CAPITOLO 1 Generalità sulla co-infezione HIV-HCV 1.1 INTRODUZIONE

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1 CAPITOLO 1 Generalità sulla co-infezione HIV-HCV 1.1 INTRODUZIONE Tra tutti i pazienti infetti da HIV in Europa, Australia e USA, uno su quattro è affetto da una concomitante infezione da epatite C. Dall introduzione della terapia antiretrovirale di combinazione (HAART) nella seconda metà degli anni 90, con il conseguente drammatico declino della morbilità e mortalità correlata all HIV, è progressivamente aumentata la mortalità per insufficienza epatica terminale (End-Stage Liver Disease, ESLD) nei pazienti con confezione HIV-HCV. La progressione della fibrosi ed eventualmente l evoluzione in epatocarcinoma è, rispettivamente, più rapida e probabile nei pazienti con infezione HIV, particolarmente negli stati avanzati di immunodeficienza. In contrasto, il corso dell infezione HIV non sembra essere particolarmente condizionato dalla coinfezione HCV in corso di terapia antiretrovirale. La HAART, infatti, se da un lato ha prodotto un miglioramento in termini di sopravvivenza, dall altro contribuisce attraverso meccanismi di epatotossicità alla progressione del danno epatico. Tenuto conto di questo, tutti i pazienti co-infetti HIV-HCV devono beneficiare di un accurata valutazione diagnostica e di una discussione multidisciplinare sull eventuale beneficio di un trattamento anti-hcv. 4

2 1.2 EPIDEMIOLOGIA Nonostante HCV e HIV presentino comuni vie di infezione, vengono trasmessi con diversa efficacia, dipendente dalla modalità di trasmissione. Ad ogni modo, mentre entrambi i virus sono altamente trasmissibili per via ematica, HCV è meno facilmente trasmesso per via sessuale. Dopo una puntura con un ago contaminato l'hcv si trasmette 10 volte più facilmente rispetto all'hiv, ed inoltre l'infezione da HCV avviene precocemente dopo l'inizio della tossicodipendenza, con circa il 60-90% dei pazienti che contraggono il virus entro 6-12 mesi. Circa l'80-90% dei tossicodipendenti cronici risultano positivi per l'hcv, mentre solo il 15-20% risultano HIVpositivi. La trasmissione sessuale è invece un fattore di rischio maggiore per l'hiv, dato che la trasmissione dell'hcv nelle coppie stabili avviene raramente. Così la prevalenza di co-infezioni da HCV senza differenze di paesi, regioni e popolazioni, è strettamente correlata alla prevalenza di infezioni trasmesse per via ematica (soprattutto attraverso l abuso di droghe intravenose). Per esempio, esclusi i paesi europei, alte percentuali di confezione da HCV possono essere osservate nei paesi dell est come Bielorussia e Ucraina dove l abuso di droghe intravenose è la via principale di trasmissione dell HIV con una prevalenza confezione di HCV di circa il 70%. Al contrario, nei paesi dell Europa centrale come Belgio, Austria o Germania, dove la via sessuale domina tra le modalità di trasmissione, le confezioni sono tra il 10 e 15%. Questi principi sono osservati ovunque nel mondo¹. Nelle carceri degli USA, il 65-70% dei detenuti 5

3 HIV-positivi sono co-infetti con HCV, laddove nella popolazione generale questo valore si attesta intorno al 18% 2. In Asia, i valori di co-infezione nella popolazione cinese HIV-positiva si attestano intorno al all 85%, mentre nei paesi con predominante trasmissione sessuale di HIV, come la Tailandia, la percentuale di co-infetti è di circa il 10% 3. Nell Africa sub-sahariana,come in Kenya e Costa d Avorio, la modalità di trasmissione è quasi esclusivamente sessuale, e la prevalenza di infezioni da HCV nei pazienti HIV-positivi è solamente del 1-4% 4,5. L epatite C è rilevata nel 4-8% dei bambini nati da madri infette dall HCV. La co-infezione HIV-HCV aumenta il rischio di trasmissione verticale per entrambi i virus ed un alta viremia da HCV nella madre incrementa il rischio di trasmissione perinatale di questo virus 6. Comunque nelle madri co-infette HIV-HCV che ricevono un trattamento antiretrovirale e vengono sottoposte ad un taglio cesareo, il rischio di trasmissione di HCV è radicalmente ridotto a meno dell 1% 7. Tab.1 Rischio stimato di trasmissione nelle diverse vie d infezione HCV in co-infezione con Modalità di trasmissione HIV HCV HIV Perinatale 10-30% 1-7% 1-20% Rapporti sessuali* 1-3% <1% <4% Incidenti con aghi 0.3% 2.8% Sconosciuta *Il rischio sessuale si riferisce ad una esposizione cumulativa In sintesi, la prevalenza dell HCV nella popolazione di infetti da HIV è decisamente più alta comparata a quella della popolazione mondiale, dove l incidenza globale dell epatite C è stimata essere attorno al 2% 8. 6

4 Questo sottolinea l importanza di considerare l infezione da HCV come una delle maggiori co-morbidità nelle singole infezioni da HIV. Tab.2 Prevalenza della co-infezione HIV-HCV 7

5 1.3 DIAGNOSI DI EPATITE C IN PAZIENTI CON COINFEZIONE HIV La presenza di epatite C può essere confermata sierologicamente attraverso la ricerca di anticorpi anti-hcv attraverso il metodo ELISA. Una diminuzione degli anticorpi anti-hcv circolanti può essere osservata in corso di una immunodeficienza progressiva; di conseguenza, una singola negatività per gli anti-hcv non esclude una infezione da questo virus in pazienti HIV positivi. Più dell 80% delle positività per gli anti-hcv nei pazienti co-infetti mostra anche una presenza di viremia da HCV. Per di più, nei pazienti sieropositivi per l HIV sono stati riscontrati livelli di HCV-RNA più elevati rispetto ai pazienti sieronegativi per l HIV con epatite C 9. Alcune analisi mostrano che questi livelli aumentano mediamente di 1 log dopo i primi due anni di sieroconversione e che l HCV-RNA incrementa 8 volte più rapidamente nei pazienti HIV-positivi che in quelli negativi 10. Inoltre è noto un innalzamento della carica virale HCV dopo l inizio di una terapia antiretrovirale, associato spesso ad un oscillamento dei valori degli enzimi epatici che, appunto, devono essere scrupolosamente monitorati con frequenza 11. La distribuzione dei genotipi HCV riflette la modalità di trasmissione. Il genotipo 1b si riscontra nel 66% degli infettati post-trasfusionali, mentre l 1a ed il 3a sono nettamente prevalenti negli utilizzatori di droghe per via I.V., mentre infezioni con genotipi multipli sono rare 12. In alcuni studi la presenza del genotipo 1a è associata ad un 8

6 maggior danno istologico così come ad una più rapida progressione verso l AIDS e la morte rispetto agli altri genotipi 13. Tab.3 Classificazione e distribuzione geografica dei genotipi HCV Genotipi Predominanza geografica 1a Stati Uniti ed Europa 1b Stati Uniti, Giappone, Europa 2 Stati Uniti ed Europa 3 India, Estremo Oriente, Australia 4 Africa e Medio Oriente 5 Sud Africa 6 Asia (Hong Kong) In Italia i genotipi 1, 2 e 3 sono responsabili del 95% circa delle infezioni con predominanza del genotipo 1b, identificato in oltre il 50% dei casi. I genotipi 1a, 1b e 4 sarebbero meno responsivi al trattamento interferonico Fig.1 Distribuzione dei genotipi HCV in Europa e in Italia 9

7 1.4 LA STORIA NATURALE DELL EPATITE C IN PAZIENTI HIV-POSITIVI. In assenza di infezione da HIV, l'evoluzione a lungo termine dell'infezione da HCV è molto variabile. Nella maggior parte dei pazienti l'infezione decorre in modo asintomatico e la progressione avviene molto lentamente nel corso di vari decenni. In alcuni pazienti invece l'evoluzione è più rapida, e circa il 10-20% sviluppa una cirrosi dopo anni. Nei pazienti con cirrosi l'epatocarcinoma si sviluppa nell'1-4% dei casi ogni anno. Dal 1994 nei paesi occidentali, l'hcv è il principale responsabile dei trapianti di fegato. Studi di coorte e in vivo hanno dimostrato che l infezione da HIV scuote la risposta immune contro l HCV. Di conseguenza, l infezione da HIV diminuisce le possibilità di una spontanea clearance del virus dell epatite C. Dai dati in nostro possesso emerge come, tuttavia, questo appare essere di una certa rilevanza clinica solo nei pazienti con una immunodeficienza grave, ovvero nei pazienti con una conta dei linfociti CD4+ < ai 200/µl che hanno un rischio significatamene aumentato di sviluppare una infezione cronica da HCV comparati ai pazienti con una conta di cellule CD4+ più alto 14. Inoltre, Kim e coll. sono stati in grado di mostrare in una piccola coorte di pazienti che la risposta immune cellulare contro l HCV era direttamente correlata allo stato individuale di CD Laddove l infezione da HIV non altera di per se l intensità della risposta immune diretta dei CD 8+ contro l HCV, pazienti con una conta di CD 4+ < 500/µl mostrano capacità diminuite nelle risposte immuni CD 8-specifiche. 10

8 Il problema della co-infezione con HCV nei pazienti HIV positivi ha recentemente acquisito una maggiore rilevanza clinica, in quanto il miglioramento della sopravvivenza indotto dalla HAART ha provocato un aumento di incidenza della morbidità provocata dall'hcv. In un recente studio retrospettivo sono state analizzate le cause di decesso in pazienti HIV positivi negli anni 1991, 1996 e 1998; mentre nel '91 solo l'11% dei decessi era dovuto a malattia epatica avanzata, questa percentuale è aumentata al 14% nel '96 ed è arrivata al 50% nel '98. Più della metà di questi pazienti aveva una conta di CD4+ > 200 ed HIV-RNA negativo, il che significa che l'aids non è stata la causa diretta del decesso 16. Considerando la maggiore rapidità di evoluzione dell infezione da HCV nei pazienti HIV-positivi, non dobbiamo mostrarci sorpresi di quanto la mortalità da cause epatiche sia divenuta la seconda causa più importante di morte nei soggetti HIV-infetti. Anche uno dei più grandi studi mondiali su pazienti infetti da HIV (the DAD study) ha mostrato come più del 50% delle morti nei pazienti che ricevono una terapia antiretrovirale sia dovuto a cause diverse dall AIDS 17. In aggiunta, sempre in questo studio, i decessi legati a disfunzioni epatiche rappresentano il 14.5% del totale. Un dato simile è risultato da uno studio francese (GERMI-VIC), laddove pazienti HIV-positivi, privi di trattamento antiretrovirale, sono stati analizzati. Anche da questo studio è emerso come le disfunzioni epatiche fossero al secondo posto tra le cause di morte nei pazienti sieropositivi. Nello specifico, la coinfezione da HCV è risultata essere uno dei fattori più importanti 11

9 legati a questi decessi, sottolineando la necessità di intervenire con una terapia mirata, specie nei pazienti HIV-positivi 18. Un follow-up dei dati dello stesso studio mostra anche che nel 2003 la mortalità da cause epatiche (12.6%) rimane stabile comparata a quella del 2001 (14.3%), e si mostrava significatamene più frequente che nel 1995 (1.5%) e nel 1997 (6.6%) 19. La stabilizzazione della mortalità correlata a danno epatico può essere interpretata in modi diversi: la ragione più convincente potrebbe essere da una parte il raggiungimento di un nuovo equilibrio demografico, dall altra il potenziale effetto benefico della HAART. Una progressione più rapida verso la fibrosi e verso lo stadio terminale della cirrosi, con tutte le complicanze relative al danno epatico in ultimo stadio, è osservata con l immunodeficienza progressiva. Tramite uno studio collettivo europeo le biopsie epatiche nei pazienti coinfetti HIV-HCV mostravano una fibrosi severa in circa il 50% dei pazienti oltre i 40 anni di età, che rappresenta almeno 2 volte la prevalenza nei soggetti mono-infetti da HCV

10 Fig.2 Metavir Fibrosis Scores rilevati nelle biopsie epatiche di 914 pazienti coinfetti HCV-HIV in Europa Metavir Fibrosis Score % di pazienti < > 40 Età (ANNI) F3 o F4 MFS F0 o F1 MFS Sulkowsky ha recentemente presentato i risultati di uno studio su pazienti co-infetti HIV-HCV, sottolineando i livelli delle biopsie seriali epatiche 9. Ancora una volta è stata notata una maggiore progressione verso la fibrosi epatica di almeno due stadi dell Ishak score nel 28% dei pazienti che inizialmente mostravano una fibrosi di stadio F0-F1 alla prima biopsia 20. Tuttavia è ancora più importante che questi ricercatori hanno dimostrato che un HIV-RNA di circa copie/ml era un fattore predittivo indipendente nei confronti di una più rapida evoluzione verso la cirrosi epatica, questo sottolineando un possibile effetto protettivo del controllo della viremia attraverso HAART verso la progressione della fibrosi epatica. La meta-analisi di H.H. Thein e dei suoi collaboratori datata luglio 2007 conclude che nei pazienti HIV+/HCV+ la probabilità di sviluppare cirrosi epatica a distanza di 20 e 40 anni è, rispettivamente, 13

11 del 23% e 75% 21. Thein ha analizzato tutti i più importanti studi condotti fino ad adesso sulla prognosi dell infezione da HCV associata o meno ad infezione da HIV. Nei 16 dei 46 studi considerati, è stata calcolata la probabilità annuale di transizione della malattia (PRAT) ad uno stadio peggiore. La PRAT mediana nei pazienti con co-infezione HIV/HCV è stata pari a: dallo stadio F0 a F1; dallo stadio F1 a F2; dallo stadio F2 a F3; dallo stadio F3 a F4. L età più bassa al momento dell infezione da HCV, il genotipo diverso da 1, un numero di CD4 <400/ml e l assunzione della HAART erano associati ad una progressione della malattia più lenta mentre il sesso maschile era associato ad una evoluzione più rapida della malattia. Ricercatori dell università di Harvard e del Massachusetts General Hospital hanno recentemente (novembre 2007) cercato di stabilire se l HIV e le sue proteine specifiche aumentino la carica virale dell HCV 22. In questo studio, i ricercatori hanno incubato HIV inattivo e proteine specifiche dell HIV (gp120, Gag, Tat, Pol, e Rev) in repliconi cellulari infettati con HCV di genotipo 1b. Hanno riscontrato che la replicazione dell HCV aumentava più di due volte rispetto al valore base in presenza di gp120. Tuttavia non vi sono state differenze nell HCV-RNA o nei livelli delle proteine del core in presenza delle altre proteine dell HIV. Inoltre, la gp120 dell HIV ha incrementato significativamente l espressione del fattore di crescita trasformantebeta-1 (TGF-β-1), una citochina che promuove la proliferazione cellulare. Questi dati indicano che l HIV inattivato e la gp120 hanno 14

12 un effetto provirale sulla replicazione dell HCV che è dipendente da un coinvolgimento dei co-recettori. A partire da queste evidenze si può speculare di come in vivo l HIV e la gp120 promuovano la replicazione dell HCV attraverso la sovra-regolazione del TGF-β-1 negli epatociti infetti dall HCV. Questi risultati implicano un effetto dell HIV circolante sulla innata immunità antivirale all HCV, e suggeriscono un nuovo meccanismo attraverso il quale l infezione da HIV si correla ad un aumentata replicazione dell HCV ed alla progressione della fibrosi epatica. Mentre la carica virale di HIV si è dimostrato un fattore prognostico importante riguardo l evolutività della patologia epatica, nell ambito della coorte EuroSIDA non è stata documentata alcuna associazione tra il genotipo e/o la carica virale di HCV e la mortalità 23. E questo il risultato dello studio di J.K. Rockstroth presentato alla XI European AIDS Conference di Madrid (24-27 ottobre 2007). Questo ampio studio ha incluso 1677 pazienti con co-infezione HCV/HIV di cui era noto il genotipo HCV. Durante il follow-up, 340 pazienti (15%) sono deceduti e di questi 91 per patologie epatiche. L incidenza di decessi per 100 persone/anno è stata pari a: 3.85 (95% CI ) per il genotipo 1 (HCV-1), 4.52 (95% CI ) per il genotipo 2 (HCV-2), 3.34 (95% CI ) per il genotipo 3 (HCV-3), 2.49 (95% CI ) per il genotipo 4 (HCV-4) e 4.40 (95% CI ) per i pazienti con anticorpi anti-hcv e carica virale <615 UI/ml (HCV-c). Rispetto al genotipo HCV-1, la mortalità è risultata simile negli altri genotipi e nell HCV-c (p>0.1). Per ogni 15

13 aumento log10 della carica virale (HCV-RNA) il rischio di mortalità aumentava del 23%, ma dopo aggiustamento dei dati per i vari fattori di rischio tale associazione non era più osservabile. Anche riguardo alla mortalità correlata a patologie epatiche non sono state osservate differenze significative tra i diversi genotipi e in relazione alla carica virale. Secondo gli autori dello studio, questi risultati suggeriscono che la carica virale e il genotipo HCV non sono fattori di rischio di mortalità nelle persone con co-infezione HCV/HIV. 16