Principali tipi di studi. Principali studi quantitativi

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1 Principali tipi di studi Principali studi quantitativi

2 Tipologia degli studi Sulla base del trattamento delle variabili: - Studi descrittivi: nessuna manipolazione - Studi osservazionali: manipolazione indiretta - Studi interventistici: manipolazione diretta Sulla base della sequenza cronologica: - Studi retrospettivi: gli eventi su cui si basa lo studio sono già accaduti in un tempo precedente all inizio dello studio stesso - Studi prospettici: gli eventi di interesse non sono ancora avvenuti all inizio dello studio.

3 Studi descrittivi Sono utili per caratterizzare un problema e i suoi fattori di rischio, senza tentare di farne un analisi rigorosa. Utilizzano spesso dati relativi ad ampie popolazioni, già disponibili in fonti ufficiali. Si prestano a valutare prevalenza e incidenza delle patologie. Servono in genere a dare lo spunto e fornire un background a studi più rigorosi. Fra gli studi descrittivi vanno incluse anche le descrizioni di singoli casi clinici e di case series in cui non sia possibile fare un analisi rigorosa. Gli studi descrittivi utilizzano in genere i metodi della statistica descrittiva per riassumere i dati. Possono utilizzare un approccio trasversale o longitudinale (per coorte).

4 Rapporto fra quesito e tipo di studio Quesito descrittivo: come dice il nome, si propone di descrivere una determinata condizione. Si tratta per lo più di domande che si occupano di prevalenza (numero di casi in un preciso momento) o di incidenza (numero di casi in un determinato periodo di tempo). Es. Quale è la percentuale di adolescenti fumatori? Quanti bambini vengono diagnosticati per leucemia ogni anno? Quale è la percentuale di bambini <10anni coinvolta in incidenti stradali ogni anno?

5 Studi analitici Sono studi che cercano di rispondere a un quesito preciso che riguardi un ipotetica relazione o un ipotetico rapporto di causa ed effetto fra almeno due variabili. La loro struttura è assai più precisa e definita di quella degli studi descrittivi, e prevede un livello di controllo delle variabili assai più alto, per assicurare che la risposta sia il più possibile rigorosa. Ciononostante, anch essi sono esposti ad errore. Si dividono in osservazionali ed interventistici a seconda del tipo di manipolazione della variabile indipendente. Gli studi osservazionali sono chiamati anche studi non sperimentali, e gli studi interventistici studi sperimentali. Gli studi analitici utilizzano i metodi della statistica inferenziale per derivare nuove affermazioni dai dati.

6 Rapporti fra quesito e tipo di studio Studi descrittivi Studi analitici Tipo di quesito descrittivo analitico Metodologia di studio non interventistica osservazionale o interventistica Tipo di studio trasversale, di coorte, report clinico (case series case report) Gruppo controllo no si Obiettivo di studio Descrivere un problema clinico, quantizzare il problema, RCT, coorte, caso controllo, trasversale Analizzare il rapporto tra esposizione e outcome Ipotesi Generare un ipotesi Testare l ipotesi

7 Rapporto fra quesito e tipo di studio Quesito analitico: riguarda il rapporto fra variabili e implica la presenza di una causa e di un effetto. Analizza la relazione tra un fattore di esposizione/intervento (E/I) e un outcome (effetto) (O). Esempio: La presenza attiva del tutor clinico migliora la capacità di coping negli/lle studenti/esse infermieri/e?

8 Tipi fondamentali di studio Studi interventistici: Variabile indipendente ( treatment ) Gruppo A Misurazione outcome Popolazione No treatment, o trattamento alternativo Gruppo B Misurazione outcome

9 Tipi fondamentali di studio Studi osservazionali: Gruppo A exposure + Misurazione outcome Popolazione Misurazione variabile indipendente ( exposure ) Gruppo B exposure - Misurazione outcome

10 test di laboratorio sperimentale sperimentazioni cliniche (clinical trials) Disegno dello studio quasi-sperimentale (o semi-sperimentale) osservazionale interventi di comunità descrittivo analitico ecologico di coorte trasversale (cross-sectional) di coorte (follow-up) caso-controllo

11 Quesito Disegno dello studio (quantitativo) eziologia prognosi diagnosi efficacia Coorte Caso controllo Revisione sistematica Studi longitudinali di coorte (senza concurrent coort) Studi trasversali con confronto indipendente e cieco con il gold standard diagnostico Revisioni sistematiche Studi sperimentali Studi quasi-sperimentali Per ogni domanda un disegno

12 Classificazione degli studi OSSERVAZIONALI Finalizzati a raccogliere osservazioni su malattie e su fattori di rischio attraverso un processo sistematico. Gli studi osservazionali possono essere: Descrittivi Analitici Esempio: Studiare la frequenza di reazioni locali in soggetti portatori di sistemi di accesso venoso centrale (Port) a seguito dell utilizzo aghi di diverso calibro per l infusione.

13 STUDI OSSERVAZIONALI Descrittivi Descrizione di un fenomeno sanitario, rappresentandone la sua distribuzione in base a tre parametri: Tempo Spazio - Variabili individuali Analitici Finalizzati a verificare le ipotesi eziologiche e a quantificare l associazione causale tra una malattia e un fattore di rischio.

14 Studi che verificano l eziologia (danno) Esempio vogliamo verificare se avere un indice di massa corporea basso (BMI) (l esposizione) è un fattore di rischio per le lesioni da decubito (l esito).

15 Come posso rispondere a questa domanda? Attraverso tre disegni: Gli studi cross sectional Gli studi caso controllo Gli studi di coorte

16 Studi cross sectional /trasversali Sono studi che raccolgono informazioni relative all esposizione ai fattori di rischio e ai loro esiti (insorgenza della patologia) nello stesso momento e sullo stesso paziente. Raccolgono elaborano interpretano informazioni relative alla distribuzione delle patologie in un determinato momento. Tasso di prevalenza Prevalenza del fattore di rischio

17 Studi cross sectional /trasversali o di prevalenza Uno studio osservazionale trasversale o cross-sectional (o di prevalenza) si basa sull'osservazione di un fenomeno o di un evento clinico in un determinato periodo di tempo. Viene usato per studiare la prevalenza istantanea di una malattia oppure per misurare l associazione tra il fattore di rischio di malattia/condizione e la malattia/ condizione. I risultati, ovvero la prevalenza di una malattia, possono quindi variare tra 0 e 1 (oppure tra 0% e 100). La prevalenza è il rapporto tra il numero dei casi con una determinata malattia, in quel momento, e il numero di componenti della popolazione in esame. Gli studi trasversali possono essere pensati come una istantanea di una malattia in una popolazione in un particolare momento. Questo tipo di studio può essere utilizzato per misurare la prevalenza di condizioni acute o croniche nella popolazione. Tuttavia, visto che l'esposizione e lo stato di malattia sono misurati nello stesso momento, non è quasi mai possibile distinguere se l'esposizione precede o segue la malattia. Quindi il principale inconveniente consiste nel fatto che la relazione temporale tra l esposizione e l esito non può essere direttamente identificata

18 Studi cross sectional /trasversali o di prevalenza Questi studi offrono risultati immediati e sono economicamente poco rilevanti in quanto non richiedono l'impiego di mezzi, tempo e personale per lunghi periodi. D'altro canto, però, essi non consentono di calcolare misure d'incidenza (né tantomeno di associare con sicurezza un fattore di rischio ad una malattia, in quanto non permettono di verificare con certezza con quale fattore di rischio un "ammalato" sia entrato in contatto. Sono utili per: Descrivere il carico di una malattia al "tempo 0". Descrivere la distribuzione di una variabile. Analizzare l'associazione fra una malattia ed un fattore causale. Sono poco costosi e di breve durata.

19 Studi cross sectional /trasversali o di prevalenza Lo studio trasversale descrittivo ricerca la prevalenza di una malattia nel tempo. Lo studio trasversale congela un momento specifico nel tempo, mira a trovare lo stesso tipo di rapporti che possono essere visualizzati con il "figure in movimento" dello studio di coorte, ma a costi molto minori. Studio trasversale analitico. In uno studio trasversale uno specifico gruppo è osservato per vedere se una sostanza o esposizione, come il fumo, è correlata agli eventi da investigare, per esempio il cancro polmonare. Se un più grande numero di fumatori hanno il tumore al polmone, rispetto a coloro che non fumano, ciò supporta l'ipotesi che il tumore polmonare sia correlato con il fumo. L'analisi trasversale (in generale) studia la relazione tra differenti variabili in un determinato momento.

20 Studi cross sectional - esempio Nel nostro esempio i dati potrebbero essere raccolti da un campione di residenti provenienti da 5 case di riposo. Gli operatori assistenziali dovrebbero compilare un questionario per ogni residente, contenente informazioni sul peso e l altezza (per calcolare il BMI Body Mass Index), alcuni elementi sulla quantità e sulla gravità delle lesioni da decubito e altri fattori che potrebbero essere loro collegati quali l età, i recenti ricoveri ospedalieri, le patologie croniche e la mobilità. Questi dati, quindi, devono essere analizzati per vedere se i residenti con un basso BMI hanno più probabilità o meno di sviluppare almeno una lesione da decubito.

21 Studio caso controllo Sono studi retrospettivi che partendo dalla presenza, o meno, dell esito (endpoint) raccolgono informazioni relative all esposizione ai fattori di rischio.

22 Studio caso controllo: caratteristiche Esaminano l associazione tra un fattore eziologico sospetto e una malattia quantizzando il rischio di contrarre la malattia. Gruppo di soggetti sani Gruppo di soggetti malati Il vantaggio degli studi caso controllo è quello di partire dall outcome, e quindi di potere studiare più facilmente patologie rarissime che altrimenti con lo studio di coorte avrebbero bisogno di campioni di popolazione estremamente grandi. Peraltro, la tipologia di studio e la natura retrospettiva rendono questi studi meno validi, almeno in linea di principio, di quelli di coorte. Esempio: La posizione nel sonno può essere causa di SIDS nei lattanti? Poiché la SIDS è un evento raro, si parte dai lattanti che l hanno presentata (casi) e da un gruppo di lattanti che non l ha presentata (controlli), e si studia retrospettivamente la possibile causa (exposure).

23 Studio caso controllo Nota bene: La manipolazione qui è indiretta e atipica, nel senso che si usa la variabile dipendente (outcome) per stratificare i due gruppi, e poi si studia la variabile indipendente. Questa procedura è resa possibile dalla natura retrospettiva dello studio.

24 Studio caso controllo - esempio Nel nostro esempio il ricercatore dovrebbe identificare un gruppo di residenti nelle case di riposo con lesioni da decubito, i casi. Dovrebbe identificare anche un altro gruppo di residenti che non hanno tali lesioni, i controlli. Quindi, dovrebbe raccogliere informazioni sulle precedenti esposizioni (cioè l BMI al ricovero nella casa di riposo) per ogni paziente del gruppo dei casi e di quelli dei controlli. Dovrebbero quindi essere confrontate le differenze in termini di prevalenza, rispetto all esposizione (BMI), tra i due gruppi.

25 Studi di coorte Che cosa mi succederà? Gli studi di coorte sono studi osservazionali che analizzano la relazione tra una exposure e un outcome, stratificando i casi in base all exposure e, dopo adeguato follow-up, misurando l outcome. Sono in genere prospettici, ma possono essere retrospettivi (storici), quando l exposure sia documentata e sia possibile al momento dello studio misurare l outcome. Consentono di rilevare la comparsa di una malattia in gruppi precedentemente indenni indipendentemente dal fatto che siano esposti o meno a un fattore di rischio.

26 Studio di coorte: caratteristiche E in genere prospettico, ma come abbiamo visto può essere retrospettivo nella variante storica. Il tipo prospettico è chiamato anche di follow up o longitudinale: i gruppi infatti vengono seguite longitudinalmente, spesso per lunghi periodi di tempo, per valutare uno specifico outcome. In genere sono studi analitici, ma come già detto l approccio di coorte può anche essere utilizzato per studi soltanto descrittivi. In questo caso la popolazione può essere una sola (per esempio: studio descrittivo di follow up di bambini con diabete). Il tipo analitico prevede la presenza di almeno due popolazioni (exposure e controllo). Esempio: l esposizione al fumo di tabacco causa l asma nei bambini? Gli studi di coorte sono ottimi per misurare effetti di esposizioni rare e per valutare le incidenze. Non sono adatti allo studio di outcome molto rari o che insorgono molto lentamente. Sono in genere molto costosi, lunghi e difficili da eseguire.

27 Studio di coorte Sono studi prospettici che partendo dall esposizione ai fattori di rischio, o meno, verificano se insorge l esito.

28 Studio di coorte Manipolazione Nota bene: La manipolazione della variabile indipendente (exposure) è solo indiretta, nel senso che la si usa per stratificare i due gruppi all inizio dello studio. Nella variante storica, la definizione delle due coorti viene fatta retrospettivamente, sulla base di dati storici registrati, e la misurazione dell outcome viene fatta al momento dello studio.

29 Studio di coorte - esempio In uno studio di coorte, il ricercatore dovrebbe identificare un gruppo di residenti delle case di riposo, che non presentano lesioni da decubito, e misurare il loro BMI. Questo gruppo, poi, deve essere seguito nel tempo, per determinare quanti di loro, e quali, sviluppano una lesioni da decubito.

30 STUDI ANALITICI VANTAGGI E SVANTAGGI STUDI COORTE CASO - CONTROLLO TRASVERSALI POSSIBILITA DI PERDITA AL FOLLOW UP elevata - - VALUTAZIONE SEQUENZA TEMPORALE ESPOSIZIONE-MALATTIA elevata media bassa POSSIBILITA DI STUDIARE GLI EFFETTI DI ESPOSIZIONI RARE sì no no POSSIBILITA DI IDENTIFICARE FATTORI DI RISCHIO PER MALATTIE RARE no sì no TEMPI lunghi intermedi brevi COSTI elevati intermedi bassi

31 CONFONDIMENTO SI VERIFICA QUANDO UNA VARIABILE ESTERNA MODIFICA (ANNULLA, RIDUCE, AUMENTA) L ASSOCIAZIONE TRA L ESPOSIZIONE E LA PATOLOGIA ESPOSIZIONE (consumo di caffè) MALATTIA (mal. cardiovascolari) VARIABILE DI CONFONDIMENTO (fumo di sigaretta)

32 Ø Gli studi sperimentali (o esperimenti) sono indagini in cui la distribuzione del fattore in studio viene decisa dallo sperimentatore, attraverso una procedura denominata randomizzazione. Ø Tale procedura consiste nell assegnare in modo casuale il fattore (ad esempio un trattamento rispetto a un placebo) nei soggetti in studio. Ø I principali studi sperimentali sono i test di laboratorio, le sperimentazioni cliniche (clinical trials) e gli interventi di comunità.

33 Ø Il loro vantaggio principale risiede nella possibilità di isolare gli effetti di interesse dai fattori estranei che possono influenzare le stime osservate, persino nel caso in cui questi non siano completamente noti. Ø Tali fattori sono noti come fattori di confondimento o confondenti. Ø Per tale motivo gli studi sperimentali sono considerati come altamente probanti.

34 STUDI SPERIMENTALI Misurano la modifica di una situazione sanitaria a seguito di un azione o intervento decisa e attuata. Esempio: Dividere i pazienti portatori di sistema di accesso venoso centrale in due gruppi, stabilire per ciascuno dei due, il calibro dell ago da utilizzare per l infusione e valutare la frequenza di reazioni locali.

35 Modelli di studio sperimentale Trial Randomizato Controllato (RCT) Individua: la popolazione sperimentale i criteri di inclusione nello studio si estrae dalla popolazione un campione. Deve presentare 3 elementi: randomizzazione, controllo e manipolazione diretta. Trial di comunità Studia un intero gruppo e non un singolo individuo. Vengono attuati per individuare e testare misure a carattere preventivo utili a intervenire su malattie riconducibili a caratteristiche sociali-comportamentali.

36 Ø Gli studi quasi-sperimentali sono caratterizzati dalla possibilità di manipolare il fattore in studio, senza però utilizzare la randomizzazione. Ø Ciò può avvenire, ad esempio, quando ogni soggetto in un solo gruppo viene osservato prima e dopo un determinato trattamento oppure quando il fattore in studio viene rilevato su volontari. Ø Gli studi quasi-sperimentali comprendono alcune indagini di laboratorio, clinical trials, e studi di valutazione degli interventi

37 TIPI DI INDAGINE SPERIMENTALI QUASI SPERIMENTALI OSSERVAZIONALI (OSSERVAZIONI PIANIFICATE) *RCT NON RCT STUDI ANALITICI STUDI DESCRITTIVI *RCT= Randomised controlled trial

38 OBIETTIVI DEGLI STUDI STUDI SPERIMENTALI Valutare gli effetti di un nuovo intervento su di un gruppo di soggetti o in una comunità STUDI ANALITICI (studi eziologici) Ad es. analizzare associazioni tra fattori di rischio (determinanti) o fattori protettivi e la patologia in studio STUDI DESCRITTIVI Descrivere un fenomeno o una condizione di interesse in una comunità

39 TIPI DI INDAGINE EPIDEMIOLOGICA STUDI SPERIMENTALI (studi di intervento) Trial controllati randomizzati (sperimentazioni cliniche) Trial sul campo (field trial) Trial di intervento di comunità (community intervention trial) STUDI ANALITICI (studi eziologici) Studi di coorte (studi longitudinali o di follow up) Studi caso-controllo Studi trasversali (studi di prevalenza) Studi di correlazione geografica o temporale STUDI DESCRITTIVI Distribuzione spaziale Andamento temporale STUDI OSSERVAZIONALI

40 DISEGNO DELLO STUDIO IN BASE AL TIPO DI FATTORE Fattore in studio protettivo di rischio Studi sperimentali e quasi sperimentali Studi osservazionali Studi osservazionali RCT Braccio di controllo Randomizzazione Non RCT Nessun braccio di controllo Non randomizzazione

41 LA QUALITA DELL EVIDENZA SCIENTIFICA NELLA RICERCA MEDICA META ANALISI RCT TRIAL (RCT) STUDI EPID. COORTE STUDI EPID.CASO-CONTROLLO STUDI EPID. DESCRITTIVI OSSERVAZIONI CLINICHE / CASE REPORT STUDI SPERIMENTALI SULL ANIMALE SCIENZE DI BASE

42 OBIETTIVI DEGLI STUDI SPERIMENTALI Paragonare l'efficacia di due o più interventi (Sperimentazione clinica). Valutare l'efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio su un gruppo di persone (Sperimentazioni sul campo). Valutare l'efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio su intere popolazioni (Sperimentazioni di intervento comunitario).

43 LE MISURE DI ASSOCIAZIONE IN MEDICINA Un fattore è causa di una malattia se la sua presenza aumenta il rischio (probabilità) di sviluppare la malattia = fattore di rischio. Per le malattie infettive il fattore causale è l agente patogeno. Un fattore di rischio può aumentare il rischio di sviluppare una malattia solo in presenza di altri fattori (co-fattore o concausa) Un fattore è protettivo nei confronti di una malattia se la sua presenza diminuisce il rischio (probabilità) di sviluppare la malattia = fattore di protezione. Un fattore protettivo può ridurre il rischio di sviluppare una malattia solo in presenza di determinati fattori di rischio

44 LE MISURE DI ASSOCIAZIONE IN MEDICINA Rapporto tra rischi = rischio relativo (RR) Rapporto tra tassi di incidenza, mortalità, sopravvivenza, ospedalizzazione, ecc. = rischio relativo (RR) Rapporto tra casi osservati e attesi = SMR (rapporto standardizzato di mortalità/morbosità) = rischio relativo Odds ratio = rapporto degli odds (OR).

45 RISCHIO ASSOLUTO E RELATIVO: DEFINIZIONI Rischio (assoluto) = incidenza cumulativa = esprime la probabilità di sviluppare la malattia in un determinato arco di tempo. Es.: un individuo ha un rischio del 20% di sviluppare un evento cardiovascolare ischemico in 10 anni ( rischio coronarico ) in relazione alla sua età, sesso, abitudini fumatorie, pressione arteriosa, presenza di diabete mellito e livello di colesterolemia totale. Rischio relativo = esprime il rischio di sviluppare una malattia in presenza di un determinato fattore di rischio (o protettivo) rispetto alla sua assenza. I soggetti che hanno un determinato fattore si dicono esposti, e quelli che non lo presentano si dicono non esposti. Es.: un individuo con il diabete mellito ha un rischio di sviluppare un evento coronarico circa 2 volte maggiore rispetto a quello di un soggetto senza diabete, a parità di tutti gli altri fattori.

46 RISCHIO ASSOLUTO E RISCHIO RELATIVO: MODALITA DI CALCOLO Rischio (assoluto) ( R) = (N di eventi in un determinato intervallo di tempo) / (popolazione a rischio all inizio del periodo di osservazione). Es.: su 10 bambini suscettibili che vengono a contatto con un bambino affetto da morbillo, 9 sviluppano la malattia entro 2 settimane: il rischio di contrarre il morbillo tra i contatti non immuni è: 9/10 = 90%. Rischio relativo (RR) = (Incidenza cumulativa o tasso di incidenza negli esposti) / (Incidenza cumulativa o tasso di incidenza nei non esposti). Es.: il rischio di eventi coronarici a 10 anni è risultato essere del 20% tra soggetti maschi di 50+ anni con il diabete mellito e del 10% tra soggetti della stessa età e sesso, appartenenti alla stessa popolazione, non diabetici ma confrontabili con i diabetici per tutti gli altri fattori di rischio. RR = R 1 / R 0 = 20% / 10% = 2.

47 RISCHIO RELATIVO IN PRESENZA DI UN FATTORE PROTETTIVO Si consideri una popolazione di bambini alcuni dei quali sono stati sottoposti ad una vaccinazione (= esposti, Esp +) per una specifica malattia mentre gli altri non sono stati vaccinati (= non esposti, Esp -). È stato quindi seguito l eventuale sviluppo della malattia in studio nel tempo. I risultati sono: M + M - Esp Esp

48 RISCHIO RELATIVO La formula per il calcolo del rischio relativo (RR) è: a / (a+b) c / (c+d) 2 / 1000 e cioè = 0,1. 20 / 1000 M + M - Esp + a b a + b Esp - c d c + d a + c b + d N Gli esposti alla vaccinazione si sono ammalati con una frequenza 10 volte minore rispetto ai non vaccinati.

49 INTERPRETAZIONE DEL RISCHIO RELATIVO Il rischio relativo (RR) è il rapporto tra l incidenza della malattia tra gli esposti e l incidenza tra i non esposti. RR = 1 significa che non vi è differenza di incidenza di malattia tra esposti e non esposti RR = 2 significa che gli esposti hanno una incidenza (rischio) doppia di malattia RR = 1 / 4 = 0.25 significa che gli esposti hanno una probabilità 4 volte minore di sviluppare la malattia (l esposizione è protettiva)

50 TIPI DI STUDIO SPERIMENTALE TRIAL RANDOMIZZATI CONTROLLATI (randomized controlled trial, RCT)) Soggetti affetti da una malattia (malati) Randomizzazione a livello individuale Trattamento preventivo, diagnostico, terapeutico Possibilità di cieco-doppio cieco TRIAL SUL CAMPO Soggetti non affetti da una malattia (sani) Randomizzazione a livello individuale Trattamento preventivo Possibilità di cieco-doppio cieco TRIAL DI INTERVENTO DI COMUNITA Soggetti affetti e non affetti da una malattia In genere non effettuabile una randomizzazione, eventualmente a livello collettivo Trattamento preventivo Impossibilità di cieco

51 STUDI EPIDEMIOLOGICI SPERIMENTALI Clinical Trials Preventive Trials A B Field Trials A B Guariti Ammalat i Guariti Ammalati Community Trials Vivi Morti Incidenza A Incidenz a B

52 STUDI SPERIMENTALI IN MEDICINA PREVENTIVA PREVENZIONE PRIMARIA Vaccinazioni Dieta Esercizio fisico PREVENZIONE SECONDARIA Screening neonatali Screening oncologici Screening dell ipertensione arteriosa, del rischio cardiovascolare, del diabete mellito, dell ipercolesterolemia, ecc.

53 I TRIAL RANDOMIZZATI CONTROLLATI (RCT)

54 popolazione in studio potenziali partecipanti selezione con criteri definiti non partecipanti invito partecipanti non partecipanti randomizzazione PROGETTO DI UN RCT trattamento controllo

55 CARATTERISTICHE DEI TRIAL RANDOMIZZATI CONTROLLATI (RCT) intervento dei ricercatori: controllo delle condizioni sperimentali (in particolare dell esposizione) braccio di controllo: per confrontare gli esposti (trattati) con un gruppo di non esposti (non trattati) randomizzazione: garantisce la confrontabilità tra i due gruppi perché li rende simili tra loro quanto a composizione dei fattori noti e non noti: si minimizza così il possibile confondimento disegno prospettico: intervallo temporale tra trattamento e outcome cieco/doppio cieco: assenza di interferenze dovute alla consapevolezza del trattamento somministrato o ricevuto

56 Sperimentale perché: I ricercatori, sottoponendo solo alcuni soggetti all intervento, hanno introdotto una sperimentazione.

57 Controllato perché: I due gruppi differiscono tra loro solo per il fatto di essere sottoposti all intervento oppure no: quindi nessun altro fattore può giustificare le eventuali differenze riscontrate nei risultati. Le interferenze sono quindi controllate.

58 Randomizzato perché: La similitudine tra i due gruppi è garantita solo quando l assegnazione all uno o all altro gruppo avviene tramite una procedura casuale (random), senza l intervento del ricercatore nell assegnazione dei pazienti a ciascun gruppo.

59 Proprietà degli Studi Sperimentali Un vero esperimento è una indagine scientifica caratterizzata dalle seguenti proprietà: 1. Intervento (manipolazione della variabile indipendente) 2. Controllo 3. Assegnazione randomizzata (randomizzazione) 4. Controllo nel tempo/a distanza (follow-up) 5. Mascheramento o cieco (blinding) Gli studi clinici sperimentali non sempre possono garantire tutte le 5 proprietà ma le prime 3 (manipolazione, randomizzazione e controllo) devono essere sempre presenti. S

60 Esempi Un infermiere vuole studiare l efficacia dell insegnamento preoperatorio sull uso dei farmaci analgesici nel postoperatorio. Quindi, un gruppo di partecipanti (gruppo sperimentale) viene istruito su come tossire, respirare profondamente e stabilire delle aspettative per il periodo postoperatorio, mentre, un altro gruppo viene assistito con metodologie tradizionali. Su entrambi i gruppi, poi, vengono quantificati i farmaci antidolorifici somministrati nelle prime 8 ore dopo l intervento. In questo caso il disegno di ricerca sperimentale va a testare se l insegnamento preoperatorio ha un effetto sull utilizzo di analgesici. La ricerca sperimentale viene eseguita utilizzando diversi tipi di disegno (sperimentale e quasi-sperimentale). Dellerfield e McDougall (3), in uno studio sperimentale, sono andati a valutare l effetto di un intervento di gruppo in 4 sessioni, per 2 settimane, finalizzato al miglioramento della memoria in un campione di145 anziani. Di questi, 74 ricevevano l intervento (gruppo sperimentale) e 71 no (gruppo di controllo). Con opportune scale, poi, si è misurata la memoria nei due gruppi. Così facendo, i ricercatori hanno manipolato la variabile indipendente (intervento di gruppo) per testare i suoi effetti sulla variabile dipendente (memoria).

61 R.C.T. (Randomised Controlled Trial ) Pre test INTERVENTO Post test eleggibilità Randomizzazione Pre test CONTROLLI Post test

62 4 gruppi di Solomon Pre test INTERVENTO Post test eleggibilità Randomizzazione Pre test CONTROLLI Post test INTERVENTO Post test eleggibilità Randomizzazione CONTROLLI Post test

63 Disegno sperimentale solo secondario INTERVENTO Post test eleggibilità Randomizzazione CONTROLLI Post test

64 Disegno del gruppo di controllo non equivalente Randomizzazione Pre test INTERVENTO Post test eleggibilità No Randomizzazione Pre test Post test CONTROLLI

65 Disegno del gruppo di controllo non equivalente Supponiamo che un ricercatore sia interessato a studiare gli effetti di un nuovo programma di insegnamento per la gestione del diabete sui risultati fisici e psicosociali dei soggetti cui è stata diagnosticata di recente tale malattia. Se le condizioni di ricerca fossero opportune, il ricercatore potrebbe assegnare casualmente i soggetti a uno qualsiasi dei due gruppi (nuovo programma e programma di routine). Supponiamo che l entusiasmo suscitato dal nuovo programma induce gli infermieri a sottoporlo a tutti i pazienti. In tal caso, il ricercatore potrà scegliere tra due strade: abbandonare l esperimento o condurlo su base quasi sperimentale. Qualora scegliesse quest ultima strada, dovrà trovare un reparto con caratteristiche simili dove non sia stato introdotto il nuovo programma e dove sia possibile includere i pazienti ricoverati di recente con la nuova diagnosi come gruppo di controllo. Lo studio, nel caso prospettato, seguirebbe il disegno del gruppo di controllo non equivalente.

66 Disegno del gruppo di controllo non equivalente Il disegno del gruppo di controllo non equivalente vengono utilizzati comunemente negli studi di ricerca condotti sul campo. Il problema di base è che il ricercatore può porre una fiducia ridotta nel presupposto che i gruppi sperimentale e di controllo siano simili al momento dell avvio dello studio. Tuttavia il disegno regge relativamente bene poiché i dati raccolti nel pre test consentono al ricercatore di confrontare l equivalenza dei due gruppi relativa a importanti variabili antecedenti all introduzione della variabile indipendente.

67 RCT: ASPETTI ETICI Occorre chiedersi quale sia la possibile efficacia, innocuità e costo di un nuovo trattamento in relazione ad un trattamento già esistente o all assenza di qualsiasi trattamento di provata efficacia. Non è etico sottoporre esseri umani a presunti fattori di nocività: si possono studiare solo fattori protettivi Ci deve essere un dubbio sufficiente sull efficacia del presunto fattore protettivo in studio per negarlo ai controlli. Non è possibile sperimentare fattori per i quali esiste già un evidenza sufficiente di efficacia o di danno

68 PRINCIPI ETICI PER GLI STUDI SPERIMENTALI Ø Devono esistere valide ragioni scientifiche per ritenere che il nuovo trattamento sia più efficace di quelli impiegati fino a quel momento, senza però un evidenza conclusiva del nuovo trattamento. Ø della superiorità Deve esserci il consenso informato in forma scritta del paziente Ø Se durante lo svolgimento dello studio emerge (dallo studio stesso o da altre fonti) che un trattamento sia inequivocabilmente meglio di un altro, o che uno dei trattamenti causi effetti avversi in misura superiore all altro, la sperimentazione deve essere interrotta immediatamente

69 RCT: BRACCIO DI CONTROLLO Controlli casuali I soggetti sono assegnati al gruppo di trattamento e al gruppo di controllo in modo randomizzato, con o senza stratificazione per importanti caratteristiche. Se non si effettua una stratificazione prima di randomizzare sarà necessario misurare tutti i possibili confondenti nei due gruppi per verificare che la loro distribuzione sia simile nei due gruppi, all inizio e al termine del trial. Limite: la compliance a partecipare si riduce. Alternativa: prerandomizzazione e quindi richiesta ai soggetti di essere inclusi in un determinato gruppo dopo esservi stati assegnati casualmente. Limite: cross over da parte di quelli senza trattamento vs i trattati.

70 STUDI SPERIMENTALI NON RCT: BRACCIO DI CONTROLLO Controlli non casuali Se esiste qualche impedimento alla randomizzazione è possibile scegliere di utilizzare: persone simili al gruppo sperimentale per età/sesso/ occupazione/ classe sociale o una comunità simile (braccio di controllo non equivalente) lo stesso gruppo prima e dopo il trattamento o la misura preventiva. Limite: i controlli storici hanno il problema che eventuali cambiamenti possono essere dovuti al tempo e non al trattamento, per l intervento di miglioramenti diagnostici, modifiche nello stile di vita, invecchiamento della popolazione.

71 Crossover trial Studio in cui i trattamenti vengono provati sullo stesso paziente uno dopo l'altro con un ordine che deve essere casuale; in questo modo ogni soggetto funge anche da controllo di sé stesso. Per esempio, i soggetti vengono assegnati in modo casuale al trattamento A o al trattamento B. Successivamente i soggetti trattati con A verranno trattati con B e viceversa. Tra un ciclo di trattamento e l'altro intercorre un periodo di sospensione, detto lavaggio o washout

72 Nei risultati dei due bracci è impossibile che non vi sia una qualche differenza. Tre sono le possibili cause: Variabilità casuale dei fenomeni biologici Effetto dell intervento sperimentale Errori metodologici (bias di sistema)

73 Variabilità casuale dei fenomeni biologici Come valutare questa variabilità biologica o stocastica*? Con i test di significatività statistica. *Legata alla probabilità (stocastico = dovuto al caso, aleatorio, dal greco stochastikòs=congetturale)

74 RCT: CIECO E DOPPIO CIECO La non conoscenza della composizione dei due gruppi dello studio deve riguardare: I soggetti stessi che partecipano allo studio, quando possibile Lo sperimentatore chi valuta gli esiti: sempre. La valutazione dei risultati dovrebbe avvenire secondo criteri diagnostici o test oggettivi

75 IL CIECO NEGLI STUDI SPERIMENTALI Tipo di cieco Singolo Fase dello studio Assegnazione Soggetto Soggetto trattato Doppio Assegnazione + trattamento e follow-up Soggetto trattato + Osservatore Triplo Assegnazione + Trattamento e follow-up + analitica Soggetto trattato + Osservatore + Analista

76 End Point Rappresenta il fine ultimo della sperimentazione, lo scopo per cui la sperimentazione viene intrapresa. La dimostrazione di questo indicherà la validità o meno di un dato trattamento, di un dato comportamento ecc. End Point vero Deve esprimere un risultato in grado di determinare un reale vantaggio per il paziente. Per esempio la guarigione di una malattia, la riduzione della mortalità, il miglioramento della qualità di vita ecc

77 PROBLEMI RELATIVI ALLA COLLABORAZIONE DEI SOGGETTI Non aderenti (rifiuti a partecipare): se sono numerosi ne va della rappresentatività del campione Uscite dallo studio (perdite al follow-up) Interruzione del trattamento, o non perfetta adesione Cross-over non dichiarato * Nel valutare i risultati, vengono considerati tutti insieme i soggetti assegnati a ciascun gruppo, compresi i persi e quelli che hanno interrotto il trattamento, per evitare problemi di selezione dei migliori (analisi di tipo intention to treat )

78 ASPETTI CRITICI DI UNO STUDIO SPERIMENTALE Compliance al trattamento assegnato Modalità di accertamento dell outcome Inizio e conclusione dello studio (possibilità di una conclusione anticipata) Dimensione del campione (possibilità di selezionare i soggetti ad alto rischio per rilevare un maggior numero di casi Analisi e interpretazione dei risultati

79 POSSIBILI FONTI DI ERRORE NEGLI STUDI SPERIMENTALI (RCT) Scelta del gruppo di controllo Partecipazione dei soggetti (compliance) Perdite al follow-up Randomizzazione Misurazione delle variabili in studio Analisi dei dati Interpretazione dei risultati

80 VANTAGGI E SVANTAGGI DEGLI RCT Vantaggi Svantaggi Miglior controllo del confondimento (randomizzazione): maggior validità Maggior potenza rispetto agli studi osservazionali: possibile evidenziare anche effetti modesti Possibilità di studiare insieme diverse esposizioni Possibilità di studiare insieme diversi effetti (outcome) Possibilità di dimostrare nessi di causalità Controllo delle condizioni sperimentali Possibilità di interrompere o modificare l esposizione prima della conclusione dello studio Si possono saggiare solo fattori protettivi Devono esserci validi motivi per supporre il beneficio del trattamento Deve rimanere un dubbio sufficiente per negare il trattamento al gruppo di controllo (placebo) Costi elevati Possono valutare solo effetti a breve termine Possono valutare solo effetti relativamente frequenti

81 Validità di un esperimento

82 Validità interna

83 Minacce alla validità interna La confusione tra le variabili è una delle maggiori minacce alla validità interna. Bisogna quindi eliminare variabili alternative come causa del comportamento in esame. Non è possibile escludere la confusione di qualsiasi variabile con la VI, è importante controllare quelle che sono potenzialmente importanti nell influenzare il risultato, le altre possono essere ignorate. Il problema della confusione tra variabili è grave nelle ricerche in cui lo sperimentatore non controlla la VI.

84 Minacce alla validità interna Eventi esterni al laboratorio. Se l esperimento prevede che i soggetti vengano esaminati in tempi diversi è possibile che eventi esterni influenzino i risultati. Maturazione dei soggetti (Mutamenti di ordine biologico, psicologico o sociale imputabili al trascorrere del tempo e/o all accumulo di esperienza e conoscenza. Esempi: l età la confidenza con la situazione di ricerca l aumento delle abilità cognitive / sensoriali Effetto delle prove (Partecipare ripetutamente a ricerche organizzate in modo simile (disegni sperimentali simili, tecniche di rilevazione simili, etc.) può indurre un indesiderato effetto apprendimento. Effetto della regressione sulla media (associato a un errore nella misura). Si verifica quando i soggetti (o le risposte) vengono esaminati 2 volte rispetto alla stessa variabile; coloro che hanno fornito prestazioni estreme tenderanno ad ottenere un risultato più vicino alla media nella prova successiva. È causato da un errore associato alla misura della variabile, cioè la prova non è una misura perfetta di ciò che si vuole misurare. Può portare a conclusioni inadeguate.

85 Minacce alla validità interna Strumentazione (interazione strumento sperimentatore e strumentosoggetto) Selezione (sbilanciamento dei gruppi). Sbilanciamento nella selezione dei gruppi rispetto alla VD. Ad esempio in un esperimento il ricercatore può creare il gruppo di controllo e il gruppo sperimentale in modo che siano sistematicamente diversi in base a una caratteristica rilevante rispetto alla variabile dipendente. Il rimedio è di assegnare sempre a caso gli individui ai gruppi. È un problema quando si vogliono studiare gruppi preesistenti, per cui bisogna studiare con attenzione la scelta di gruppi che siano il più possibile confrontabili. Mortalità (abbandono dell esperimento). Parte dei soggetti abbandonano l esperimento e sono diversi da quelli che lo completano. Gli effetti di selezione possono agire anche a ricerca iniziata in questo caso si parla di mortalità. In base ad alcune caratteristiche individuali, alcuni soggetti sono esposti più di altri ad abbandonare la ricerca.

86 Validità interna nesso causale tra VI e VD Errore sperimentale Validità esterna: generalizzabilità delle conclusioni alla popolazione

87 Minacce alla validità di costrutto È la più difficile da ottenere, perché teorie diverse possono spiegare gli stessi risultati. Ci si chiede se spiegazioni alternative sono meno plausibili. Debolezza della connessione tra teoria ed esperimento: ad esempio cattive definizioni operazionali delle variabili. Effetto ambiguo delle variabili indipendenti Effetto Hawthorne Il ruolo del buon soggetto L apprensione da valutazione Con effetto Hawthorne si indica l'insieme delle variazioni di un fenomeno o di un comportamento che si verificano per effetto della presenza di osservatori. Con i soggetti volontari c è la tendenza a comportarsi secondo il ruolo del buon soggetto, agendo quindi sulla base di quello che pensano lo sperimentatore si aspetti di ottenere. Altro frequente pregiudizio è quello della desiderabilità sociale, cioè il soggetto si preoccupa che lo sperimentatore misuri le sue capacità mentali o i suoi atteggiamenti ed opinioni più privati, il che da origine all apprensione da valutazione che fa sì che cerchi di comportarsi in modo da sembrare il più normale possibile (problematico per gli studi in campo sociale e sugli atteggiamenti). L apprensione da valutazione ha l effetto opposto della tendenza ad essere un buon soggetto.

88 Far corrispondere un indicatore a una nozione latente, a un costrutto vuol dire operazionalizzare ovverossia:" "specificare gli elementi che legano il livello astratto del costrutto al livello empirico misurabile sperimentalmente" Nella pratica sperimentale gli indicatori prodotti sono le variabili indipendenti, gli indicatori misurati sono le variabili dipendenti."

89 Validità esterna - minacce La validità esterna di una ricerca riguarda la legittimità con cui è possibile estendere i risultati di ricerca ad altri soggetti, situazioni o luoghi. Andrebbe testata ripetendo più volte la medesima ricerca, variando in modo sistematico le condizioni di ricerca (soggetti, setting). Validità di popolazione: rappresentatività del campione utilizzato rispetto alla popolazione da cui è stato estratto Validità temporale: stabilità temporale dei risultati Minacce alla validità di popolazione: uso di campioni non rappresentativi (studenti come approssimazione di tutti gli adulti!) Evitamento/contenimento: uso di procedure di campionamento che garantiscano la rappresentatività del campione rispetto ad alcune caratteristiche essenziali della popolazione studiata Minacce alla validità temporale: andamenti stagionali di alcuni fenomeni Ciclicità legate ad alcune caratteristiche della popolazione studiata. Generalizzabilità dei risultati a tempi diversi (passati e futuri) rispetto a quello in cui è stata condotta l indagine. L opportunità / possibilità di stimare la validità temporale risente della natura dei fenomeni indagati per quelli più volatili è difficile distinguere tra situazioni di bassa validità temporale e situazioni di cambiamenti effettivi. Evitamento/contenimento: impostare disegni che tengano sotto controllo o permettano di studiare gli effetti del tempo, usare misurazioni non intrusive, controllare gli effetti del pre-test

90 Validità ecologica (2 forma di validità esterna) Per validità ecologica si intende: generalizzabilità dei risultati a contesti della vita quotidiana. La validità ecologica non coincide con la rappresentatività: a) si ha validità ecologica quando le condizioni si realizza la ricerca sono equivalenti a quelle della vita quotidiana b) la rappresentatività è, invece, una caratteristica dei risultati di una ricerca, non del suo processo. 2 concezioni a confronto: 1 concezione: gli esperimenti sono, per loro natura, situazioni artificiali e quindi tendono a produrre risultati poco rappresentativi della vita reale (Brunswik 1956). A partire da questa concezione, il ricercatore ha il compito di rendere la situazione sperimentale il più somigliante possibile al contesto naturale. 2 concezione: al ricercatore non interessa la situazione sperimentale reale, ma quella percepita dai soggetti studiati (Lewin 1943 Bronfenbrenner 1986). Quindi, non sono specifiche caratteristiche dell ambiente di ricerca a garantire la validità ecologica, ma la conoscenza / consapevolezza da parte del ricercatore di ciò che il soggetto percepisce nella situazione sperimentale.

91 Validità statistica

92 Validità statistica - minacce La validità statistica riguarda la bontà dei risultati ottenuti, la loro significatività in termini statistici. Più nel dettaglio la validità statistica dipende: dalla bontà delle ipotesi statistiche formulate e dalla potenza dei test statistici impiegati (che incide sulla probabilità di compiere degli errori di I e II tipo nell accettare o nel respingere l ipotesi nulla di un test). Minacce alla validità statistica: campioni piccoli, violazione delle condizioni di applicabilità dei test o dei modelli di analisi dei dati, ripetizione del medesimo test, scarsi livelli di significatività, disegno troppo complesso (mancanza di ipotesi specifiche per le varie interazioni e maggiori probabilità errore di I tipo), presenza di fattori incontrollati (maggiori probabilità errore di II tipo)

93 IPOTESI NULLA Si parla di ipotesi nulla per indicare l ipotesi di base che considera che non vi siano differenze tra i due gruppi. Ipotesi sperimentale: quella che si intende mettere alla prova Ipotesi nulla: la negazione dell ipotesi sperimentale L ipotesi nulla (zero) sostiene, quindi, che le relazioni osservate fra le variabili e le differenze eventualmente riscontrate fra i gruppi sono accidentali, cioè dovute al caso e non attribuibili ai fattori ipotizzati (variabili indipendenti) La ricerca sperimentale deve mirare alla falsificazione, ovvero all accettazione o alla falsificazione dell ipotesi nulla, e non alla conferma dell ipotesi sperimentale. La falsificazione dell ipotesi nulla consente di rendere più probabile l ipotesi sperimentale, ma mai sicuramente vera.

94 La significatività statistica IPOTESI NULLA (Ho) non esiste alcuna differenza fra i gruppi esaminati in base al parametro considerato. TEST DI SIGNIFICATIVITA valore p test 2 accetto Ho + - rifiuto Ho

95 Significatività statistica Il controllo delle ipotesi statistiche viene effettuato tramite procedure di statistica inferenziale: dalle caratteristiche di un campione cerca di inferire le caratteristiche della popolazione di provenienza del campione stesso. In pratica occorre confrontare le distribuzioni dei valori rilevati sui soggetti dell esperimento (campione) con delle distribuzioni teoriche di frequenza (distribuzioni campionarie) relative ai test statistici che il ricercatore sceglie come più appropriati per il suo caso. Esistono distribuzioni campionarie note di varie statistiche come medie, varianze, proporzioni, differenze fra medie, correlazioni ecc. All interno di queste distribuzioni il ricercatore stabilirà il livello di significatività che di solito viene chiamato e corrisponde al rischio (probabilità) di errore che il ricercatore si assume nel trarre le sue conclusioni: ad es. un livello di significatività di =.05 significa che il ricercatore accetta di poter sbagliare 5 volte su 100.

96 Test di significatività statistica Valore di p Esprime la probabilità che un evento sia avvenuto per caso.

97 P-value Con il termine della P-value si indica la probabilità (compresa tra o e 1) che i risultati osservati in uno studio possano essere ricondotti ad eventi casuali. I test di significatività forniscono un valore p che misura la probabilità che una differenza o una associazione osservata possano essere dovute a fluttuazioni casuali, ossia alla possibile variabilità tra campioni, e possano quindi non corrispondere a fenomeni reali. Quanto più p è piccolo, tanto più si può avere fiducia nel concludere che la differenza o associazione è reale. Il livello di significatività più comune è 0.05; si conclude cioè che una differenza non è dovuta al caso se p è uguale o inferiore a 0.05 (1/20). Facciamo un esempio: Immaginiamo 2 trial che confrontino l' effetto di un farmaco A e di un farmaco B con il placebo sul numero di articolazioni dolenti in un paziente con una definita malattia X. Il farmaco A ha ridotto il numero di articolazioni dolenti più del placebo con una p=0.0001; anche il farmaco B ha ridotto il numero di articolazioni dolenti più del placebo ma con una p=0.05. Questi valori ti permettono di essere "più sicuro" nell' affermare che la differenza osservata con il farmaco A non sia dovuta al caso,ciononostante questi dati NON devono essere interpretati come una dimostrazione di una maggiore potenza o maggiore efficacia del farmaco A rispetto al B.

98 P-value Infine si ricordi che una p=0.05significa che vi è una probabilità del 5 per cent che la differenza osservata sia legata al caso ( e che quindi non si osserverebbe di nuovo qualora l esperimento venisse ripetuto nella stessa pop e nelle stesse condizioni). Il 5 per cent è proprio il livello di probabilità che viene convenzionalmente considerato come il limite della significatività statistica. Se il valore di P è inferiore al livello prefissato di alfa (per esempio P<0.05, 1 su 20) si rifiuta l ipotesi (attribuendo le differenze osservate al trattamento), altrimenti la si accetta (attribuendo le differenze osservate al caso). I test statistici parametrici presuppongono una particolare forma della distribuzione delle variabili analizzate; gli assunti più frequenti sono la normalità della distribuzione e l uguaglianza delle varianza. I metodi statistici che valgono per qualunque distribuzione si dicono non parametrici; sono consigliabili per il trattamento di variabili nominali e ordinali.

99 Minacce alla validità statistica errori di inferenza Errore di I tipo (alfa) = rifiuto dell ipotesi Ho quando è vera Errori di tipo I: si rifiuta l ipotesi nulla anche se il trattamento non determina alcun effetto Effetti potenzialmente gravi ad es. si conclude che un farmaco è efficace quando in realtà non lo è La probabilità di un errore di tipo I è determinata dal valore di alfa Errore di II tipo (beta) = accettazione dell ipotesi Ho quando è falsa Errori di tipo II: il ricercatore accetta l ipotesi nulla quando in realtà è falsa Nella maggior parte dei casi le conseguenze di un errore di tipo II sono meno gravi rispetto a quelle dovute ad un errore di tipo I

100 Selezione di alfa Obiettivo: minimizzare probabilità di un errore di tipo I. Massima probabilità ammissibile: 0,05 (valore convenzionale) Altri valori usati: 0,01; 0,001 La riduzione del valore di alfa riduce la probabilità di un errore di tipo I ma aumenta la probabilità di un errore di tipo II Bilanciamento rischi e benefici