RISPOSTE CONTRO I VIRUS

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Modesto Rosati
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2 RISPOSTE CONTRO I VIRUS La risposta immunitaria è il migliore e in alcuni casi l unico mezzo per controllare un infezione virale. Risposta aspecifica: T corporea, febbre, citochine, IFN, fagociti, cellule NK. Risposta specifica: immunità umorale e cellulo-mediata. 2

3 Ruolo delle diverse difese messe in atto dall ospite 3

4 Risposta aspecifica: INTERFERONE Descritto per primo da Isaac e Lindemann come fattore capace di interferire con la replicazione dei virus. E la prima difesa attiva nei confronti dell infezione: 1. Attiva la difesa antivirale della cellula bersaglio 2. Attiva la risposta immunitaria L IFN è una difesa molto importante ma è anche causa di sintomi come malessere, mialgie, brividi e febbre (sintomi non specifici simil-influenzali) che si associano a molte infezioni virali. 4

5 Scoperta dell interferone Virus dell influenza inattivato al calore Virus attivo Fattore che interferisce con la replicazione virale, costituisce la prima difesa attiva dell organismo contro le infezioni virali, ha anche azione antitumorale 5

6 L IFN è in realtà una Famiglia di proteine: α,β, Caratteristiche della famiglia degli INTERFERON: Sono aspecifici Specificità di specie Sono proteine glicosilate Non hanno azione diretta Limitata persistenza 6

7 INDUZIONE dsrna (es: RNA intermedio virale) Inibizione sintesi proteica cellulare da parte del virus (shut off) Interazione dei virus con envelope con le cellule dendritiche 7

8 MECCANISMO D AZIONE 1. Le cellule inizialmente infettate rilasciano IFN 2. IFN si lega a uno specifico recettore su un altra cellula 3. IFN induce uno stato antivirale, con sintesi di enzimi che vengono attivati solo quando la cellula viene infettata 4. Gli enzimi inibiscono la sintesi proteica e degradano l mrna virale. 8

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13 Caratteristiche dei diversi INTERFERONI: IFN-α: prodotto da monociti, macrofagi e linfociti B IFN-β: prodotto da fibroblasti, cellule epiteliali e endoteliali, e altre cellule IFN-γ: citochina prodotta da linfociti T attivati e cellule NK (fattore di attivazione macrofagica, induce la risposta Th1) IFN-α e IFN-β sono detti anche IFN tissutali (o IFN di tipo 1) e inducono lo stato antivirale nelle cellule non infettate. IFN-γ è invece detto IFN di tipo 2, e ha unicamente la funzione di potenziare la risposta immune. 13

14 Azione sequenziale degli IFNs 1. IFN-β, prodotto da cellule epiteliali e fibroblasti, diffonde scarsamente dalla sede di produzione, e raggiunge facilmente alte concentrazioni locali, efficaci nel proteggere le cellule vicine a quella infettata. 2. Se l infezione progredisce e raggiunge il circolo, può venire in contatto con i diversi tipi leucocitari che producono IFN-α: è molto diffusibile, raggiunge tutti gli organi e contrasta efficacemente la diffusione dell infezione. 3. Continuando l infezione, si attiva la risposta adattativa con la produzione di IFN-γ, che potenzia la risposta cellulomediata. Esperimento in topi infettati con HSV-2 14

15 Decorso di una tipica infezione virale acuta e sequenza temporale delle risposte indotte 15

16 Il virus viene attaccato in modo diverso quando è fuori o dentro la cellula infettata: ruolo della risposta specifica CELLULO- MEDIATA 16

17 VACCINI ANTIVIRALI Devono essere capaci di stimolare una risposta anticorpale neutralizzante e/o una risposta di tipo cellulo-mediato. Papillomavirus (VLP) 17

18 Farmaci ANTIVIRALi 18

19 A differenza dei batteri, i virus sono parassiti intracellulari obbligati che usano le strutture biosintetiche e gli enzimi della cellula per riprodursi: È più difficile inibire la replicazione virale senza effetti tossici per la cellula ospite. Bersagli dei farmaci antivirali: 1. Blocco dell adsorbimento 2. Blocco penetrazione e scapsidazione 3. Blocco replicazione genoma 4. Blocco sintesi proteica 5. Blocco assemblaggio e fuoriuscita 6. Stimolatori risposte protettive immunità innata dell ospite 19

20 Efficaci contro tutti i virus Efficaci contro virus influenza, IFN Efficaci contro virus epatite, HPV Efficaci contro HSV e HIV Efficaci contro virus influenza Efficaci contro HIV Efficaci contro HIV 20

21 1. ADSORBIMENTO Questa fase può essere bloccata da anticorpi neutralizzanti, che si legano e ricoprono il virione, o da antagonisti del recettore, o da analoghi dei recettori virali. La somministrazione di Ab specifici (immunizzazione passiva) rappresenta la più antica forma di terapia antivirale. (Es: enfuvirtide per HIV) 2. PENETRAZIONE-SCAPSIDAZIONE Queste fasi possono essere bloccate da composti che impediscono la disgregazione del capside nel citoplasma o nelle vescicole endocitiche. (Es: amantadina inibisce virus influenza, tromantadina HSV) 21

22 3. SINTESI ACIDI NUCLEICI La DNA polimerasi virale (HSV) e la trascrittasi inversa (HIV) costituiscono il bersaglio di elezione perché sono essenziali per la replicazione virale e differenti dagli enzimi dell ospite. La maggior parte dei farmaci sono analoghi nucleosidici. (Es: aciclovir e foscarnet inibiscono HSV, nevirapina inibisce RT di HIV) 4. SINTESI PROTEICA IFN α e β bloccano il virus inibendo la sintesi della maggior parte delle proteine nella cellula infetta (Es: IFN usato contro virus epatite A, B, C e papillomavirus). 5. ASSEMBLAGGIO E LIBERAZIONE VIRIONE La proteasi di HIV è un enzima essenziale per l assemblaggio e la produzione di virioni infettanti (inibitori della proteasi di HIV saquinavir, ritonavir, indinavir) Anche la neuraminidasi del virus dell influenza è un buon bersaglio: inibitori della neuraminidasi zanamivir (Relenza) e oseltamivir (Tamiflu). 22

23 Esempio: Aciclovir Profarmaco analogo nucleosidico attivo contro HSV e VZV. Elion & Hitchings hanno vinto il premio Nobel nel 1988 per avere sviluppato farmaci che bloccano la sintesi di acidi nucleici in tumori (6- mercaptopurina per leucemia) e in cellule infettate (aciclovir) Azione selettiva su alfa-herpesvirus: 1) attivazione mediante fosforilazione specifica (ACV-P) ad opera della TK virale; sulla forma mono-p intervengono poi chinasi cellulari ACV-PPP 2) alta affinità per la DNA polimerasi virale 3) incorporazione di ACV-TP nella catena nascente di DNA virale 4) terminazione della catena di neosintesi: manca l OH in 3 ACV in circolo ha emivita breve: sono stati sviluppati diversi derivati (es: valaciclovir e famciclovir) con maggiore biodisponibilità e stabilità. 23

Enzimi cellulari intervengono sul monop formando il trifosfato (ACV-PPP), che si lega alla DNApol

24 Inibizione REPLICAZIONE Meccanismo d azione di aciclovir Il farmaco è fosforilato dalla TK del virus, formando ACVmonofosfato (ACV-P). Enzimi cellulari intervengono sul monop formando il trifosfato (ACV-PPP), che si lega alla DNApol virale (compete con la guanina). L ACV-PPP incorporato nella catena nascente si lega alla citosina, ma mancando dell OH necessario in 3 blocca l allungamento. 24

25 ESEMPI: Farmaci anti virus influenza Si usano essenzialmente inibitori della neuraminidasi zanamivir (Relenza) e oseltamivir (Tamiflu). Tuttavia esistono anche inibitori dell uncoating (amantadina, rimantadina). 25

26 ESEMPI: Farmaci anti HIV Si usano inibitori di tute le principali fasi del ciclo replicativo: inibitori dell attacco, della RT, dell integrasi e della proteasi. Questa terapia combinata (detta HAART) è efficace nel bloccare la replicazione del virus e quindi la progressione della malattia. 26

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