Rischio relativo e Odds Ratio

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1 Scuola di specializzazione In Fisica Sanitaria a.a. 2005/2006 Rischio relativo e Odds Ratio Prof. Maria Antonietta Penco penco@fisica.unige.it 20/03/2006

2 Rischio Relativo Il Rischio è la probabilità che l evento si verifichi all interno di un gruppo omogeneo (esposti o non esposti) R=P(m esposti) Il Rischio relativo misura di quanto è più (o meno) probabile che l evento accada in un gruppo rispetto all altro. RR=P(m esposti)/p(m non esposti)

3 Determinazione della stima del RR Se in uno studio longitudinale p è la frequenza relativa dell evento tra gli esposti e p 2 tra i non esposti, la stima del Rischio Relativo è data da : RR=p /p 2 e l intervallo di confidenza (CL)per il RR: RR±z α/2 σ(rr)

4 Indeterminazione della stima del RR Per determinare σ(rr) conviene passare a lnrr lnrr=ln(p /p 2 )=lnp-lnp 2 : V(lnRR)=V(lnp)+V(lnp2) V (ln p ) = p 2 p q n = q p n (ln ) p 2 2 V p = = p q n 2 q2 p n 2 2

5 Nel nostro caso il rischio di malattie CV nel gruppo dei soggetti che assumono il placebo è stimato: p =P(m placebo)=0.07 Il rischio di malattie CV nel gruppo dei soggetti che assumono l aspirina è stimato: p 2 =P(m aspirina)= La percentuale di soggetti che hanno avuto un infarto tra chi assumeva il placebo è.82 volte maggiore della percentuale di soggetti infartuati tra chi assumeva regolarmente l aspirina. Il rischio relativo stimato risulta: RR=0.07/0.0094=.82

6 Si può generalizzare il risultato dello studio al prossimo soggetto che assume regolarmente aspirina attribuendogli : Sia p =a/a+b e p 2 =c/c+d RR±z a/2 σ(rr) lnrr=lnp -lnp 2 e V(lnRR)=V(lnp )+V(lnp 2 ) V(lnp )=q /(p n )=b/(a (a+b)); V(lnp 2 )=q 2 /(p 2 n 2 )=d/(c (c+d) V(lnRR)= b/(a (a+b)) + d/(c (c+d)= = =0.047 σ(lnrr)=0.2 lnrr±

7 In definitiva per un CL del 95%: lnrr ±.96 σ(rr)=0.599±0.235 Il limite inferiore è Il limite superiore è Passando all esponenziale si ottiene: L intervallo[.44,2.30]a un CL del 95%. Possiamo concludere che, a un livello di confidenza del 95%, il rischio di avere un evento cardiovascolare è da.44 a 2.30 volte maggiore fra i soggetti che non assumono aspirina che fra i soggetti che la assumono regolarmente.

8 Stima della differenza delle probabilità di avere un evento cardiovascolare nei due casi: p -p 2 ±z a/2 σ(p -p 2 ) dove p =a/(a+b) è la stima di P(CV/placebo) e p 2 =c/(c+d) la stima di P(CV/aspirina) V(p -p 2 )=p q /n +p 2 q 2 /n 2 = = σ (p -p 2 )= p =0.07 p 2 = p -p 2 = p -p 2 ±z α/2 σ(p -p2)=0.008 ±0.003

9 Studio prospettivo Un campione di 54 soggetti sani è stato seguito per 5 anni per uno studio di validità del test da sforzo positivo (presenza di anomalie nel tratto ST dell ECG eseguito sotto sforzo)nel predire eventi cardiovascolari (CV). I risultati sono riportati nella tabella seguente Test da sforzo CV + - totale si a b a+b no c d c+d

10 a) Valutare la capacità predittiva positiva del test P(CV +). b)essere positivi al test da sforzo è indice di possibili eventi CV entro 5 anni? Si seguono le due coorti fino alla fine dello studio. La tabella dei risultati è la seguente: Test da sforzo CV + - totale si no

11 a) La frequenza relativa dei soggetti con evento CV fra quelli risultati positivi al test (esposti) è p =P(CV +)=2/35=0.5. b) La frequenza relativa dei soggetti con evento CV fra quelli risultati negativi al test (non esposti) è p 2 =3/379=0.03. Questa differenza tra i due gruppi indica una associazione tra il risultato positivo e l occorrenza dell evento CV? Supponiamo che non ci sia nessuna associazione: H 0 : P(m +)= P(m -)

12 Possiamo costruire, in base all ipotesi nulla e stimando attraverso i dati osservati la probabilità P(CV), la seguente tabella dei valori medi: Test da sforzo CV + - totale si 35 (34/54)= = no = = Poiché il campione ha numerosità elevata si può fare un test considerando la variabile χ 2 con grado di libertà.

13 Il valore critico della variabile a un livello di significatività del 5% è χ c2 =3.84 Il valore sperimentale risulta: con p<0.00 χ s2 =25.58 Si rifiuta l ipotesi nulla, la differenza osservata di eventi CV tra i soggetti risultati positivi e quelli risultati negativi è significativa. Possiamo affermare che la conoscenza della positività da sforzo implica una connessione con eventi CV.

14 Cerchiamo di stimare l intensità dell associazione tra evento CV e positività al test da sforzo. Test da sforzo CV + - totale si a b no c d a+c b+d n Le due coorti di soggetti risultati positivi e negativi al test da sforzo vengono seguite nel tempo per verificare se l evento CV accade o non accade.

15 Confrontiamo la proporzione dei soggetti che presentano l evento CV fra i positivi con la proporzione dei soggetti che presentano l evento CV fra i negativi. Il rapporto tra queste due proporzioni è: RISCHIO RELATIVO (di evento CV dei positivi (esposti) rispetto ai negativi (non esposti)) RR= [(a/(a+c) ]/ [(b/(b+d)]= [(ab+ad)/(ab+ac) ] Guardando i dati della tabella possiamo scrivere: RR=0.56/0.034=4.59 Il rischio di occorrenza dell evento CV è circa 5 volte più alto tra chi è risultato positivo al test da sforzo rispetto ai soggetti risultati negativi.

16 Il RR calcolato è una stima campionaria. Quanto vale l intervallo di confidenza (CL)per il RR? Passiamo dal rappresentare le frequenze di cella in termini di prodotto alla rappresentazione in termini di somma: Poiché p =a/a+c e p 2 =b/b+d lnrr=lnp -lnp 2 e V(lnRR)=V(lnp )+V(lnp 2 ) ) ( ) (ln 2 c a a c p n q n p q p p V + = = = ) ( ) (ln d b b d n p q n q p p p V + = = =

17 In definitiva l intervallo sarà dato da : c d lnrr ± z α /2 a n + b n 2 Cioè: ln 4.59 ±.96 + =.52 ±

18 Il limite inferiore è Il limite superiore è 2.8. Passando all esponenziale si ottiene per RR: L intervallo[2.36,8.84]ad un CL del 95%. Possiamo concludere che, ad un livello di confidenza del 95%, il rischio di avere un evento cardiovascolare fra i soggetti che risultano positivi al test da sforzo è da 2.36 a 8.84 volte maggiore del rischio relativo fra i soggetti negativi al test da sforzo.

19 Studio retrospettivo esposti non esposti malati a b a+b sani c d c+d n=a+b+c+d Si considerano a+b soggetti ammalati (casi) e c+d soggetti sani (controlli) e si guardano i fattori di esposizione nei due gruppi.

20 In questo caso non è corretto calcolare il RR della malattia fra esposti e non esposti in quanto esso dipende dalla numerosità del campione scelto come controllo. Se infatti si considerasse un altro campione di sani, anche mantenendo la proporzione c/d fra esposti e non esposti, k(c+d) si avrebbe: RR =[a/(a+kc) ]/ [ b/(b+kd) ]=[(ab+kad)/(ab+kbc) ] cioè un rischio differente da prima: RR= [a/(a+c) ]/ [ b/(b+d) ]=[(ab+ad)/(ab+bc) ]

21 Il rischio relativo dell esposizione invece cioè il rapporto tra la proporzione degli esposti tra gli ammalati e i sani : RR e =[a/(a+b) ]/ [ c/(c+d) ] non dipende dalla numerosità del campione scelto come controllo. Nel caso la numerosità del gruppo dei controlli fosse k volte (c+d), mantenendo costante il rapporto c/d malati su sani, si avrebbe lo stesso RR e : RR e = [a/(a+b) ]/ [ kc/k(c+d) ]=RR e. Negli studi caso-controllo si preferisce utilizzare come indice di connessione fra malattia ed esposizione il rapporto tra gli odds: OR

22 Rischio e Odds Soggetti ammalati Rischio Odds 2 su 00 2/00=0.02 2/98= su 00 20/00= /80= su 00 50/00= /50= 80 su 00 80/00= /20=4.00

23 Odds e OR di esposizione Odds di esposizione fra i casi: P(esposti l casi)/p(non esposti l casi)= =[(a/(a+b) ]/ [(b/(a+b)]=a/b Odds di esposizione fra i controlli: P(esposti l controlli)/p(nonesposti l controlli)= =(c/(c+d) ]/ [(d/(c+d)]=c/d Odds Ratio di esposizione OR=[(a/b)/(c/d)]=ad/bc

24 Esposizione :fumo Malattia :cancro ai polmoni OR di esposizione =ad/bc=.5 che significa? Passando dagli ammalati ai sani il rapporto tra i fumatori e i non fumatori aumenta del 50%. Oppure il rapporto tra fumatori e non fumatori nei malati è.5 volte il rapporto tra fumatori e non fumatori nei sani.

25 Odds Ratio di malattia OR=[(a/c)/(b/d)]=ad/bc Odds e OR di malattia Odds di malattia fra gli esposti: P(malati l esposti)/p(sani l esposti) [(a/(a+c) ]/ [(c/(a+c)]=a/c Odds di malattia fra i non esposti: P(malati l non esposti)/p(sani l non esposti) [(b/(b+d) ]/ [(d/(b+d)]=b/d

26 Esposizione :fumo Malattia :cancro ai polmoni OR di malattia =ad/bc=.5 Passando dai fumatori ai non fumatori il rapporto tra malati e sani aumenta del 50%. Oppure il rapporto tra malati e sani nei fumatori è.5 volte il rapporto tra malati e sani nei non fumatori. OR di esposizione e OR di malattia coincidono!

27 OR ha lo stesso valore in entrambi i casi, è un buon indice della connessione tra malattia ed esposizione! Nel caso di eventi rari RR=OR. Il rischio relativo di malattia cioè il rapporto tra la proporzione degli ammalati tra gli esposti e i non esposti risulta: RR=[(ab+ad)/(ab+bc) ]~ad/bc in quanto ab risulta trascurabile rispetto agli altri termini.

28 Nello studio longitudinale sul placebo contro l aspirina la probabilità di un evento cardiovascolare stimata dalle frequenze campionarie era molto bassa: P(CV)=.3% In tal caso : RR ~OR Infatti il rischio relativo, cioè il rapporto tra la proporzione degli infartuati tra chi assumeva il placebo e chi l aspirina risulta: RR=[(a/a+b)/(c/c+d)=(ac+ad)/(ac+bc) ]~ad/bc in quanto ac risulta trascurabile rispetto agli altri termini. ac=89 04~2 0 4 ad= ~2 0 6 bc= ~ 0 6 OR=(a/b)/c/d)=ad/bc OR=.83 RR ~ OR =.83

29 Si può generalizzare il risultato dello studio al prossimo soggetto che assume regolarmente aspirina attribuendogli : OR±z α/2 σ(or) Sia ODDS placebo =a/b e ODDS aspirina =c/d OR=ad/bc L errore standard di ln(or) è σ(lnor) = [(/ a + /b + /c + /d) ] /2 σ(lnor)=0.2 lnor±

30 Il limite inferiore è Il limite superiore è 0.84 Passando all esponenziale si ottiene: L intervallo[.45,2.32]a un CL del 95%.

31 Studio caso-controllo Si vuole studiare gli effetti (negativi) di un certo farmaco sull infarto del miocardio. Vengono inserite nello studio donne sotto i 45 anni : 58 ricoverate per infarto del miocardio (casi), 66 ricoverate nello stesso ospedale per altre patologie (controlli). E uno studio caso-controllo. Infarto del Miocardio Farmaco si no Totali Uso Non uso Totali

32 A tutte si chiede se prendono quel particolare farmaco. Questa è la tabella delle risposte : Infarto del Miocardio Farmaco si no Totali Uso Non uso Totali Ci si chiede dati gli effetti (infarto) se la causa può essere l assunzione di quel particolare farmaco. N.B.Possiamo indicare chi usa il farmaco come esposti in quanto l esposizione indica la presenza di un fattore che può (ipoteticamente) causare un certo effetto.

33 E uno studio retrospettivo, non si calcola RR ma OR. Sia ODDS esposti =a/b e ODDS non esposti =c/d OR=ad/bc = =(23/34)/(35/32)=2.55 ln2.55=0.936 L errore standard di ln(or) è σ(lnor) = [(/ a + /b + /c + /d) ] /2 σ(lnor)= ±

34 Il limite inferiore è Il limite superiore è.583 Passando all esponenziale si ottiene: L intervallo[.34,4.87] a un CL del 95%. Possiamo concludere che, ad un livello di confidenza del 95%, il rapporto tra malati e sani fra chi fa uso del farmaco è,34 (4.87) volte il rapporto tra malati e sani nel gruppo che non ne fa uso.

35 I valori di OR dipendono dalla posizione delle righe e delle colonne. Invertendo le righe si ottiene: OR = 35 34/32 23= 0.39 dove OR =/OR Infarto del Miocardio Farmaco si no Totali Non uso uso Totali

36 E più conveniente considerare lnor: lnor = -lnor Invertendo le righe si ottiene lo stesso grado di associazione ma segno opposto: ln2.55= 0.94 mentre ln 0.39= Il segno negativo si ha considerando la non esposizione (non uso del farmaco) rispetto all esposizione ( uso del farmaco) e indica la diminuzione del numero di malati rispetto ai sani.