La celiachia: dal percorso diagnostico alla rete dei Servizi: Esperienze in Toscana

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1 La celiachia: dal percorso diagnostico alla rete dei Servizi: Esperienze in Toscana Resp. Presidio di Rete Regionale per la Malattia Celiaca U.O. Allergologia ed Immunologia Clinica Resp. M.Severino Ospedale S.Giovanni di Dio, ASFirenze FIRENZE - Dr.ssa Donatella Macchia SEMINARIO: Allergie Alimentari e celiachia 9 luglio 2012 GENOVA REGIONE LIGURIA

2 PREVALENZA DELLA M.CELIACA IN EUROPA : ANNI 60 RARA:1:4000 Prevalenza della Malattia Celiaca nel 2000 Cecoslovacchia 1:218 Estonia 1:88 Finlandia 1:99 Ungheria 1:85 Irlanda 1:122 Italia 1:106 Norvegia 1:262 Portogallo 1:134 Spagna 1:118 Svezia 1:190 Svizzera 1:132 Paesi Bassi 1:198 Regno Unito 1:100 USA 1:133 Australia 1: : India: 1 : 250 Italia: 1.2 : 100 Finland: 1 : 60 E.Lionetti, 2011 modificato da McLoughlin et al, Aliment Pharmacol Ther 2003

3 I cereali nella dieta moderna

4 GLOBALIZZAZIONE DEI MODELLI ALIMENTARI PROGRAMMI DI SOSTEGNO AI PAESI POVERI LE REAZIONI AVVERSE AL GRANO SONO UN PROBLEMA ESTESO A LIVELLO MONDIALE!!!

5 PREVALENZA DELLA MALATTIA CELIACA NEL MONDO % EU USA SAH TUR IRAN MEX BRA

6 L ICEBERG DELLA CELIACHIA NEL 2011 PER OGNI CASO DIAGNOSTICATO 5 SONO ANCORA DA DIAGNOSTICARE

7 CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AGLI ALIMENTI Guidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in the United States: Report of the NIAID-Sponsored Expert Panel J ALLERGY CLIN IMMUNOL, 2010 VOLUME 126, NUMBER 6 BOYCE H ET AL.

8 Celiac disease in and outside the gut joints and muscles nervous system skin and mouth heart bone pancreas Small Bowel Main Target Organ female and male reproductive system liver thyroid blood eyes and salivary glands

9 Agriculture stands independently in most areas of the world over a few thousand years. The first source is the Middle East. The oldest found so far dates back to 11,500 years ago and at Abu Hureyra, between Iraq and Syria today. From this region will expand over the millennia that followed, along the two horns of the so-called Fertile Crescent, south-east in Mesopotamia, in the valley between the Tigris and Euphrates, and south-west in today's Lebanon and Israel; third horn This development proceeds westward along the southern coast of Anatolia. It is cultivated in particular wheat and barley.

10 EVOLUZIONE DEL GRANO anni fa la fusione con grano contenente il 33 mer PEPTIDE IMMUNOGENICO + Grani vestiti = > resistenza ai parassiti Poliploidia = gigantismo e > resa T. timopheevii A u A u GG 28 cromosomi 100,000 geni T. monococcum A m A m 14 cromosomi 50,000 geni T. zhukowskyi A m A m A u A u GG 42 cromosomi 150,000 geni

11 Homo sapiens Spreading over the World HLA DR3 DQ2 DQ8 NORD ALTRI ALLELI HLA

12 MC 1% HLA DQ2-DQ % Popolazione generale HLA DQ2 / DQ8 Solo 40% dei geni implicati 60% altri geni su cromosoma 6 POLIMORFISMO GENETICO POLIMORFISMO CLINICO GENI INDISPENSABILI PER AVERE LA MALATTIA NO HLA DQ2/DQ8 : NO CELIACHIA Avere HLA DQ2-DQ8 non vuol dire che chi li possiede si ammala, ma solo che ha più probabilità di chi non li ha di diventare celiaco

13 PEPTIDI IMMUNOGENICI Stimolano l azione dei linfociti T intestinali. Il più immunogenico per i celiaci è il (33 mer).questi peptidi si legano saldamente con le molecole HLA-DQ2 o DQ8 se sono stati deamidati dalla transglutaminasi tessutale (TG2) I PFPQPQLPY II PQPQLPYPQ III PYPQPQLPY I PQQSFPQQQ II IQPQPAQL III QQPQQPYPQ Glt17 PFSQQQQPV I PFPQPQQPF

14 Comprehensive quantitative mapping of T cell epitopes in gluten in celiac disease Tye Din et al; Sci Transl Med 2010, vol 2, 41,41-51 TRE peptidi della gliadina (alfa gliadina ) attivano le cellule T nei celiaci Renato Rossi, 2010

15 L ALFA GLIADINA DA UN ALTRO PUNTO DI VISTA. Attività immunomodulatoria MC: rilascio di IL8 CXCR3 dipendente Attività Citotossica Rilascio zonulina

16 Predisposizione genetica Glutine, triggers ambientali intestinali e non Permeabilità intestinale e traslocazione antigeni luminali (batterici, alimentari, enzimi, endotossine) Produzione autoab vs: costituenti ubiquitari della matrice extracell. calreticulina fibroblasti Antigenic spreading (IL15. IFN-g, TNF-a) Smascheramento di antigeni criptici Neoepitopi Antigenic mimicry Infiammazione cronica AUTOIMMUNE della mucosa intestinale

17 GALT E MALATTIA CELIACA ESPANSIONE DI CLONI DI CELLULE T AUTOREATTIVE LyT helper 17 LyT helper I: ATROFIA APC:TOLL LIKE RECEPTORS IgA IgG ANTIGLIADINA ANTI TRANSGLUTAMINASI Alterazione Treg: riduzione IL10 -TGFbeta

18 CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AL GRANO

19 CELIACHIA: MALATTIA AD ESPRESSIONE CLINICA SISTEMICA

20 L ICEBERG DELLA CELIACHIA NEL 2011

21 Comparison between the present and new serological strategy for coeliac disease diagnosis Present antibody protocol (evidence-based) Future antibody protocol (work-hypothesis) IgA ttga IgA ttga IgA EmA IgG ttga* IgA AGA^ IgG DGP-AGA $ To confirm IgA ttga specificity *To identify CD in IgA deficiency ^To identify CD under 2 years $ confirming IgA ttg specificity, identifying CD in IgA deficiency and under2 years The addition of IgG DGP-AGA to IgA ttga makes the detection of IgA EmA, IgG ttga and IgA AGA superflous Volta U, Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2010

22 BIOPSIA DUODENO DIGIUNALE: E ANCORA IL GOLD STANDARD? Una valutazione istologica corretta deve prevedere l analisi di almeno 4 frammenti bioptici duodenodigiunali I frammenti bioptici devono essere correttamente orientati e di taglia adeguata e devono essere valutati da patologi esperti in celiachia! L interpretazione del patologo delle biopsie intestinali è cio che rende controversa la diagnosi di celiachia sopratutto in presenza di lesioni intestinali mild Volta U, Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2010

23 LA CORRETTEZZA DIAGNOSTICA PUO INTERFERIRE SULLA PREVALENZA DELLA MALATTIA CELIACA? Elevato sospetto clinico di celiachia: IgA sieriche + anti ttg e/o EMA BIOPSIA DUODENALE IgG anti ttg e/o EMA (se deficit di IgA) IgA anti ttg e/o EMA (se IgA normali) Sierologia positiva + biopsia normale Sierologia positiva + biopsia positiva Sierologia negativa +biopsia positiva Determinazione HLA DQ2 DQ8 CELIACHIA ATTENZIONE: Se positivi, monitoraggio anti ttg e/o EMA e ripetere biopsie endoscopiche multiple Esclusione di altre cause di mucosa piatta - SUPERVALUTAZIONE DEI RISULTATI ISTOLOGICI Deteminazione HLA DQ2 DQ8 -DIAGNOSI DI CERTEZZA Se negativi, DI M.CELIACA: I DATI ISTOLOGICI anti ttg falsi positivi DEVONO ESSERE SUPPORTATI DAI DATI CLINICI E DALLA POSITIVITA DEGLI ESAMI IMMUNOLOGICI -LINEE GUIDA ESPGHAN 2012: LA SINTOMATOLOGIA, LA POSITIVITA DEGLI ESAMI IMMUNOLOGICI E L ASSETTO GENETICO PREDISPONENTE SONO DETERMINANTI AI FINI DELLA DIAGNOSI DI CERTEZZA Se positivi, CELIACHIA; da confermare con GFD e ripetizione biopsie multiple Se negativi, bassa probabilità di celiachia, ulteriore ricerca di altre cause di danno mucosale Gasbarrini G et al. Int J Immunopath Pharm 2009

24 ASFirenze OSPEDALE SAN GIOVANNI DI DIO : U.O.S Allergologia Immnologia Clinica PRESIDIO DI RETE REGIONALE PER LA DIAGNOSI E FOLLOW-UP DELLA M.CELIACA Delibera regionale 570/2004 MGG: Richiesta regionale dedicata REPARTI OSPEDALIERI MEDICINA INTERNA Dir C.Cappelletti ENDOSCOPIA DIGESTIVA Resp:. A.Nucci Gastroscopia e Biopsia duodeno-digiunale ANATOMIA PATOLOGICA Direttore: F. Zolfanelli Visita allergologica per sospetta allergia intolleranza alimentare Visita immunologica (per i pazienti celiaci: con esenzione RI0060) PRENOTAZIONE DIRETTA : Segreteria : Eventuali altre visite specialistiche: Endocrinologo, Ortopedico, Dermatologo, Neuropsichiatra LABORATORIO SPECIALISTICO DI IMMUNOLOGIA E ALLERGOLOGIA Resp: M.Manfredi Diagnostica del Morbo Celiaco di I e II livello: Anti peptidi deamidati gliadina (DGP), antiendomisio (EMA), anti-transglutaminasi tissutale (AtTG), IgA totali sieriche, EMAbiopsy Diagnostica Malattie Autoimmuni Istologia U.O. IMMUNOEMATOLOGIA E MEDICINA TRASFUSIONALE Resp HLA e MalattieA.Bertelli Tipizzazione genetica (HLA) U.O. DIETETICA PROFESSIONALE CERTIFICATO per esenzione Iscrizione Albo Celiaci regionale

25 Target Therapeutic agent Mechanism of action Gluten peptides Prolyl endopeptidases (PEP) Cleavage of proline- and glutamine-rich gliadin peptides in safer sequences Zonulin Interleukin-15 Tissue transglutaminase HLA-DQ2/DQ8 molecules Zonulin receptor antagonist (AT-1001) Anti-interleukin-15 antibody (AMG714) Tissue transglutaminase inhibitors DQ2/DQ8 inhibitors Prevention of epithelial translocation of gluten peptides into the lamina propria Reduced cytolitic activity of intraepithelial lymphocytes against epithelial cells with consequent decrease of enterocyte apoptosis Blockade of deamidation and subsequent immunologic DI PEPTIDI potentiation of gluten peptides Blockade of presentation of gluten peptides with consequent silencing of gluten-reactive T cells Dendritic cells Peptide vaccines Manipulation of dendritic cells in order to make them a vehicle for peptide vaccines Interferon- T-cells Type 1 regulatory T cells (Tr) Anti-interferon- antibody (Fontolizumab) Anti-CD3 antibody (Visilizumab), anti-cd4 antibody (cm-t412), anti- CD25 antibody (Daclizumab) Human recombinant interleukin-10 (Tenovil) MC: PROSPETTIVE TERAPEUTICHE Silencing of gluten-reactive T cells The interleukin-10-mediated expansion of type 1 regulatory T cells may suppress the immune response to gliadin IL-15 MIC Apoptosis VACCINO CON DOSI INFINITESIME CRESCENTI DEAMIDATI DELLA GLIADINA Dendritic cell ->INDUZIONE TOLLERANZA T DIPENDENTE Gluten peptides CD8 + IEL CD25 Tye Din et Down-regulation al; Sci of Transl the Th1-mediated Med, 2010, inflammatory response Rashtak S, Murray JA; Aliment Pharmacol Ther, 2012 Th1 CD4 IFN- Zonulin Enterocyte HLA- DQ2/8 CD3 TCR zonulin Tight junction opening ttg-deamidation T Th0 Tr Adhesion molecules Anti-integrin 4 antibody (Natalizumab); anti-integrin 4 / 7 antibody (MLN-02); integrin 4 antagonist (T-0047) Blocking the cognate interaction between integrin 4 / 7 expressed on lymphocytes and MADCAM-1 expressed on mucosal endothelial cells may decrease lymphocyte recruitment in the gut MAdCAM-1 Integrin 4 7 Endothelial cells T da Di Sabatino A & Corazza GR, Lancet 2009

26 MALATTIA CELIACA E QUALITA DELLA VITA La quantità di glutine tollerata giornalmente sembra essere inferiore a 10 mg (Catassi C. et al., Am J Clin Nutr 2007; ) Un alimento naturalmente privo di glutine si considera GLUTEN FREE se la quantità di glutine è inferiore a 20 parti per milione (ppm)

27 IL SISTEMA IMMUNITARIO SI ATTIVA CON 10 MG DI GLUTINE! Ma dove sono contenuti 10 mg di glutine? 209 mg 86 mg 32 mg 28 mg 10 mg E POSSIBILE CHE UN PAZIENTE COSCIENZIOSO E BEN ISTRUITO POSSA INGERIRE UNA DOSE TOSSICA SENZA RENDERSENE CONTO Biagi F et al, Nutr Rev 2004

28 CHI SALVAGUARDA IL PAZIENTE CELIACO? COLUI CHE METTE IL PANE.. IN TAVOLA!!! ASSOCIAZIONE ITALIANA CELIACI ( AIC) da OLTRE 30 ANNI DIPARTIMENTO PREVENZIONE SANITARIA: in Toscana dal 2005

29 CHI SALVAGUARDA IL PAZIENTE CELIACO? COLUI CHE METTE IL PANE.. IN TAVOLA!!! ASSOCIAZIONE ITALIANA CELIACI ( AIC) da OLTRE 30 ANNI DIPARTIMENTO PREVENZIONE SANITARIA: in Toscana dal 2005 L.123/2005 della Regione Toscana per adeguata erogazione dei pasti senza Glutine nelle mense, strutture alberghiere, ospedaliere e pubbliche Delibera della Regione Toscana 1036/2005 ->progetto A TAVOLA CON LA CELIACHIA PER NON FARNE UNA MALATTIA (FORMAZIONE OPERATORI/CONTROLLO DELLE PROCEDURE/COUNSELING NUTRIZIONALE)

30 CORSI DI FORMAZIONE DELIBERA REGIONE TOSCANA 1036/2005 ASL10 Anno N corsi N Professionisti formati Attività di ristorazione formate

31 Progetto Alimentazione Fuori Casa Regione Toscana

32 Progetto Alimentazione Fuori Casa TOSCANA al 15/06/ Ristoranti/Pizzerie/Hotel/Bar 82 Gelaterie 29 B&B ZONA FIORENTINA (ASL10) 84 Ristoranti/Pizzerie/Hotel/Bar 24 Gelaterie 9 B&B

33 RINGRAZIAMENTI: GIUSEPPE GIURA, BARBARA NICCOLI, CHIARA ROMA, AURORA BENDONI, STEFANO FIBBI, ELISA SPAGHETTI

34 PROTEINE DEL GLUTINE: prolamine = gliadine 45% + glutenine 55% - molto eterogenee - oltre 100 molecole diverse in una singola varietà di grano Le gliadine presenti in una varietà coltivata di grano sono costituite da oltre 50 molecole diverse per dimensione e sequenza. In numero ma non in peso, il grano duro contiene meno gliadine del grano tenero. Grano Grano Grano tenero duro tenero

35 Ruolo controverso del dato istologico In relazione all accordo generale della non specificità del dato istologico, questo decade dal ruolo di gold standard per la diagnosi di MALATTIA CELIACA Il dato istologico è componente comunque importante per la diagnosi e l esame endoscopico è fondamentale per accertare comunque il danno a livello di apparato gastroenterico specialmente nell adulto E il tempo di riconoscere che per la maggior parte dei casi di sensibilità al glutine il dato istologico NON puo di per sè consentire la diagnosi di certezza Volta U., 2010

36 Grazie per l attenzione! donatella.macchia@asf.toscana.it