetron (p<0.001). Nel secondo studio (3) 592 pazienti in terapia con farmaci moderatamente emetogeni (per la maggior parte dei pazienti il ciclo era costituito da antraciclina + ciclofosfamide) sono stati randomizzati a ricevere palonosetron ev in dose singola di 0.25 mg o 0.75 mg oppure dolasetron ev in dose singola di 100 mg. Con un emendamento successivo era permessa la somministrazione, a discrezione del clinico, di una singola dose di 20 mg di desametasone, 15 minuti prima della chemioterapia (5% dei pazienti ne hanno beneficiato). Sono stati inclusi nello studio pazienti naive (67%) e non-naive alla chemioterapia, con esperienza al massimo di nausea di grado moderato. Gli end-point primari e secondari erano gli stessi dello studio precedente. I pazienti sono stati valutati sia mediante una analisi ITT (n=569), sia mediante un analisi PP. Lo studio ha confermato la non inferiorità di entrambi i dosaggi di palonosetron vs. ondansetron nella CR in fase acuta (palonosetron 0,25 mg: 63%, palonosetron 0,75 mg: 57,1%, dolasetron 100 mg: 52,9%). Una quantità maggiore di risposte complete si era verificata anche durante il periodo di emesi ritardata (54% per palonosetron 0.25 mg; 56.6% palonosetron 0.75 mg; 38.7% dolasetron 100 mg). L analisi per sottogruppi ha evidenziato che pazienti non-naive presentano un incremento delle CR nel periodo complessivo (palonosetron 0.25 mg 67.7% vs 60.5%; dolasetron 100 mg 65.2% vs 46.4%) rispetto ai pazienti naive. La scelta di reclutare soggetti che non abbiano avuto esperienza di nausea se non di grado moderato, potrebbe aver selezionato pazienti soggetti ad un rischio inferiore di sviluppare nausea o vomito successivi a chemioterapia. Confrontando i pazienti che hanno ricevuto un corticosteroide rispetto a quelli che invece non l hanno ricevuto si sono osservati risultati in favore dell associazione palonosetron 0.25 mg + desametasone nelle CR (palonosetron 0.25 mg + desametasone 72.7% vs palonosetron 0.25 mg 62.4%; dolasetron 100 mg + desametasone 62.5% vs dolasetron 100 mg 52.5%) (si tenga conto che solo il 5% dei pazienti ha assunto desametasone).

3 Tutti e due gli studi hanno subito significative modifiche al disegno in corso d opera: emendamenti sono stati formulati relativamente ai criteri di eleggibilità, definizione dell end point primario, metodo di randomizzazione, uso di farmaci concomitanti. Inoltre, in entrambi gli studi gli antiserotoninergici non sono stati associati, come avrebbero dovuto, col desametasone nella profilassi dell emesi acuta e non veniva somministrata una profilassi per l emesi ritardata. In aggiunta, molti pazienti erano pretrattati con precedente esperienza di nausea e vomito acuti e ritardati indotti da chemioterapia. Nausea e vomito da chemioterapia altamente emetizzante Uno studio randomizzato, in doppio cieco, pubblicato di recente (4) di non inferiorità condotto su 667 pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetizzante, ha confrontato l efficacia di una singola dose di due diversi dosaggi di palonosetron (0.25 mg e 0.75 mg) vs ondansetron 32 mg prima del ciclo chemioterapico nel prevenire nausea e vomito indotti da chemioterapia altamente emetogena. Gli endpoint principali e secondari erano identici a quelli degli studi precedenti. Per l analisi di efficacia principale è stata utilizzata una coorte ITT di pazienti (n=667). La maggior parte di questi pazienti era naive alla chemioterapia (59%), e circa due terzi dei pazienti avevano ricevuto un pretrattamento con desametasone. Gli agenti chemioterapici più utilizzati sono stati cisplatino (dose mediana 80 mg/m 2 ) e ciclofosfamide. Gli autori dello studio hanno presentato i risultati suddividendo i dati relativi all intera popolazione ITT studiata e quelli relativi alla popolazione ITT che aveva ricevuto il pretrattamento con desametasone. Nella popolazione ITT completa, entrambi i dosaggi di palonosetron sono risultati non inferiori a ondansetron (percentuale di CR: palonosetron 0,75 mg: 59,2%, palonosetron 0,25 mg: 65,5%, ondansetron 32 mg: 57%). Palonosetron ha ottenuto una percentuale numericamente maggiore di CR rispetto ad ondansetron durante le fasi di emesi ritardata (45.5% palonosetron 0.25 mg, 48% palonosetron 0.75 mg, 38.9% ondansetron) e complessiva. Nessuna differenza significativa si e dimostrata tra i gruppi nelle percentuali di CC durante tutti i periodi cumulativi, e nemmeno nel tempo all insuccesso del trattamento. Nel sottogruppo di pazienti che avevano ricevuto anche desametasone (67% circa del totale), molti dei quali naive alla chemioterapia (61.9%) si e osservato un numero più elevato nelle risposte complete, durante la fase acuta, nei bracci palonosetron + desametasone rispetto al braccio ondansetron + desametasone (64.7% palonosetron 0.25 mg; 62.7% palonosetron 0.75 mg; 55.8% ondansetron). Uno studio di supporto citato dall EMEA (1), multicentrico, in aperto, ha valutato la sicurezza a piu lungo termine di palonosetron al dosaggio di 0.75 mg ev per la prevenzione della nausea e del vomito associati a cicli ripetuti di chemioterapia. Sono stati arruolati in questo studio pazienti precedentemente inseriti nei tre studi precedenti, per i quali era previsto almeno un ulteriore ciclo di chemioterapia. Sono stati arruolati 905 pazienti per un totale di 1733 cicli. Lo studio non ha evidenziato problemi particolari di sicurezza. L EMEA evidenzia una serie di carenze metodologiche nel piano clinico del farmaco. I dati relativi all emesi ritardata devono essere esaminati con cautela, innanzitutto perché nei trial sono stati considerati come end-point secondari ed inoltre perché i trattamenti di confronto utilizzati non sono stati somministrati a dosi adeguate per controllare l emesi ritardata. Nei due studi con chemioterapia moderatamente emetogena, inoltre, manca quasi totalmente il trattamento con steroidi, considerati di elezione per la prevenzione di questo tipo di emesi. Un recente update delle Linee guida ASCO (5) per l uso dei farmaci antiemetici in oncologia riporta che tutti gli antagonisti dei recettori 5HT3, ai dosaggi terapeuticamente analoghi, sono da considerarsi equivalenti per il loro profilo di efficacia e di sicurezza e possono essere considerati intercambiabili. Riguardo specificatamente al palonosetron, l Update Committee sottolinea che, sebbene il farmaco abbia riportato alcuni risultati numericamente positivi in alcuni degli end-point secondari dei tre studi registrativi, tutti e tre gli studi avevano un obiettivo di non inferiorità e sono quindi necessari studi prospettici disegnati specificatamente con un obiettivo di superiorità per poter affermare che palonosetron sia preferibile agli altri antagonisti dei recettori 5HT3. Tollerabilità: In genere palonosetron è ben tollerato e gli effetti collaterali rilevati dagli studi sono, per la maggior parte di intensità moderata e non correlati al trattamento. Gli eventi avversi associati a palonosetron sono simili a quelli dei farmaci della stessa classe per natura, frequenza, durata ed intensità. In particolare mal di testa e costipazione sono gli eventi maggiormente osservati. L incidenza di reazioni avverse serie era bassa in tutti gli studi e nessuna sembrava essere correlata al trattamento in studio. Non è stata osservata alcuna differenza rilevante relativamente ai risultati dei test di laboratorio, variazione dei segni vitali ed ECG. Le variazioni dell intervallo QT all elettrocardiogramma non sono risultate differenti da quelle osservate per ondansetron e dolasetron. Conclusioni

4 Palonosetron è un antagonista a lunga emivita selettivo e ad elevata affinità per i recettori 5-HT 3. Il dosaggio efficace è compreso tra 0,25 e 6 mg. E indicato per la prevenzione della nausea e del vomito acuti associati a chemioterapia altamente emetogena e per la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena. L efficacia clinica del farmaco è stata testata in tre studi clinici principali di non inferiorità in pazienti sottoposti a chemioterapia altamente o moderatamente emetogena (1,2,3,4). In tutti gli studi veniva definita una risposta completa (assenza di emesi e nessuna terapia di supporto a 24 h dalla chemioterapia) ed il controllo completo della sintomatologia, ovvero nessun episodio di emesi, assenza di terapia di supporto e di nausea nelle fasi acuta, ritardata e totale nelle 120 h successive alla terapia. Nei due studi con chemioterapia moderatamente emetogena 563 e 592 pazienti hanno ricevuto in singola dose palonosetron 0,25 o 0,75 mg o ondansetron 32 mg (I studio) o dolasetron 100 mg (II studio) prima della chemioterapia (1,2,3). Nel primo studio non venivano somministrati steroidi, nel secondo a seguito di un emendamento è stata consentita la somministrazione di 20 mg di desametasone 15 minuti prima della chemioterapia; soltanto il 5% dei pazienti ne ha però beneficiato. L efficacia a 24 h è risultata simile in entrambi i casi per palonosetron 0,25 mg vs i trattamenti di confronto; a 120 h palonosetron ha dimostrato un trend di maggiori percentuali di successo. Tutti e due gli studi hanno subito significative modifiche al disegno durante lo svolgimento: emendamenti sono stati formulati relativamente ai criteri di eleggibilità, definizione dell end-point primario, metodo di randomizzazione, uso di farmaci concomitanti. In entrambi gli studi non è stata prevista l associazione, come previsto dalle linee guida, col desametasone nella profilassi dell emesi acuta e non veniva somministrata una profilassi per l emesi ritardata. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, su 667 pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetizzante, ha confrontato l efficacia di una singola dose di due diversi dosaggi di palonosetron (0.25 mg e 0.75 mg) vs ondansetron 32 mg prima del ciclo (4). La maggior parte di questi pazienti era naive alla chemioterapia (59%), e circa due terzi dei pazienti avevano ricevuto un pretrattamento dopo 24h, mentre palonosetron è risultato superiore ad ondansetron durante le fasi di emesi ritardata e complessiva. Nel sottogruppo di pazienti che avevano ricevuto anche desametasone si e osservato un numero più elevato di risposte complete, durante la fase acuta, con palonosetron. Palonosetron risulta generalmente ben tollerato. Cefalea e costipazione sono gli eventi maggiormente osservati. Allo stato attuale delle cose risultano necessari studi di superiorità per evidenziare un eventuale ruolo peculiare di questo farmaco rispetto ad altri agenti della stessa classe. I costi della terapia con palonosetron, inoltre, sono superiori rispetto agli altri antagonisti 5HT 3 presenti in PTORV. Bibliografia: 1. Palonosetron (Aloxi ). European Pubblic Assessment Report- Scientific Discussion (accesso del ) 2. Gralla R. et al., Annals of Oncology 2003, 14: Eisenberg P. et al., Cancer 2003, 98: Aapro M.S. et al., Annals of Oncology 2006, Advance Access 14 June 5. American Society of Clinical Oncology Guideline for Antiemetics in Oncology: Update Costi comparativi per emesi acuta da chemioterapia moderatamente o altamente emetogena: Costo del trattamento con palonosetron PRINCIPIO ATTIVO SPECIALITA DOSAGGIO DA SCHEDA TECNICA COSTO DEL TRATTAMENTO ALL OSPEDALE Palonosetron Aloxi 1 fl 0.25 mg in bolo ev prima della chemioterapia (1 fl) 43,21* *Prezzo massimo di cessione al SSN da GU 54 del ex factory IVA esclusa comprensivo dello sconto obbligatorio per le strutture pubbliche del SSN del 36,83% Costo di altri farmaci PRINCIPIO ATTIVO SPECIALITA DOSAGGIO DA SCHEDA TECNICA COSTO DEL TRATTAMENTO ALL OSPEDALE Ondansetron Zofran 1 fl 8 mg 8-32 mg ev lenta 9,56-38,24^ Granisetron Kytril 1 fl 3 mg 3-9 mg ev lenta 14,52 43,56^ Tropisetron Navoban iniett 1 fl 5 mg 5 mg ev lenta 10.08** ^Prezzo 50% del prezzo al pubblico IVA esclusa da listino ditta GSK e Roche aggiornati al 1/3/2007

5 ** Prezzo massimo di cessione al SSN ex factory IVA esclusa comprensivo dello sconto obbligatorio per le strutture pubbliche del SSN del 63,29% da listino ditta Novartis aggiornato al 1/3/2007 Ultima revisione del testo: Aprile 2007