Il test del CHI-QUADRATO: tabella delle frequenze osservate

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1 10/9/16 Il tst dl CHI-QUADRATO Esist una procdura più flssibil dl tst z ch consnt anch di confrontar più di du campioni o più di du siti: il tst Chi- Quadrato ( χ ). Esso rintra ni tst non paramtrici, in qui mtodi cioè ch non prsuppongono alcuna condizion circa la natura o i paramtri dlla popolazion dalla qual i campioni provngono. Pr dscrivr la procdura analizziamo l tabll di contingnza drivat da uno studio clinico controllato in doppio cico pr stabilir l fficacia di dosi lggr di aspirina nlla prvnzion di trombi in pazinti dializzati (naturalmnt i gruppi risultavano omogni pr quanto riguarda il tmpo in dialisi d altr prsunt variabili di confondimnto). Il tst dl CHI-QUADRATO: tablla dll frqunz ossrvat La sgunt tablla a doppia ntratamostra i risultati ottnuti nll sprimnto con l aspirina con il placbo, ovvro il numro di pazinti in ogni gruppo (trattati non trattati) ch sviluppò o non sviluppò i morragia: Gruppo campionario Sviluppo morragia Non sviluppo morragia Total righ Placbo Aspirina Total colonn La diffrnza riscontrata ni du gruppi è più grand di qulla ch ci aspttrmmo s l aspirina agiss com un placbo (ipotsi nulla)? Poiché l maggiori frqunz appaiono sulla diagonal dlla tablla (18 pazinti non trattati hanno sviluppato morragia, 13 pazinti trattati con aspirina non li hanno sviluppati), tndrmmo a rifiutar l ipotsi nulla concludr ch sist un associazion fra prsnza di morragia assnza dl trattamnto con aspirina. Esmpio tratto da Statistica pr disciplin biomdich. Stanton A. Glantz. McGraw-Hill 1

2 10/9/16 Il tst dl CHI-QUADRATO:tablla dll frqunz atts La sgunt tablla a doppia ntratamostra com potrbbro apparir i dati s foss vra l ipotsi nulla, ovvro s l aspirina non avss alcun fftto: Gruppo campionario Sviluppo morragia Non sviluppo morragia Total righ Placbo 13,64 11,36 5 Aspirina 10,36 8,64 19 Total colonn Essa è ricavata considrando ch, a prscindr dai gruppi, una proporzion di 4/44 di pazinti ha sviluppato morragia 0/44 non li ha sviluppati. Così, sotto l ipotsi ch il trattamnto non ha alcun fftto, ci aspttrmmo ch 4/44 di 5 soggtti non trattati 4/44 di 19 soggtti trattati sviluppassro morragia *. Com possiamo quantificar la diffrnza fra la tablla dll frqunz atts qulla dll frqunz ossrvat? * Notar com, nl caso di una tablla X, basti calcolar la frqunza attsa in una clla, pr dtrminar pr diffrnza dall frqunz totali marginali tutt l altr. Il calcolo dl CHI-QUADRATO Pr valutar la disomognità sistnt fra l frqunz ossrvat qull atts sotto l ipotsi ch non ci foss associazion fra trattamnti d siti, dfiniamo il tst statistico χ com: ( O ) A χ A dov O A rapprsntano rispttivamnt l frqunz ossrvat atts in una crta clla. La somma è calcolata pr tutt l cll dlla tablla di contingnza.. Il valor di χ è tanto più lvato quanto più l frqunz ossrvat diffriscono da qull atts. Com tutti i tst statistici, pr fftto dl campionamnto casual, χ può assumr uno spttro di valori anch quando non c è associazion fra trattamnti d siti la sua distribuzion dipnd dal numro di gradi di librtà ch è dato da: ν ( r 1)( c 1) dov r è il numro di righ c il numro di colonn dlla tablla.

3 10/9/16 I valori critici dl CHI-QUADRATO Analogamnt a quanto visto ni tst prcdnti, dopo avr calcolato χ dai dati rifiutrmo l ipotsi nulla con un rischio di rror p<α s il valor ottnuto suprrà il corrispondnt valor critico. Poiché, nl caso dll sprimnto sulla formazion di morragia abbiamo: Valo ri critici d l χ ( O ) A χ A (18 13,64) 13,64 (7 11,36) 11,36 (6 10,36) 10,36 (13 8,64) 8,64 7,10 il valor ottnuto supra il valor critico 6,635 associato ad α0,01, possiamo affrmar ch l aspirina è associata ad un tasso più basso di morragia possiamo rifiutar l ipotsi di assnza di associazion con un rischio di rror p<0,01. Nll tabll X tutt l frqunz atts dvono ssr >5 affinché il tst sia accurato*. Inoltr, pr una miglior compatibilità con la distribuzion torica, sarbb opportuno applicar la corrzion di Yats pr la continuità: ( O A 0, 5) Probabilità di valori maggiori, p χ A * in tabll più grandi di X l frqunz atts in ogni caslla non dovrbbro mai ssr infriori a 1 non più dl 0% infriori a 5. Applicazion dl CHI-QUADRATO a tabll con dimnsioni > di x La tablla mostra i risultati di un indagin sull comorbidità in un campion di 98 pazinti ospdalizzati con diagnosi di Schizofrnia, Disturbi Schizoaffttivi Disturbi Bipolari. Fra parntsi sono indicat l frqunz atts sotto l ipotsi nulla ch non ci sia una prvalnza di comorbidità significativamnt più alta in qualcuno di tr gruppi. Comorbidità Schizofrnia Dist. Schizoaff. Dist. Bipolari Total righ SI 17 (10,79) 6 (8,91) 3 (6,30) 46 NO 6 (1,1) 13 (10,09) 33 (9,70) 5 Total colonn ( 17 10,79) ( 6 8,91) ( 3 6,30) ( 6 1,1) ( 13 10,09) ( 33 9,70) χ 9,93 ν 10,79 8,91 6,30 1,1 10,09 9,70 ( 3-1)( 1) La tablla di valori critici mostra ch, s la diffrnza fra l frqunz atts ossrvat è dovuta solo al caso, mno dl 1% dll volt il valor dl χ supra 9,1. Dunqu concludiamo ch c è una rlazion fra la classificazion diagnostica la prsnza di comorbidità (p<0,01). Tuttavia non sappiamo qual o quali gruppi si diffrnziano maggiormnt. 3

4 10/9/16 La scomposizion dll tabll di contingnza Pr vrificar quali coppi di gruppi prsntano una diffrnza significativa sulla prvalnza di comorbidità dobbiamo ffttuar i confronti multipli applicando la disuguaglianza di Bonfrroni. L prcntuali di comorbidità mostrano valori più alti (73,9% vs 31,6% 41,1%) ngli Schizofrnici risptto agli Schiozaffttivi d ai Bipolari; prciò dcidiamo dapprima di confrontar fra loro qusti du gruppi succssivamnt, in caso di diffrnza non significativa, di accorparli confrontarli con gli Schizofrnici. Comorb. Schizoaff. Bipol. Total SI 6 (7,35) 3 (1,67) 9 No 13 (11,65) 33 (34,33) 46 Total Comorb. Schizofrn. Schizaff.Bip. Total SI 17 (10,79) 9 (35,18) 46 No 6 (1,1) 46 (39,8) 5 Total Il valor dl χ nl 1 confronto (0,1) ci confrma ch gli Schizoaffttivi d i Bipolari hanno una prvalnza simil, mntr il valor dl confronto (7,4), dimostra una prvalnza significativamnt più alta ngli Schizofrnici (p<0,01) risptto agli altri du gruppi accorpati. Tn u to co nt o d ll a d is ug uag li anza d i Bo n frron i, i l ris chi o t o tal di commttr almno un rror di tipo I è p<α, ovvro p<0,0. Calcolo dl rischio rlativo in una tablla di contingnza La tablla illustra lo schma gnral pr il calcolo dl rischio rlativo ch è smplicmnt il rapporto fra la probabilità (incidnza) ch si vrifichi un vnto (ad s. ammalarsi) nl gruppo dgli sposti (o sottoposto a trattamnto) la probabilità dll vnto corrispondnt nl gruppo di non sposti. Ovvro: Non malati malati a/(a c) a b d RR Esposti a c b /( b d) a c b non sposti Esmpio: b d L ipotsi nulla su RR ch gnralmnt si vuol saggiar è ch qusto sia pari a 1 (incidnza di sposti non sposti ugual). Qusto vin fatto utilizzando l rror standard di RR. aspirina Placbo Sviluppo Non svil. morragia morragia /(6 13) RR 0,3 1,38 0,44 18 /(18 7) Nota: ricordo ch, pr l tabll di contingnza, si applica gnralmnt il tst dl Chi- Quadrato com già illustrato prcdntmnt proprio in qusto studio sulla prvnzion di trombi in soggtti dializzati. 4

5 10/9/16 Intrvallo di confidnza dl rischio rlativo Si può dimostrar ch la distribuzion campionaria dl logaritmo natural di rischi rlativi è approssimativamnt normal. Inoltr, l rror standard dl logaritmo di RR è: log RR 1 a /( a b) 1 c /( c d) a c L intrvallo di confidnza al livllo dl 95% dl vro logaritmo natural di RR è: log RR 1,96 log RR < log RRvro < log RR 1, 96 log RR Da cui, applicando la funzion sponnzial agli lmnti dlla disquazion, abbiamo: log RR 1,96 < RRvro < log RR log RR 1, 96 log RR Ø Prtanto, è possibil vrificar l ipotsi nulla ch RR sia pari a 1, ovvro ch il fattor di rischio (o trattamnto) non abbia fftto, controllando ch l intrvallo di confidnza non includa il valor 1. Intrvallo di confidnza dl rischio rlativo, smpio aspirina Placbo Sviluppo trombi Non svil. trombi /(6 13) RR 0,3 1,38 0,44 18 /(18 7) a /( a b) 1 c /( c d) a c 1 6/(6 18) 1 13 /(13 7) 6 13 log RR log RR 1,96 < RRvro < log RR log RR 1, 96 < RR < log RR log 0,44 1,96 0,390 log 0,44 1,96 0,390 vro da cui: 0,0 RR < 0,94 < vro ovvro: 0,390 Ø Poiché qusto intrvallo non comprnd il valor 1, possiamo ssr confidnti al 95% ch l aspirina prvin lo sviluppo di una trombosi. 5

6 10/9/16 Calcolo dll Odds-Ratio in una tablla di contingnza Anch in prsnza di vnti rari (incidnza molto bassa), il rischio rlativo può consntir di misurar la forza dll associazion fra il fattor di sposizion la malattia. In qusto caso, l indic ottnuto com rapporto tra i prodotti di valori in diagonal dlla tablla di contingnza, dtto Odds Ratio (OR), rapprsnta un ottima approssimazion dl rischio rlativo. Esposti non sposti malati a b Non malati c d RR a/(a c) a / c a OR b /( b d) b / d c Infatti s l vnto è raro, abbiamo: a c c b d d Anch in qusto caso l ipotsi nulla su OR ch gnralmnt si vuol saggiar è ch qusto sia pari a 1 (incidnza di sposti non sposti ugual). Qusto vin fatto utilizzando l rror standard di OR. d b Intrvallo di confidnza dll Odds-Ratio Si può dimostrar ch la distribuzion campionaria dl logaritmo natural dll odds ratio è approssimativamnt normal. Inoltr, l rror standard dl logaritmo di OR è: a b c log OR L intrvallo di confidnza al livllo dl 95% dl vro logaritmo natural di OR è: log OR 1,96 1 d log OR < log ORvro < log OR 1, 96 log OR Da cui, applicando la funzion sponnzial agli lmnti dlla disquazion, abbiamo: log OR 1,96 < ORvro < log OR log OR 1, 96 log OR Ø Prtanto, è possibil vrificar l ipotsi nulla ch OR sia pari a 1, ovvro ch il fattor di rischio (o trattamnto) non abbia fftto, controllando ch l intrvallo di confidnza non includa il valor 1. 6

7 10/9/16 CORREZIONE DI YATES Va ricordato ch il tst chi-quadrato va usato con tabll l cui ntrat siano frqunz. Eʼ un rror usarlo con valori mdi oppur prcntuali. Il tst chi-quadrato è un mtodo approssimato valido quando l frqunz sono grandi. Una rgola prchè sia valido è ch il valor attso di ogni clla sia maggior o ugual a 5. Quando l frqunz atts sono bass (ma smpr >5) si applica la corrzion di Yats ch riduc di ½ la grandzza assoluta di (O-E) pr ciascuna clla: I dati appaiati il tst di McNmar Il Tst di McNmar è utilizzato quando la variabil in studio è qualitativa nominal d è ossrvata in situazioni in cui l unità statistich di du campioni sono appaiat (un smpio tipico è quando confrontiamo i risultati di du divrsi tst diagnostici ch, ngli stssi individui, sono classificati com positivi o ngativi). Illustriamo il procdimnto utilizzando com smpio i dati tratti da uno studio sull attndibilità di un tst diagnostico basato sull applicazion sulla cut dl dinitroclorobnzn (DNCB) pr vrificar l condizioni dl sistma immunitario (il DNCB è un irritant chimico ch, s il sistma è attivo, provoca una razion). Poiché molti ricrcatori attribuivano la razion cutana prvalntmnt al dannggiamnto in situ dl tssuto indipndntmnt dal sistma immunitario, fu organizzato un sprimnto in cui il DNCB l olio di Croton (un noto irritant stratto da smi di un arbusto tropical) vnnro applicati alla cut di 173 soggtti afftti da cancro. L ida ra ch s il DNCB l olio di Croton avssro prodotto fftti simili, si sarbb dovuto rspingr la tsi ch la razion di pazinti al DNCB foss lgata all attivazion dl sistma immunitario. 7

8 10/9/16 Il Tst di McNmar (smpio) Razion cutana al DNCB all olio di Croton ni pazinti afftti da cancro Olio di Croton positiva ngativa positiva DNCB ngativa O O 1 48 O 1 3 O 1 Font: J.A.Roth t al. Lack oof corrlation btwn skin ractivity to Dinitrochlobnzn and Croton Oil in patint with cancr. N. Engl. J. of Md., 93: Nlla tablla l righ l colonn non sono indipndnti, in quanto rapprsntano l rispost dgli stssi soggtti a du trattamnti divrsi. Gli 81 soggtti ch avvano risposto ad ambdu i trattamnti d i 1 ch non avvano risposto a nssuno di du non ci danno informazioni sul fatto ch i soggtti rispondano in modo divrso ai du irritanti. Il Tst di McNmar focalizza allora l attnzion sui 71 soggtti ch hanno risposto ad uno dgli irritanti, ma non all altro. Il Tst di McNmar: calcolo dl χ S non ci foss diffrnza ngli fftti dl DNCB dll olio di Croton, dovrmmo attndrci ch mtà di soggtti ch hanno risposto ad uno solo dgli agnti irritanti abbia risposto al DNCB non all olio di Croton l altra mtà all olio di Croton non al DNCB. Prciò l frqunz atts nll cll rlativ ai soggtti ch hanno risposto ad uno solo di du trattamnti sono pari a 71/35,5. Pr paragonar qust frqunz con qull ossrvat possiamo usar il tst χ ottnndo: ( O A 0,5) ( 3 35,5 0,5) ( 48 35,5 0,5) χ A 35,5 35,5 8,113 Il valor dl tst* è maggior di 6,635 (il valor critico dlla distribuzion χ associato, pr un grado di librtà, al livllo di significatività α0,01). Il tst porta dunqu a concludr ch c è una diffrnza significativa fra la risposta al DNCB qulla all olio di Croton con una probabilità di rror p<0,01. *Il valor χ può ssr calcolato anch com: χ ( O O 1) ( ) O O ,113 8

9 10/9/16 Il Tst di McNmar: ripilogo In brv cco i passi ncssari al calcolo dl Tst di McNmar: Ignorar i soggtti ch hanno risposto in modo ugual ad ntrambi i trattamnti. Calcolar il numro total di soggtti ch hanno risposto in modo divrso ai du trattamnti. Calcolar il numro attso di soggtti ch avrbbro dovuto rispondr positivamnt a un trattamnto ma non all altro: qusto numro è la mtà dl numro total di soggtti ch hanno risposto in modo divrso ai du trattamnti. Confrontar il numro ossrvato di soggtti ch hanno risposto ad uno solo di trattamnti col numro attso calcolando il χ con la corrzion di Yats pr la continuità. Confrontar il valor dl χ ottnuto, con i valori critici dlla distribuzion dl χ associati a 1 grado di librtà. Esrcizio * Esmpio tratto da: Biostatistica di M.Pagano K.Gauvrau. Edizioni Gnocchi. Napoli. In uno studio sulla variabilità intra ossrvator nlla valutazion dgli strisci crvicali, sono stati saminati 335 vtrini pr individuar l vntual prsnza di cllul squamos anormali. Ogni vtrino è stato saminato da un ossrvator risaminato dopo 6 msi dallo stsso ossrvator. I risultati di qusto studio sono riportati in tablla. Primo scrning positivo ngativo Scondo scrning positivo ngativo Total Total Qusti dati confrmano l ipotsi nulla ch non sist alcuna associazion tra momnto dllo scrning diagnosi? 9

10 10/9/16 Esrcizi 10.1 (soluzion) Il total dll valutazioni discordanti è: Tot v _ disc Il numro attso di valutazioni con sito discordant è: Tot a _ disc 89 / 446 χ ν 1 ( ,5) ( ,5) ,10 P<0,01 rifiutiamo H 0 La diagnosi ha maggior probabilità di ssr prsnt al 1 scrning 10