SVILUPPO DI UN FARMACO

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Casimiro Morandi
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1 SVILUPPO DI UN FARMACO

2 Storicamente l identificazione e lo sviluppo di nuovi farmaci di è evoluta da Approccio EURISTCO (empirico) Approccio MECCANICISTICO Approccio ORIENTATO AL BERSAGLIO

3 Approccio EURISTICO ( è la molecola che guida il processo): Valutazione di prodotti naturali o di sintesi per loro attività in tradizionali modelli animali Sforzi concentrati su standardizzazione di processi di sintesi o estrazione, miglioramento della stabilità o dell attività apportando modifiche strutturali sulla base del bersaglio

4 L avvento della tecnologi a del DNA ricombinante della chimica combinatoriale e della modellistica molecolare (cristallografia, simulazione al computer (in silico)) hanno posto le basi per un rovesciamento dell approccio molecolainvestigatore: 1. Maggiore razionalità nella selezione e sintesi di farmaci mirati ad una patologia 2. Rivoluzione col diffondersi di topi KnocK out per determinati geni

5 ORIENTAMENTO AL BERSAGLIO La possibilità di inattivare un gene e descriverne gli effetti funzionali permette di sviluppare farmaci innovativi con criterio mirato al bersaglio. Questo approccio supera quello euristico, ma continua ad avvalersi del meccanicistico sul piano della ingegneria farmaceutica

6 Fenotipi murini KO e sviluppo di farmaci orientati al bersaglio: alcuni recenti esempi da Annunziato L. e Di Renzo G. Trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

7 Principali fasi e attività della sperimentazione preclinica di un nuovo farmaco da Annunziato L. e Di Renzo G. Trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

8 VALUTAZIONE DEL CANDIDATO CLINICO Una volta selezionato il bersaglio l attenzione si sposta sulla nuova entità molecolare (NME) che si vuole sviluppare clinical candidate Spesso sono molecole già presenti nel portafoglio prodotti che si ritengono strutturalmente idonei per modellare sul bersaglio (agonisti, antagonisti specifici, inibitori a basso peso molecolare) Oppure si lancia un programma di sintesi guidata dalla conoscenza della struttura bersaglio ( modellistica molecolare al sito attivo di enzimi o domini recettoriali) o si sviluppano anticorpi monoclonali specifici.

9 Si cominciano quindi gli studi molecolari di primo livello che valutano l attività su modelli animali al contesto Farmaco-Bersaglio che si è selezionato. Un aspetto saliente è anche la formulazione farmaceutica identificando veicoli appropriati e loro eventuale tossicità

10 Valutazione funzionale di un preclinical candidate da Annunziato L. e Di Renzo G. Trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

11 Iniziano quindi gli studi di secondo livello che sono inizialmente la valutazione della tossicità d organo e di sistema Segue il terzo livello : ADME sia in vivo che in vitro che in silico

12 La fase cruciale della valutazione del Cinical Candidate è sicuramente la valutazione della sicurezza o tossicità. ATTIVITÀ versus TOSSICITÀ

13 Negli ultimi 40 anni sono aumentate le prove biologiche per ridurreil rischio che che nuove molecole candidate adivenire farmaci abbiano effetti tossici sull uomo. Obbiettivo: Valutare effetti collaterali Valutare gravi effetti tossici

14 Sulla base di precisi studi condotti secondo normative si deve : 1. Definire la massima dose che non induce effetto diretto o indiretto su organi e sistemi (NOEL): 2. Definire la dose che induce effetti nocivi /tossici (NOAEL) sia la loro natura 3. Definire la relazione tra dose terapeutica e dose tossica 4. Individuare il bersaglio dell effetto tossico (cellula, organo, sistema) sia del prodotto originale che dei suoi metaboliti 5. Definire la reversibilità o meno degli effetti nocivi

15 Terminologie della fase preclinica ADME( assorbimento, distribuzione metabolismo, eliminazione) DE 50 (Dose efficace 50 o mediana) DL 50 (Dose letale 50 o mediana) DLT. (Dose Limitante la Tossicità) DT 50 (Dose tossica 50 o mediana) HED (Dose equivalente umana) MOS (margine di sicurezza) MRS (Dose sicura massima raccomandata) NOAEL (Livello di non Effetto avverso osservabile) QSAR ( studio delle relazioni struttura chimica/attività)

16 Prove di tossicità nell animale: repertori e costi da Annunziato L. e Di Renzo G. Trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

17 Indice terapeutico

18 % Risposta effetto massimale Comparazione di: ED= dose efficace TD= dose tossica LD= dose letale Log dose (mg/kg)

19 % Risposta (scala Probit) Indici di sicurezza (margini) Comparazione di: LD 10 ED 25 ED ED 75 Log dose (mg/kg) Curva dose/effetto terapeutico Curva dose/effetto nocivo (1 caso) Curva dose/effetto nocivo(2 caso)

20 L indice della sicurezza del farmaco è talvolta definito come rapporto LD 50 /ED 50 detto anche indice terapeutico, ma questo può essere ingannevole se le curve risposta-log dose per effetto desiderato e morte non sono parallele. Perciò è preferibile calcolalo come LD 10 /ED 90 Il MARGINE DI SICUREZZA è un evoluzione ulteriore di questi indici ed è NOAEL/ED 80

21 Eseguite le prove di tossicità il farmaco può essere sottoposto all esame delle autorità regolatorie per un giudizio di ammissibilità agli studi clinici di FASE 1 Alcuni studi preclinici possono essere riattivati se nelle prime indagini nell uomo si trovano risultati diversi o solo parzialmente coerenti con quelli ottenuti nell animale Frequentemente è possibile trovare metaboliti diversi o più abbondanti Un metabolita nelle urine o nelle feci di un paziente differente da quelli rilevati nell animale viene considerato attentamente per la sua di potenziale tossicità

22 Biodiversità farmacometabolica tra uomo e ratto e suo impatto sulla tossicità inaspettata di alcuni farmaci da Annunziato L. e Di Renzo G. Trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson- Gnocchi 2010

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