Esempio: Modelli compartimentali per la farmacocinetica

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1 Esempio: Modelli compartimentali per la farmacocinetica I modelli compartimentali sono descrizioni matematiche tipicamente utilizzate per organismi biologici; in tali rappresentazioni un organismo viene considerato come suddiviso in parti tra di loro comunicanti dette compartimenti; questi compartimenti hanno la caratteristica che, al loro interno, le grandezze di interesse possono considerarsi uniforme. Un caso tipico è la concentrazione di sostanze, per esempio ormoni o farmaci, in diversi compartimenti dove tale concentrazione può, almeno in prima approssimazione, considerarsi uniforme. Come sempre, nella costruzione di un modello si cerca un compromesso tra l aderenza del modello alla realtà fisica e la semplicità del modello stesso: più i compartimenti sono mumerosi più il modello è accurato; d altro canto con la numerosità dei compartimenti considerati cresce anche la complessità del modello e la difficoltà (cruciale in questo ambito) a stimarne i parametri. Consideriamo, come esempio, la concentrazione di un farmaco nell organismo. L approssimazione più rozza che possiamo fare è quella di considerare un modello monocompartimentale (costituito cioè da un unico compartimento); tale approssimazione (che, pur molto rozza, è sufficientemente accurata da essere molto utilizzata nella pratica clinica) corrisponde a trascurare le differenze di concentrazione nei diversi tessuti e fluidi organici. La variabile che vogliamo controllare (uscita del sistema) è la concentrazione di farmaco nell organismo. Possiamo scegliere, come unica variabile di stato x del modello, la quantità di farmaco presente nell organismo. In tal modo si ha chiaramente y = x/v, dove V è il volume dell organismo. La concentrazione aumenta se il farmaco viene somministrato al paziente (ingresso del sistema) e diminuisce fisiologicamente attraverso i processi di metabolizzazione (in tale processo il farmaco viene trasformato dall organismo) ed eliminazione (attraverso i normali canali fisiologici: urine, feci, sudore, etc.). Indichiamo con u(t) l ingresso del sistema, ossia la quantità di farmaco somministrata al paziente nell unità di tempo. In prima approssimazione, si può spesso supporre che metabolizzazione ed eliminazione del farmaco siano proporzionali alla sua quantità di modo che l equazione per x risulta dx = ẋ = kx(t) + u(t) dt dove k è la costante di eliminazione dal compartimento. L ingresso u(t) è la portata 1

2 del farmaco somministrato. come nella figura seguente. Questo modello può essere rappresentato graficamente u(t) V Figure 1: Rappresentazione di un modello monocompartimentale per la concentrazione di un farmaco nell organismo. Il segnale u(t) si potrà considerare continuo nel caso in cui il farmaco venga somministrato per terapia endovenosa in modo continuo (fleboclisi); se invece, come più spesso accade, il farmaco è somministrato in modo concentrato in diversi istanti t i (per via orale o in qualunque altro modo) il segnale u(t) può essere modellizzato come un treno di impulsi centrati negli istanti in cui il farmaco viene somministrato: n u(t) = a i δ(t t i ) i=1 dove t i sono gli istanti in cui il farmaco viene somministrato e a i è la dose di farmaco somministrata all istante t i (come al solito, δ è la notazione per l impulso unitario). Abbiamo dunque un semplicissimo modello di stato che descrive la concentrazione del farmaco nell organismo: { k ẋ(t) = kx(t) + u(t) y(t) = cx(t) dove c := 1. La funzione di trasferimento è data da V W (s) = 1/V s + k. Si noti che, se k 0, il sistema è asintoticamente stabile e quindi anche semplicemente stabile e BIBO-stabile. Se k = 0 il modello è semplicemente stabile ma non asintoticamente stabile né BIBO-stabile. Il modello sembra essere lineare; tuttavia, le equazioni sono effettivamente lineari ma l insieme dove prendono valori i segnali non è uno spazio vettoriale! 2 I segnali x(t),

3 y(t) e u(t) possono assumere solo valori non negativi (la quantità di farmaco presente nell organismo e la sua concentrazione chiaramente non possono essere negative né si può pensare ad un ingresso u(t) a valori negativi che corrisponderebbe a estrarre farmaco dal paziente invece che somministrarglielo). In generale, il fatto che in questo tipo di modelli i segnali abbiano valori non negativi può comportare delle difficoltà molto notevoli nell analisi e nella sintesi del controllo: su queste problematiche è disponibile una letteratura vastissima il cui contenuto esula dagli scopi di questo corso. Modello bicompartimentale Invece del modello monocompartimentale, è possibile schematizzare l organismo con modelli più complessi che descrivono la realtà in modo più fedele. Per esempio, un modello a più compartimenti. Il più semplice di tali modelli è quello a due compartimenti o bicompartimentale. Sempre con riferimento alla dinamica di un farmaco, consideriamo l esempio di modello bicompartimentale rappresentato in figura. u(t) k 12 V 1 k 21 V 2 k 10 k 20 Figure 2: Rappresentazione di un modello a due compartimenti per la concentrazione di un farmaco. Il compartimento 1, di volume che indichiamo con V 1, è costituito dal plasma (la parte non corpuscolata del sangue) mentre il compartimento 2, di volume che indichiamo con V 2, rappresenta gli organi molto perfusi dai vasi sanguigni (cuore, fegato, reni etc.). Nell approssimazione legata al modello bicompartimentale si assume che la concentrazione del farmaco sia uniforme nei due compartimenti tra i quali può avvenire uno scambio di farmaco. Supponiamo che l ingresso u(t) sia la portata del farmaco somministrato per via endovenosa. Come prima, se il farmaco viene somministrato in modo continuo (fleboclisi), il segnale u(t) è continuo; se invece il farmaco è somministrato in modo concentrato in diversi istanti t i, il segnale u(t) può essere modellizzato 3

4 come un treno di impulsi centrati negli istanti delle iniezioni in cui il farmaco viene somministrato. La dinamica con cui il farmaco viene scambiato può spesso essere approssimata con un modello lineare: un certo flusso di farmaco passa dal compartimento 1 al compartimento 2 con una portata proporzionale alla concentrazione del farmaco nel compartimento 1 (e quindi anche alla quantità di farmaco presente nel compartimento 1: infatti tale quantità è legata alla concentrazione dalla relazione lineare c 1 = q 1 /V 1, dove c 1 è la concentrazione di farmaco nel plasma, q 1 è la quantità di farmaco nel plasma e V 1 è il volume del plasma). Denotiamo con k 12 la costante di proporzionalità fra la quantità di farmaco presente nel compartimento 1 e il flusso di farmaco che passa dal compartimento 1 al compartimento 2. Analogamente vi è uno scambio anche in direzione opposta e un certo flusso di farmaco passa dal compartimento 2 al compartimento 1 con una portata proporzionale alla quantità di farmaco nel compartimento 2: denotiamo con k 21 la relativa costante di proporzionalità. Inoltre, ciascun compartimento può avere un meccanismo di metabolizzazione e uno di eliminazione che (in modo perfettamente identico a quanto accadeva nel modello monocompartimentale) fanno complessivamente ridurre la quantità di farmaco nel compartimento stesso con una veolocità proporzionale alla quantità di farmaco presente nel compartimento. Indichiamo con k 10 la costante di proporzionalità relativa al compartimento 1 e con k 20 quella relativa al compartimento 2. Infine, supponiamo che il farmaco debba agire sul fegato e quindi l uscita che vogliamo controllare è la concentrazione del farmaco nel compartimento 2. Possiamo scegliere, come variabili di stato x 1 e x 2 del modello, le quantità di farmaco nel compartimento 1 e nel compartimento 2, rispettivamente. appena detto consegue subito che le equazioni di stato 1 hanno la forma { ẋ 1 (t) = ( k 10 k 12 )x 1 (t) + k 21 x 2 (t) + u(t) ẋ 2 (t) = ( k 20 k 21 )x 2 (t) + k 12 x 1 (t), mentre l equazione di uscita è ovviamente y(t) = (1/V 2 )x 2 (t). Queste equazioni si possono scrivere in forma compatta come { ẋ(t) = Ax(t) + bu(t) y(t) = cx(t) Da quanto abbiamo 1 Anche in questo caso valgono le considerazioni che abbiamo fatto per il modello monocompartimentale relativamente alla positività dei segnali di stato, ingresso e uscita del sistema. 4

5 dove x = [ x 1 x 2, A = [ k 10 k 12 k 21 k 12 k 20 k 21, b = [ 1 0, c = [0 1 V 2 La funzione di trasferimento risulta quindi data da W (s) = c(si A) 1 b = k 12 /V 2 (s + k 10 + k 12 )(s + k 20 + k 21 ) k 12 k 21. Si noti che det(si A) = (s + k 10 + k 12 )(s + k 20 + k 21 ) k 12 k 21 = s 2 + s(k 10 + k 12 + k 20 +k 21 )+k 10 k 20 +k 10 k 21 +k 12 k 20 è un polinomio che ha entrambi gli zeri a parte reale non positiva; anzi, se k 10 e k 20 sono entrambi diversi da zero, gli zeri del polinomio det(si A) hanno entrambi parte reale negativa: in questo caso quindi il sistema è asintoticamente stabile (e dunque anche semplicemente stabile e BIBO-stabile). Più in generale, si può dimostrare (ed è intuitivamente abbastanza evidente) che i modelli compartimentali di questo tipo sono sempre almeno semplicemente stabili. Se inoltre: 1. c è almeno un compartimento con un coefficiente di metabolizzazione/eliminazione k i0 non nullo, e 2. da ciascun compartimento con un coefficiente di metabolizzazione/eliminazione nullo il farmaco fluisce (in modo diretto o indiretto) verso un compartimento con un coefficiente di metabolizzazione/eliminazione non nullo allora il sistema è asintoticamente stabile. La risposta impulsiva del sistema (ottenuta dopo aver fissato il valore dei parametri k ij e V 2 ) è rappresentata in figura. Si noti che nella pratica clinica è particolarmente rilevante l integrale della risposta impulsiva che in tale ambito viene indicato con AUC (Area Under the Curve) e rappresenta l esposizione complessiva al farmaco iniettato. Possiamo osservare che: 1. La stima dei parametri del modello è un problema molto delicato trattato in dettaglio nella teoria dell identificazione. Nei modelli biologici e, in particolare, se si tratta di pazienti umani, la questione è particolarmente rilevante in quanto gli esperimenti utili a stimare i parametri non devono danneggiare il sistema. 5

6 Amplitude 0.6 Impulse Response Time (seconds) #10 4 Figure 3: Risposta impulsiva tipica di un modello bicompartimentale. 2. Il controllo a retroazione in questo caso è particolarmente complesso perché è tutt altro che banale misurare la concentrazione del farmaco negli organi molto perfusi. Per ovviare a questo problema di solito si preleva il segnale di concentrazione nel plasma (cosa piuttosto agevole) e a partire da tale concentrazione e dai parametri del modello si stima (attraverso un filtro) l uscita (cioè la concentrazione del farmaco negli organi molto perfusi). Il controllore poi calcola il segnale di ingresso non sulla base della misura dell uscita ma sulla base della stima dell uscita. 6