Seminari Monografici di Medicina del Lavoro Edizione 2012: Sistema endocrino e lavoro Parma, 22 Giugno 2012

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1 Seminari Monografici di Medicina del Lavoro Edizione 2012: Sistema endocrino e lavoro Parma, 22 Giugno 2012 INFERTILITÀ MASCHILE aspetti eziologici e patogenetici Prof. Riccardo Volpi Centro di Andrologia Medica Dip. di Medicina Interna e Scienze Biomediche INFERTILITÀ L infertilità di coppia è un importante problema medico e sociale ed interessa circa il % delle coppie in età fertile nei paesi industrializzati. Nella metà dei casi la causa è da ricercare nel maschio. MEDICINA INTERNA ENDOCRINOLOGIA ANDROLOGO MICROBIOLOGIA BIOLOGIA MOLECOLARE GENETICA SEMINOLOGIA 1

2 Definizione di infertilità Il termine infertilità di coppia indica l incapacità a concepire dopo almeno 12 mesi di rapporti sessuali regolari, non protetti Principali cause dell infertilità di coppia 2

3 Principali cause di infertilità maschile Patologie ipotalamo-ipofisarie 1-2% Patologie testicolari 30-40% Disordini post-testicolari 10-20% Idiopatica 40-50% L infertilità idiopatica dovrebbe essere distinta dalla infertilità inspiegabile in cui entrambi i membri della coppia pur non presentando alterazioni organiche dimostrabili, non sono in grado di raggiungere il concepimento. L infertilità idiopatica maschile fa riferimento invece alla presenza di alterazioni quali/quantitative del liquido spermatico non ascrivibili a nessuna condizione o noxa patogena. Patologie ipotalamo-ipofisarie Patogenesi: deficit di GnRH e/o gonadotropine 1. Cause congenite Deficit congenito di Gn-RH (s. Kallmann) Mutazioni subunità delle gonadotropine Alterazioni della secrezione delle gonadotropine 3

4 Patologie ipotalamo-ipofisarie Patogenesi: deficit di GnRH e/o gonadotropine 2. Cause acquisite Tumori: adenoma ipofisario, craniofaringioma Iatrogeno: terapia chirurgica, radioterapia Patologie infiltrative: sarcoidosi, istiocitosi, TBC, emocromatosi, infezioni fungine Lesioni vascolari: apoplessia ipofisaria, aneurismi carotidei Patologie ipotalamo-ipofisarie Patogenesi: deficit di GnRH e/o gonadotropine 3. Cause acquisite Endocrine Iper-PRL (adenomi, farmaci, ipotiroidismo) Iperandrogenismo: doping, iperplasia surrenalica, neoplasie surreno-genitali Iperestrogenismo: neoplasie testicolari, terapia estrogenica Malattie sistemiche e malnutrizione Obesità: ridotto T e SHBG, aumento estrogeni per aromatizzazione 4

5 Patologie ipotalamo-ipofisarie Patogenesi: deficit di GnRH e/o gonadotropine 3. Cause acquisite Farmaci: Oppiacei e antipsicotici (inibiscono secrezione Gn-RH e gonadotropine) Antidepressivi triciclici: clomipramina, nortriptilina SSRI: paroxetina, sertralina, citalopram Neurolettici: promazina, clorpromazina, aloperidolo, litio Antiepilettici: fenobarbital, carbamazepina, ac. valproico Antipertensivi: tiazidici, β-bloccanti, spironolattone, Caantagonisti, α-bloccanti e antipertensivi centrali Terapia ormonale: flutamide, finasteride, estrogeni Chemioterapici: alchilanti, antimetaboliti alcaloidi della vinca Antibiotici: aminoglicosidici, eritromicina, chinolonici, amoxicillina, metronidazolo Altri: cimetidina, ranitidina, domperidone, allopurinolo, ecc Ipogonadismo primario Patogenesi: azoospermia, oligo-zoospermia 1. Alterazioni congenite o di sviluppo dei testicoli S. di Klinefelter: aneuploidia 47, XXY Anomalie autosomiche e legate al cromosoma X: polimorfismo DAZL, PRM1-2, USP26, SYCP3 Alterazioni del cromosoma Y: microdelezioni (azoospermic factor). Biopsia tipica per arresto maturativo delle linea germinale o presenza di sole cellule di Sertoli. Criptorchidismo Cancro del testicolo Varicocele 5

6 Ipogonadismo primario Patogenesi: azoospermia, oligo-zoospermia 1. Alterazioni congenite o di sviluppo dei testicoli Alterazioni del recettore o della sintesi androgenica: alterazioni steriche o postrecettoriali complete o incomplete (s. Reifenstein), deficit della 5-α-reduttasi Alterazioni dei recettori o della sintesi estrogenica: causa di iperproduzione di fluido tubulare con alterata spermatogenesi Mutazione inattivante il gene del recettore dell FSH Distrofia miotonica Ipogonadismo primario Patogenesi: azoospermia, oligo-zoospermia 2. Alterazioni acquisite della funzione testicolare (con eventuale conservazione della componente endocrina di Leydig) Infezioni: orchiti virali (parotite), micobatteriosi, malattie veneree (gonorrea, chlamydia), HIV Farmaci: alchilanti (CF, CB), antiandrogeni (flutamide, ciproterone, bicalutamide, spironolattone), ketokonazolo, cimetidina Radiazioni Fattori ambientali: pesticidi (dibromo-cloro-propano), piombo, cadmio (pile, pigmenti, stabilizzanti plastici), mercurio (componenti elettrici, pile, amalgame, termometri) 6

7 Ipogonadismo primario Patogenesi: azoospermia, oligo-zoospermia 2. Alterazioni acquisite della funzione testicolare (con eventuale conservazione della componente endocrina di Leydig) Telefoni cellulari: dati non consistenti Fumo: oligo-zoospermia, ma dati non definitivi Ipertermia: dispermia, ma dati non consistenti Anticorpi anti-spermatozoi: agglutinazione Associazione a malattie sistemiche: insufficienza renale cronica, cirrosi, drepanocitosi (da microinfarti testicolari), celiachia. Alterazioni del trasporto e della maturazione degli spermatozoi Patogenesi: alterata maturazione, trasporto e conservazione delle cellule spermatiche Anomalie dell epididimo: agenesia, ostruzione, disfunzione Disfunzione: esposizione intrauterina a elevate concentrazioni estrogeniche, triptolide (antitumorale), cloridrina (tossico) Anomalie dei vasi deferenti: disfunzione, legatura, ostruzione bilaterale Ostruzione: infezioni Legatura: vasectomia spesso non reversibile per esiti cicatriziali-granulomatosi Agenesia: associazione con mutazioni del gene CFTR Disfunzione: discinesie ciliari (s. Kartagener), iperviscosità delle secrezioni tubulari (s. Young) 7

8 Alterazioni del trasporto e della maturazione degli spermatozoi Patogenesi: alterata maturazione, trasporto e conservazione delle cellule spermatiche Alterazioni di prostata e vescicole seminali: dati non consistenti Difetto eiaculativo: danni spinali, neuropatie (diabete), disfunzione erettiva, eiaculazione ritardata o impossibile Azoospermia ostruttiva Sospettarla in caso di: Normale volume testicolare Normale assetto ormonale Azoospermia Assenza vasi deferenti: assenza di fruttosio. Ostruzione dotto eiaculatore: vescichette dilatate all ecografia transrettale Terapia chirurgica urologica 8

9 Valutazione clinica dell infertilità maschile Anamnesi Esame obiettivo Spermiogramma Test genetici Analisi ormonale Anamnesi Accrescimento e sviluppo puberale, criptorchidismo, perdita dei peli corporei, riduzione della rasatura Malattie croniche Infezioni virali (parotite), malattie veneree, prostatiti Chirurgia urologica ed ernioplastica Farmaci, chemio e radioterapia, esposizione a tossici ambientali Iperprolattinemia Libido, frequenza dei rapporti sessuali, precedente fertilità di entrambi i partners Rendimento scolastico (s. Klinefelter) 9

10 Esame obiettivo Ricercare i segni del deficit androgenico che può accompagnare un calo della fertilità Deficit intrauterino: genitali ambigui micropene Deficit infantile: pubertà ritardata Deficit adulto: disfunzione erettiva, perdita caratteri sessuali secondari, infertilità Esame obiettivo Tipo costituzionale e BMI Eunucoide: deficit androgenico prepubere Sovrappeso-obeso: deficit androgenico attuale Cute e annessi Perdita peli sessuali, iposecrezione sebacea, fini rughe Genitali esterni Sviluppo puberale (stadi di Tanner) Varicocele Orchidometria Seno Ginecomastia: alterato rapporto A/E 10

11 Spermiogramma Il liquido seminale deve essere raccolto dopo 2-7 giorni di astinenza sessuale, possibilmente in ambulatorio o eventualmente a casa. In tal caso occorre consegnarlo al laboratorio entro 1 ora. Utile verificare almeno due campioni a distanza di due settimane per la variabilità intrinseca dell eiaculato. Utilizzo di metodiche standardizzate secondo le direttive dell OMS Volume > 1,5 ml Spermiogramma V + azoospermia o grave oligozoospermia: ostruzione genitale Concentrazione degli spermi > 15 x 10 6 /ml Valori di per se non dirimenti Presenza di cellule immature: dispermatogenesi Leucociti: infezione Agglutinazione: anticorpi anti-sperma Motilità Progressiva (>40%), non progressiva (32%), immobili Morfologia normale >4% Iperviscosità Flogosi 11

12 Spermiogramma Lo spermiogramma non costituisce di per sé un criterio assoluto di demarcazione fra maschi fertili e infertili. L assenza di sperma nell eiaculato non indica necessariamente un deficit di produzione testicolare. Occorre escludere un eiaculazione retrograda, l assenza congenita dei vasi deferenti e tutte le cause di azoospermia ostruttiva. Spermiogramma-esami specialistici Anticorpi anti-sperma in presenza di agglutinazione. Significativi se il 50% o più degli spermi ne viene rivestito. Fruttosio: marker della funzionalità vescicolare. Se assente o basso, probabile ostruzione o agenesia dei dotti deferenti. Coltura (eventualmente dopo massaggio prostatico): ricerca di infezioni. 12

13 Spermiogramma-esami specialistici Test d interazione con muco-cervicale: valuta se l alterazione è a carico del muco cervicale o degli spermatozoi Test di funzionalità degli spermi Analisi cinematica compiuterizzata degli spermi Reazione acrosomiale Test di penetrazione della zona pellucida dell ovocita di criceto Test di ancoraggio alla zona pellucida dell ovocita umano (IVF) Dosaggio dei ROS nello sperma Analisi della cromatina spermatica e della struttura del DNA Test genetici Ricerca mutazioni gene CFTR: associate ad azoospermia ostruttiva. Ricerca mutazioni e alterazione dei cromosomi sessuali Delezioni regioni AZFa e AZFb su cromosoma Y: oligozoospermia o sindrome delle sole cellule di Sertoli. Analisi del cariotipo (S. Klinefelter) Alterazioni triplette CAG del recettore per gli androgeni 13

14 Test endocrini Testosterone: al mattino, ripetuto su due campioni (eventualmente anche il Te libero o meglio la frazione biodisponibile) LH e FSH: D.D. tra ipogonadismo primitivo, secondario o da doping (in presenza di androgenizzazione) PRL Estradiolo TSH Grazie per l attenzione 14