Raccomandazioni cliniche per la diagnosi, la terapia ed il follow-up dei tumori stromali gastrointestinali

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1 Articolo originale Clin Ter 2006; 157 (?):?-? Raccomandazioni cliniche per la diagnosi, la terapia ed il follow-up dei tumori stromali gastrointestinali M. Lopez, A. Comandone, V. Adamo, G. Apice, I. Bearzi, R. Bracci, M. Carlini, S. Carpano, S. Condorelli, R. Covello, G. Cucchiara, F. Di Filippo, G.B. Doglietto, C. Ficorella, A. Garofalo, N. Gebbia, F. Giuliani, B. Massidda, L. Messerini, R. Palmirotta, F. Tonelli, A. Vidiri qualifiche * (vedi fine articolo) Riassunto La recente scoperta del meccanismo molecolare responsabile dell oncogenesi dei tumori stromali gastrointestinali (GIST) ha rivoluzionato la terapia di queste neoplasie modificandone la storia naturale ed il progredire delle conoscenze nel settore è stato così rapido da rendere necessario un aggiornamento dell approccio clinico-terapeutico con l obiettivo di selezionare quello più appropriato a migliorare ulteriormente la sopravvivenza dei pazienti. A tal fine, esperti di varie discipline, quali oncologia medica, chirurgia, patologia, biologia molecolare e radiologia, sono stati invitati a partecipare ad un incontro per presentare e discutere vari punti preselezionati e raggiungere un consenso in accordo con le categorie usate dal National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e dalla French Federation of Cancer Centers (Standard Options Recommadations, SOR). Nella maggior parte dei casi, il consenso è stato ottenuto come categoria 2A NCCN o B2 SOR. L esame istologico convenzionale con immunoistochimica per CD117, CD34, SMA, S-100 e desmina è considerato standard. L analisi molecolare per identificare eventuali mutazioni dei geni KIT e PDGFRA può trovare indicazione nei GIST negativi per CD117. La terapia chirurgica di elezione è la resezione completa con margini chirurgici negativi. La terapia adiuvante con imatinib è da considerarsi ancora sperimentale. Lo stesso si può dire per la terapia neoadiuvante con imatinib, anche se questa può essere giustificata nel caso di GIST non resecabili o resecabili marginalmente. La terapia con imatinib va iniziata in caso di malattia metastatica o recidiva e continuata fino a progressione della neoplasia o intolleranza del farmaco. In questi casi può essere usato il sunitinib. Non è ancora noto quale sia il miglior metodo per valutare la risposta del tumore all imatinib ma, oltre alla diminuzione delle dimensioni ed alla stazionarietà della malattia, va considerata la riduzione della densità dellneoplasia alla TC e dell attività metabolica alla PET. Parole chiave: GIST, imatinib, linee-guida, sunitinib Avvertenza Queste raccomandazioni cliniche rappresentano le opinioni degli autori sugli approcci attualmente ritenuti più appropriati nella diagnosi, terapia e follow-up dei tumori stromali gastrointestinali (GIST). Esse non hanno e non Abstract Clinical guidelines for the management of gastrointestinal stromal tumors Treatment of gastrointestinal stromal tumors (GIST) has been revolutioned by the recently discovered molecular mechanism responsible for the oncogenesis of this disease. In addition, due to the rapid progress at molecular and clinical level observed in the last few years, there is a need to review the current state of the art in order to delineate appropriate guidelines for the optimal management of these tumors. A panel of experts from several specialities, including medical oncology, surgery, pathology, molecular biology and imaging, were invited to participate in a meeting to present and discuss a number of pre-selected questions, and to achieve a consensus according to the categories of the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) and the Standard Options Recommandations (SOR) of the French Federation of Cancer Centers. Generally, consensus points were from categories 2A of the NCCN and B2 of the SOR. Conventional histologic examination with immunohistochemistry for CD117, CD34, SMA, S-100 and desmin is considered standard. Molecular analysis for the identification of KIT and PDGFRA mutation may be indicated in CD117-negative GIST. Complete tumor resection with negative margins is the optimal surgical treatment. Adjuvant imatinib should be considered an experimental approach. Neoadjuvant imatinib is also experimental, although its use may be justified in unresectable or marginally resectable GIST. Imatinib should be started in metastatic or recurrent disease, and should be continued until progressive disease or drug intolerance. In these cases, sunitinib can be used. The optimal criteria for the assessment and monitoring of GIST undergoing imatinib therapy are not well known, but they should include reduction in tumor size and disease stabilization, as well as reduction of tumor density on CT scan and metabolic activity on PET scan. Key words: GIST, guidelines, imatinib, sunitinib possono avere l obiettivo di considerare tutte le possibili variazioni individuali tra i pazienti e non intendono sostituirsi al giudizio del medico curante che è individualmente responsabile delle decisioni prese nelle specifiche situazioni cliniche. L aderenza nella pratica clinica a queste raccomandazioni è un atto volontario e presuppone che il medico abbia Corrispondenza: Prof. Massimo Lopez, Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Via Elio Chianesi, Roma, Italia Tel. +39/06/ Fax +39/06/ lopez@ifo.it

2 M. Lopez et al. deciso di applicarle in considerazione delle caratteristiche individuali del singolo paziente. La compilazione di queste raccomandazioni è stata fatta dopo revisione accurata e sintesi della letteratura più recente sull argomento e dopo discussione in occasione dell incontro di oncologia Alla ricerca del miglior trattamento nei pazienti con GIST, tenutosi a Roma il 10 febbraio È da tener presente, tuttavia, che in considerazione della rarità dei GIST e della loro recente individuazione come entità anatomo-clinica a sé stante, sono disponibili solo pochi studi con numero adeguato di pazienti. I livelli di evidenza ed il grado di raccomandazione sono, pertanto, diversi da quelli comunemente usati (1, 2) in patologie più frequenti con disponibilità di studi randomizzati ben disegnati e di meta-analisi. In genere, tutte le raccomandazioni riportate rappresentano il consenso uniforme del gruppo di studio basato su un livello di evidenza inferiore a quello generalmente definito come elevato. Se si considerano le categorie di consenso usate dal National Comprehensive Cancer Network (NCCN) per i sarcomi (categoria 1 = livello di evidenza alto; categoria 2A = livello di evidenza moderato; categoria 2B = livello di evidenza basso; categoria 3 = livello di evidenza molto basso), disponibili on-line al sito tutte le raccomandazioni appartengono alla categoria 2A, se non altrimenti specificato. Se si considerano le categorie SOR (Standard Options Recommandations) della French Federation of Cancer Centers ( generalmente le raccomandazioni appartengono al livello B2, se non altrimenti specificato. Incidenza e distribuzione anatomica I GIST rappresentano meno dell 1% di tutte le neoplasie maligne, ma sono i più comuni tumori mesenchimali del tratto gastroenterico, con una incidenza di circa 15 casi per milione di abitanti all anno ed una prevalenza di circa 129 casi per milione (3). Le sedi più frequenti di insorgenza sono: stomaco (50%), piccolo intestino (25%), esofago (5-10%), retto (5%) (4). In una piccola percentuale di casi (5%) la localizzazione iniziale è extra-gastrointestinale a carico di omento, cavità addominale, peritoneo e retroperitoneo (5). Il picco di insorgenza si ha generalmente sopra i 50 anni (mediana 55 anni, range anni), mentre solo raramente la neoplasia si presenta in età più giovanile o infantile. In alcuni casi i GIST gastrici si presentano in associazione ad altri tumori (paraganglioma extrasurrenale funzionante e condroma polmonare) per costituire la triade di Carney (4). La triade ha generalmente un andamento lento ed indolente con l 80% dei pazienti vivo a 20 anni. Aspetti clinici In circa il 30% dei pazienti la malattia è asintomatica al momento della diagnosi. Qualora siano presenti manifestazioni cliniche, esse sono soprattutto rappresentate da dolore addominale (20-50%), anoressia, senso di sazietà, sanguinamento gastrointestinale (50%) e fatigue correlata all anemia, occlusione intestinale (10-30%). Occasionalmente, sono presenti masse palpabili. La durata media dei sintomi prima della diagnosi è di 4-6 mesi. I GIST possono essere anche scoperti casualmente nel corso di esami endoscopici o laparoscopia o TC eseguiti per altri motivi. La crescita dei GIST è di tipo esofitico (il tumore cresce tra le anse intestinali e non infiltra diffusamente l organo iniziale), ma talora lo sviluppo è all interno dell organo cavo sotto forma di nodo sottomucoso che successivamente può ulcerarsi. La malattia tende a diffondersi nella cavità addominale e a dare metastasi epatiche. Molto rare sono le metastasi linfonodali. La disseminazione ai polmoni e ad altre sedi extra-addominali si osserva solo nella fase molto avanzata (3). Caratteristiche molecolari Nel 95% dei GIST è espresso il recettore KIT (CD117), che è considerato un marcatore virtualmente patognomico di questi tumori. In genere sono presenti mutazioni del gene KIT, più frequentemente a carico dell esone 11 che codifica la regione intracellulare iuxtamembranaria (6), cioè la regione che normalmente svolge un azione autoinibitrice sull attività chinasica del recettore. Meno frequenti sono le mutazioni dell esone 9, rare quelle degli esoni 13 e 17. Il Categorie di consenso NCCN Categoria 1: Esiste consenso uniforme dell NCCN, basato su un livello di evidenza elevato, che la raccomandazione è appropriata. Categoria 2A: Esiste consenso uniforme dell NCCN, basato su un livello di evidenza inferiore inclusa l esperienza clinica, che la raccomandazione è appropriata. Categoria 2B: Non esiste consenso uniforme dell NCCN (ma neppure disaccordo), basato su un livello di evidenza inferiore inclusa l esperienza clinica, che la raccomandazione è appropriata. Categoria 3: Esiste notevole disaccordo dell NCCN sul fatto che la raccomandazione sia appropriata. SOR Livello A: Meta-analisi o studi clinici randomizzati consistenti Livello B: Studi clinici randomizzati consistenti (B1) o studi prospettici/retrospettivi (B2) Livello C: Studi con metodologia discutibile o risultati non consistenti Livello D: Assenza di dati o casi clinici Accordo tra gli esperti: Assenza di dati, unanime accordo tra gli esperti

3 4-5% di tumori che hanno le caratteristiche cliniche e morfologiche dei GIST, risulta KIT-negativo in base all immunoistochimica per CD117 (7-9). Una parte di questi GIST è costituita da tumori con mutazioni del gene PDGFRA (8, 9), la cui attivazione comporta pressocché la stessa cascata di eventi molecolari conseguenti all attivazione del gene KIT. Le mutazioni del gene PDGFRA riguardano usualmente l esone 12, che codifica la regione intracellulare iuxtamembranaria del recettore, o l esone 18. In un altro sottogruppo di GIST con positività per CD117 molto debole o assente, sono presenti mutazioni dell esone 11 del gene KIT che hanno importanza diagnostica, la KIT-negatività essendo correlata ad artefatti di fissazione o altri fattori di confondimento. Le mutazioni dell esone 9 del gene KIT sono quasi esclusive dei GIST del colon e del piccolo intestino, mentre quelle dell esone 18 di PDGFRA sono tipiche dei GIST dello stomaco e dell omento. Il tipo di mutazione influenza l espressione del gene e, quindi, l aggressività del tumore. Infine esiste un ulteriore sottogruppo di GIST, denominati tumori di tipo nativo, in cui non sono presenti mutazioni né di KIT né di PDGFRA. Resta ancora da scoprire quale sia l evento molecolare con significato patogenetico di questi GIST nativi. Considerate le caratteristiche molecolari, si deve attualmente ritenere che i GIST non costituiscono un entità singola, uniformemente KIT-positiva. Piuttosto, si tratta di una famiglia di tumori che da un punto di vista molecolare possono essere raggruppati come riportato nella Tabella 1. Nuovi marcatori tumorali dei GIST sono in corso di studio. È stato sviluppato un antisiero contro una proteina specifica dei GIST, denominata DOG1 (discovered on GIST), riscontrabile nel 98% dei tumori indipendentemente dal fatto che sia presente una mutazione di KIT o PDGFRA (10) e solo raramente espressa da altri tumori dei tessuti molli. Un altro marcatore potenzialmente utile è una isoforma della proteinchinasi C, npkcθ, che è quasi sempre espressa ed attiva costitutivamente nei GIST, ma non in altre neoplasie mesenchimali (8, 11-13). Le Figure 1 e 2 riportano, rispettivamente, la struttura di KIT e PDGFRA e le vie di trasduzione dei segnali attivate da KIT. Valutazione clinica iniziale Ogni paziente con sospetto GIST dovrebbe essere sottoposto all attenzione di un team multidisciplinare, auspicabilmente prima dell intervento chirurgico (Fig. 3). Il ruolo del radiologo è essenziale nella diagnosi di una massa neoplastica gastrointestinale, nel valutarne la resecabilità e nella determinazione della diffusione a distanza della malattia. Per confermare e caratterizzare una massa abnorme, generalmente si usa la TC con e senza mezzo di contrasto. I GIST in genere si presentano come masse solide ed iperdense, anche se in caso di dimensioni notevoli della neoplasia, Tabella 1. Classificazione molecolare dei GIST Tipo di GIST Commenti GIST sporadici Mutazione di KIT Esone 11 Sede più frequente di mutazione (66.9) Miglior risposta all imatinib Esone 9 Seconda sede più frequente di mutazione (9.8%) Risposta intermedia all imatinib Esoni 13 e 17 Sede rara di mutazione (~ 2%) Si osservano risposte cliniche all imatinib Mutazione di PDGFRA Esoni 12 e 14 Sede rara di mutazione (1.4%) Sensibile all imatinib Esone 18 Sede non comune di mutazione (6.1%) Sensibile all imatinib Tipo nativo Etiologia molecolare non chiara (13.8%) Scarsa risposta all imatinib GIST familiari Mutazioni germinali di KIT o PDGFRA GIST pediatrici Sporadici Triade di Carney Mutazioni germinali di KIT e PDGFRA molto meno frequenti che negli adulti GIST gastrici con condromi polmonari e/o paragangliomi Mutazioni di KIT o PDGFRA assenti GIST NF-1-correlati Mutazioni di KIT o PDGFRA assenti NF-1, neurofibromatosi tipo 1

4 M. Lopez et al. Fig. 1. Struttura di KIT e PDGFRA. KIT e PDGFR sono glicoproteine trans-membranarie, membri della classe III della famiglia delle tirosinchinasi recettoriali. Ogni membro di questa famiglia è codificato da un gene specifico. Strutturalmente, queste molecole sono costituite da: a) una porzione extra-cellulare contenente i siti di legame per il ligando; b) una porzione transmembranaria; c) una porzione intracellulare contenente l attività tirosinchinasica, suddivisa in due domini (TK1 e TK2) da segmenti di amino acidi. Il dominio catalitico TK1 contiene il sito di legame per l ATP, mentre il dominio TK2 contiene l attività fosfotransferasica. L attività chinasica è autoinibita dalle regioni iuxtamembranarie in assenza del ligando specifico. Le mutazioni interessanti queste regioni possono, pertanto, alterare la regolazione dell attività chinasica e determinare un attivazione costitutiva del recettore. Le vie di traduzione dei segnali attivate dai due recettori non sono sostanzialmente diverse. Nella figura sono indicati gli esoni dei geni che codificano specifiche regioni di KIT o PDGFRA. Fig. 2. Vie di traduzione dei segnali attivate da KIT. La proteina KIT normale esiste come monomero la cui attività è inibita da componenti strutturali intrinseci (autoinibizione). Il ligando naturale di KIT è lo stem-cell factor (SCF). L attivazione normale di KIT si verifica allorché due recettori adiacenti interagiscono con un SCF bivalente. Questo processo, noto come omodimerizzazione, comporta cambiamenti strutturali dei recettori con autofosforilazione di specifici residui tirosinici e conseguente ulteriore fosforilazione di varie proteine coinvolte nel processo di trasduzione dei segnali, il cui risultato finale è l attivazione di un intricata rete di molecole che controllano funzioni cellulari importanti nella cancerogenesi, quali proliferazione, adesione, apoptosi e differenziazione.

5 Fig. 3. GIST: Valutazione clinica. l aspetto può essere meno omogeneo per la presenza di componenti necrotiche, emorragiche e degenerative (14, 15). La RM è la procedura di imaging di scelta nel caso di tumori del retto o di metastasi epatiche o di steatosi epatica, difficili da visualizzare con la TC, o allorché esiste intolleranza del paziente al mezzo di contrasto. Utile può essere l ecografia endoscopica per valutare l estensione locale soprattutto di tumori scoperti casualmente in corso di un esame endoscopico. La decisione di eseguire una biopsia dipende dall estensione della malattia e dal grado di sospetto clinico che possa trattarsi di altra neoplasia (Tab. 2). Se il tumore è facilmente resecabile, in genere la biopsia non è appropriata poiché i GIST sono di consistenza molle e facilmente sanguinanti. La biopsia, inoltre, potrebbe aumentare il rischio di disseminazione della neoplasia. Tale rischio non è presente in caso di biopsie per via endoscopica, ma bisogna considerare che può essere difficile fare diagnosi di GIST su piccoli campioni di tessuto. La biopsia è, comunque, necessaria se è programmata una terapia neoadiuvante. Per eseguire una diagnosi corretta, è necessario disporre di una quantità sufficiente di tessuto neoplastico, poiché l aspetto istologico del tumore può variare nell ambito di una singola massa e può cambiare per effetto della terapia. Istologicamente, si distinguono tre tipi fondamentali di GIST: a cellule fusate (70%), a cellule epitelioidi (20%) e misti a cellule fusate ed epitelioidi (10%). La diagnosi di GIST si basa sull esame istologico standard con revisione dei preparati da parte di un patologo esperto nei casi dubbi (16). Da un punto di vista immunoistochimico, la caratteristica più importante è la positività per CD117, ma un ulteriore supporto diagnostico è fornito dalla negatività per la desmina (Tab. 3) (17). L immunoistochimica deve essere eseguita senza fare ricorso a procedure di smascheramento dell antigene, poiché ciò può dare origine a falsi positivi per CD117; similmente, va evitata la fissazione con soluzione Tabella 2. GIST: Biopsia L opportunità di eseguire una biopsia deve considerare l estensione della neoplasia e la diagnosi differenziale (per es., probabilità che si tratti di linfoma o altro istotipo diverso dai GIST) La biopsia è indispensabile allorché è prevista una terapia neoadiuvante È necessario eseguire una valutazione patologica appropriata con immunoistochimica per CD117 (KIT) Fare riferimento a centri specializzati in caso di tumori con aspetti inusuali Soprattutto nei GIST KIT-negativi, è indicato eseguire indagini molecolari per la ricerca di mutazioni dei geni KIT e PDGFRA

6 M. Lopez et al. Tabella 3. Immunoistochimica di GIST CD % CD % SMA 30-40% S-100 5% Desmina Rara di Bouin poiché può compromettere l esecuzione di esami molecolari su materiale fissato. Considerata la complessità molecolare dei GIST, l intensità della colorazione per CD117 può variare notevolmente da tumore a tumore fino all assenza di colorazione nei casi KIT-negativi ed anche l aspetto istologico può discostarsi da quello usuale. Il modo migliore per diagnosticare questi GIST atipici per morfologia e/o positività debole o assente per KIT consiste in: a) consultare un patologo esperto nel settore; b) effettuare analisi molecolari alla ricerca di mutazioni di KIT e PDG- FRA; c) eseguire eventualmente il cariotipo della neoplasia. Resta da definire quale sia la metodica ottimale per eseguire l analisi mutazionale. Il profilo citogenetico dei GIST è, più frequentemente, caratterizzato dalla delezione dei cromosomi 14, 22 e 1p. Possono essere presenti anche altre alterazioni, tra cui la perdita di eterozigosi a livello di 1p12-13 e 1p36. La distinzione tra GIST benigni e maligni non appare oggi appropriata. Anche GIST molto piccoli (<2 cm) e con un basso numero di mitosi (<5/50 HPF) possono occasionalmente metastatizzare (14). Pertanto, sembra più utile effettuare una valutazione del rischio di un decorso aggressivo in base ai criteri riportati nella Tabella 4. La stratificazione dei pazienti in base a questi criteri è risultata correlata alla sopravvivenza e può essere ulteriormente migliorata includendo l indice di proliferazione Ki-67. Non è stata, invece, evidenziata una correlazione tra sopravvivenza e sesso, sede di origine del tumore (anche se si ritiene che i GIST sono diversi a seconda della sede di insorgenza e che quelli del piccolo intestino possano avere una prognosi peggiore rispetto a quelli gastrici; categoria 3 NCCN, livello D SOR), istotipo e intensità o distribuzione della colorazione per CD117 (3). Il significato prognostico del grading nei GIST non è chiaro. Tabella 4. Categorie di rischio nei GIST Rischio Dimensioni (cm) N di mitosi Molto basso < 2 < 5/50 HPF Basso 2-5 < 5/50 HPF Intermedio < /50 HPF 5-10 < 5/50 HPF Alto > 5 > 5/50 HPF > 10 Qualsiasi Qualsiasi 10/50 HPF HPF = high-power field (Fletcher CDM et al., Hum Pathol, 2002) non sono ben definite. Inoltre, allorché si usano i moderni farmaci a bersaglio molecolare, come l imatinib, la diminuzione delle cellule vitali non sempre si accompagna ad una riduzione dimensionale del tumore. Per esempio, le lesioni da GIST trattate con imatinib possono aumentare di volume per degenerazione mixoide del contenuto tumorale (Fig. 4); un aumento di volume può anche osservarsi per emorragia intratumorale o edema della lesione. Inoltre, la stazionarietà di malattia (Fig. 5), che non è considerata risposta in base Valutazione della risposta terapeutica Nel caso di pazienti con GIST l interpretazione delle caratteristiche e della evoluzione della neoplasia può essere più complessa, in confronto ad altri tumori, relativamente a vari parametri, quali le dimensioni, la densità, l aspetto ed il metabolismo della neoplasia. Numerose osservazioni hanno ormai evidenziato che i criteri di risposta WHO e RECIST, basati sulla misurazione delle dimensioni del tumore, presentano limitazioni allorché applicati ai GIST. Innanzi tutto, è difficile misurare con accuratezza lesioni intestinali o peritoneali che in genere Fig. 4. GIST del mesentere. La TC pre-trattamento (A) evidenzia la presenza di lesione ipodensa con unità Hounsfield di 50. La PET con FDG (B) mostra come la lesione sia metabolicamente attiva. L esame TC (C) eseguito a 3 mesi dall inizio della terapia con imatinib mostra aumento delle dimensioni della lesione che presenta riduzione dei valori Hounsfield (38 UH) ed è metabolicamente inattiva all esame PET (D).

7 Fig. 5. Metastasi epatiche da GIST. L esame TC pre-trattamento (A) mostra la presenza di multiple lesioni epatiche metabolicamente attive alla PET (B). L esame TC eseguito a 12 settimane mostra sostanziale stabilità del quadro epatico (C) con assenza di captazione alla PET (D). ai criteri RECIST, può essere di beneficio anche in termini di sopravvivenza, come riportato in uno studio di fase II (studio B2222) in pazienti con GIST in fase avanzata in cui l 83% circa dei pazienti (compreso il 16% con malattia stazionaria) ha tratto beneficio dalla terapia con imatinib (18). Inoltre, uno studio di fase III dell EORTC (studio 62005), che metteva a confronto due dosi di imatinib (400 mg/die vs 800 mg/die), in pazienti in progressione con la dose bassa e trattati con la dose alta, il beneficio osservato è consistito essenzialmente in una stazionarietà della malattia (19). Un accurata valutazione dei GIST deve basarsi non solo sulla misura delle dimensioni esterne del tumore, ma anche sull osservazione delle variazioni all interno delle singole lesioni. Alcuni esempi indicativi di risposta possono essere i seguenti: rapida diminuzione della vascolarizzazione (Fig. 6), essendo i GIST in genere tumori ipervascolarizzati; scomparsa di noduli densi con massa tumorale che diventa ipodensa ed omogenea, anche se talora aumenta di dimensioni. In alcuni casi, la densità iniziale di lesioni epatiche può essere simile a quella del parenchima epatico normale, rendendo le prime non riconoscibili. La risposta alla terapia con imatinib può determinare una riduzione della densità di tali lesioni che assumono un aspetto simil-cistico (degenerazione cistica) e possono essere erroneamente interpretate come lesioni nuove in sedi non precedentemente interessate dalla neoplasia (20). In genere, le metastasi epatiche cistiche derivano da tumori dell ovaio o da tumori pancreatici cistici; raramente possono originare da tumori primitivi non cistici, come nel caso di carcinoma dell endometrio o di leiomiosarcomi del piccolo intestino (21). Istologicamente, le lesioni simil-cistiche da GIST sono costituite da tessuto in degenerazione ialina, nell ambito del quale però possono permanere anche per mesi poche cellule KIT-positive quiescenti o lentamente proliferanti. Allorché è opportuno valutare precocemente la risposta alla terapia con imatinib (per es., in caso di eventuale intervento chirurgico dopo citoriduzione nei tumori del retto), un metodo rapido e sensibile è costituito dalla PET con 18 F-FDG, che può essere utile anche in caso di immagini dubbie sospettate di essere metastasi. Da un punto di vista generale, è opportuno considerare che i GIST differiscono tra di loro per quanto riguarda il metabolismo misurato mediante FDG-PET. In uno studio che ha esaminato 173 lesioni di GIST con dimensioni comprese tra 1 cm e 4.7 cm, non è stata rilevata alcuna captazione basale di FDG nel 20% dei casi (22). La PET dà informazioni sulla risposta da un punto di vista metabolico, non volumetrico (Fig. 7). Essa non sostituisce la TC. La quantificazione della risposta con l uso della PET può essere determinata mediante SUV (standard uptake values). Sebbene non esistano criteri di risposta PET ufficiali nei GIST, una risposta completa (RC) si ritiene corrisponda ad un FDG SUV equivalente ai livelli di fondo (background), mentre una risposta parziale è rappresentata da una diminuzione di FDG SUV >25%. La malattia stazionaria (SD) corrisponde a variazioni di FDG SUV <25% e la progressio- Fig. 6. Metastasi epatica da GIST. Controllo pre-trattamento (A). L esame eseguito ad 1 mese dall inizio della terapia con imatinib mostra riduzione del potenziamento periferico dopo somministrazione endovenosa di mdc (B). Il controllo successivo a 6 mesi (C) evidenzia scomparsa del potenziamento periferico con aspetto simil-cistico della lesione che appare omogeneamente ipodensa in assenza di una significativa modificazione dimensionale.

8 M. Lopez et al. Fig. 7. Lesioni metastatiche epatiche da GIST. Controllo TC pre-trattamento (A). L esame TC eseguito a 12 mesi dall inizio della terapia con imatinib mostra netta riduzione delle dimensioni delle lesioni epatiche che presentano ipodensità con minimo potenziamento periferico (B). L esame PET (C) risulta negativo. Il successivo controllo TC eseguito a 24 mesi (D) evidenzia aumento dimensionale delle lesioni con disomogeneo potenziamento dopo mdc per componente solida e necrotica. Le lesioni sono metabolicamente attive alla PET (E). ne (PD) ad un aumento >25% in almeno una lesione target o alla comparsa di nuove lesioni. Per poter eseguire un accurato confronto delle immagini PET, è importante che siano simili i livelli glicemici e l ora del giorno in cui le rilevazioni sono effettuate. Inoltre, poiché non tutti i GIST captano e metabolizzano l FDG, è indispensabile eseguire un esame prima della somministrazione dell imatinib. La PET evidenzia la risposta molto precocemente, spesso entro 1 settimana dall inizio della terapia con imatinib, rispetto alla TC che richiede, invece, varie settimane di trattamento (23). La risposta evidenziata mediante PET corrisponde anche al miglioramento della sintomatologia del paziente e si accompagna ad un prolungamento della sopravvivenza. In uno studio effettuato all MD Anderson Cancer Center (22, 24), 173 lesioni da GIST sono state valutate con TC e FDG-PET. Una riduzione > 10% delle dimensioni del tumore e >15% della densità (unità Hounsfield) è risultata in grado di identificare circa il 95% dei GIST considerati in risposta in base alla PET. Pertanto, questi due criteri valutati mediante TC possono evidenziare un risultato terapeutico positivo molto prima dei criteri RECIST. D altra parte, nell ambito di una lesione ipodensa, espressione di una risposta all imatinib, può osservarsi col tempo la comparsa di un nuovo nodulo che, pur non essendo interpretabile come progressione in base ai criteri RECIST per le piccole dimensioni, è, di fatto, espressione di un focolaio di ricaduta della neoplasia. Risulta, pertanto, evidente che sono necessari nuovi criteri per un accurata valutazione dei GIST in trattamento con imatinib, e può essere di utilità tener presenti le considerazioni riportate nella Tabella 5, unitamente al fatto che anche un miglioramento sintomatico in corso di terapia con imatinib è indicativo di risposta al trattamento. Tabella 5. Considerazioni sull imaging dei GIST 1. I criteri RECIST sottostimano la risposta all imatinib poiché forniscono solo una valutazione dimensionale. 2. L approccio più appropriato mediante TC deve considerare, oltre alle variazioni delle dimensioni del tumore, la valutazione soggettiva dei cambiamenti intratumorali (cioè, noduli, densità e vascolarizzazione). 3. La densità delle lesioni neoplastiche, dimostrata con TC, è un buon indicatore per una valutazione quantitativa precoce della risposta. 4. La FDG-PET è in grado di valutare precocemente la risposta alla terapia. Essa, comunque, dovrebbe essere eseguita tutte le volte che l esame TC non è dirimente o non è in accordo con la valutazione clinica. 5. Sono in fase di sviluppo criteri oggettivi di risposta basati sulla densità e sulle dimensioni del tumore all esame TC. 6. La RM può trovare indicazione in situazioni particolari.

9 Trattamento iniziale La resezione chirurgica completa rappresenta l atto terapeutico più importante allorché il tumore è resecabile (Fig. 3). L intervento chirurgico deve essere il più completo possibile evitando la lacerazione della pseudocapsula con conseguente rottura e disseminazione intraperitoneale del tumore. Poiché i GIST hanno crescita esofitica, la wedge resection dello stomaco o la resezione segmentale dell intestino sono considerate un trattamento appropriato. Nel caso in cui la sede primitiva sia a carico dell esofago, del duodeno o del retto, dove la wedge resection spesso non è tecnicamente fattibile, la preferenza dovrà essere data alla resezione ampia. Nei GIST extra-gastrointestinali (per es., omento o mesentere), l intervento di scelta è rappresentato dalla resezione completa en bloc di tutta la malattia visibile, compresi gli organi adiacenti alla massa. Tuttavia, se si prevede di dover eseguire una resezione marginale (cioè, una resezione con elevata probabilità di avere margini positivi o di trovarsi in stretta prossimità di strutture neurovascolari o di resecare visceri adiacenti con conseguenti alterazioni funzionali importanti), la terapia iniziale può essere rappresentata da imatinib mesilato (400 mg/die) a scopo neoadiuvante o citoriduttivo. Lo stesso dicasi nel caso di pazienti con lesioni non resecabili o con malattia metastatici (Fig. 8). Anche una malattia metastatica può essere completamente asportata chirurgicamente, come nel caso di localizzazioni peritoneali e/o epatiche. Tuttavia, i dati disponibili relativi all era preimatinib evidenziano che la resezione completa di lesioni secondarie non determina la guarigione della neoplasia e, pertanto, la terapia con imatinib costituisce il trattamento di scelta dopo l asportazione delle metastasi. Da un punto di vista terminologico, è opportuno precisare che in questi casi non si tratta di terapia adiuvante, ma di trattamento di malattia metastatica. Sebbene la positività dei margini di resezione non sembri compromettere la sopravvivenza (25), il rischio di ricaduta della malattia è chiaramente aumentato. Sembra appropriato, pertanto, considerare una re-escissione se inizialmente è stata eseguita una escissione intralesionale, sempre che il reintervento non sia troppo demolitivo o gravoso per il paziente. Anche nei casi in cui i margini sono microscopicamente negativi, bisogna considerare la possibilità di malattia microscopica residua, soprattutto allorché il tumore è di grandi dimensioni, poiché è probabile che le cellule neoplastiche si siano riversate nella cavità addominale, come evidenziato dal fatto che la sopravvivenza attuariale a 5 anni è solo del 54% in pazienti sottoposti a resezione chirurgica completa (25). L asportazione laparoscopica di un GIST è possibile, purché sia eseguita da chirurghi esperti in laparoscopia, in centri di riferimento, ai quali sia ben nota la problematica dei GIST e semprechè le lesioni da trattare siano facilmente accessibili (parete anteriore dello stomaco, del tenue) e con un diametro massimo compreso entro 5 cm. Poiché i GIST generalmente non si diffondono per via linfatica, la dissezione linfonodale è indicata solo in caso di evidente interessamento dei linfonodi (alcuni ritengono che le metastasi linfonodali da GIST non esistono o che si tratti in realtà di metastasi peritoneali o di metastasi linfonodali da altri tumori sincroni non riconosciuti). Fig. 8. GIST: Tumore resecabile marginalmente1 o non resecabile o metastatico.

10 10 M. Lopez et al. Dose ottimale di imatinib L imatinib è un inibitore multichinasico che agisce soprattutto sulla proteinchinasi citoplasmatica BCR-ABL, coinvolta nella patogenesi della leucemia mieloide cronica, e sulle proteinchinasi recettoriali KIT e PDGFR. Il meccanismo di inibizione di queste ultime da parte del farmaco è di tipo competitivo. L imatinib, infatti, competendo con l ATP per il legame al sito catalitico del recettore, blocca il trasferimento di un gruppo fosfato dall ATP al substrato e, pertanto, inibisce la trasduzione dei segnali generati dall attivazione di KIT o PDGFR (Fig. 2). La dose ottimale di imatinib, come terapia iniziale, è di 400 mg/die poiché i due studi randomizzati, EORTC (19) e NASG S0033 (26, 27), che hanno valutato dosi di 400 mg/die e 800 mg/die, hanno riportato efficacia simile (percentuali di risposte, tempo alla risposta, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza globale) nei due bracci con un maggior numero di interruzioni del trattamento e di riduzione della dose nel gruppo trattato con 800 mg/die per l elevata tossicità riscontrata (livello B1 SOR, categoria 2A NCCN). Gli studi finora effettuati con imatinib hanno dimostrato risposte parziali in circa il 65% dei pazienti ed una stazionarietà di malattia nel 15-20% dei pazienti con una sopravvivenza notevolmente migliore rispetto a quanto osservato in era pre-imatinib (18, 19). I GIST, infatti, sono stati ritenuti da tempo resistenti ad ogni forma di chemioterapia convenzionale (3). La risposta terapeutica all imatinib appare strettamente correlata allo stato mutazionale della neoplasia relativamente ai geni KIT e PDGFRA (7). Nei pazienti con tumori in cui era presente una mutazione dell esone 11 di KIT, la percentuale di risposte (83,5%) è risultata significativamente più alta di quella (47,8%) osservata in caso di presenza di una mutazione dell esone 9 o di assenza di mutazioni di KIT e di PDGFRA (0%). Queste differenze hanno comportato anche una sopravvivenza libera da progressione ed una sopravvivenza globale significativamente più lunghe nel gruppo con mutazione dell esone 11 rispetto agli altri due gruppi (7). Nello studio S0033 (28), in 8 pazienti KIT-negativi sono state riscontrate mutazioni del gene KIT in 4 e del gene PDGFRA in 3, con una frequenza di mutazioni complessiva dell 87.5%. Le percentuali di risposta e la sopravvivenza libera da progressione in questi GIST KIT-negativi non sono state diverse da quelle osservate nei GIST KIT-positivi. Nel caso di presenza di mutazioni di PDGFRA, generalmente sono interessati gli esoni 12 e 18 e, con l eccezione della mutazione D842V dell esone 18, la terapia con imatinib può essere di notevole beneficio clinico. Se il GIST risponde all imatinib (l ottenimento della risposta massima alla TC può richiedere da 3 a 12 o più mesi di terapia) e può essere resecato, trova indicazione l intervento chirurgico. Questo può anche essere considerato nel caso in cui sia presente sanguinamento del tumore o una metastasi solitaria limitata. La terapia con imatinib nei GIST metastatici va continuata indefinitamente. Nello studio BFR14 del French Sarcoma Group (29), dopo 1 anno di trattamento con imatinib, i pazienti in risposta o con malattia stazionaria (n = 58), sono stati randomizzati in due gruppi: continuazione della terapia o interruzione con ripresa della terapia al momento della progressione. Nel gruppo in cui l imatinib è stato sospeso, 24/32 (75%) pazienti sono andati incontro a progressione entro 12 mesi (tempo mediano = 6 mesi) contro 6/26 (23%) che hanno continuato il trattamento. La ripresa della terapia ha consentito di riottenere il controllo della neoplasia in 19/22 (86%) pazienti valutati senza alterazione significativa della sopravvivenza ad 1 anno rispetto al gruppo che ha continuato ininterrottamente la terapia con imatinib. Pertanto, non bisognerebbe interrompere il trattamento a meno che non ci sia progressione della malattia, intolleranza al farmaco o rifiuto del paziente. In caso di interruzione temporanea della terapia, non si possono dare suggerimenti precisi sulla durata dell interruzione. In genere si può dire che dovrebbe essere la più breve possibile (lesser is better): meglio giorni, non mesi, forse settimane. Se il paziente è in trattamento con imatinib e deve essere sottoposto ad intervento chirurgico, è opportuno sospendere il farmaco prima della chirurgia e riprenderlo appena il paziente ricomincia ad alimentarsi per bocca. Se l imatinib viene sospeso in paziente in progressione, generalmente la ripresa evolutiva della malattia è ben evidenziata dalla PET (30). In genere, non è raccomandato un incremento della dose di imatinib in caso di stazionarietà della neoplasia. La dose può essere aumentata (800 mg/die) allorché la malattia è in progressione dopo risposta iniziale a 400 mg/die. Si può considerare di iniziare con una dose di 800 mg/die se è presente una mutazione dell esone 9 di KIT o la sostituzione D842V dell esone 18 di PDGFRA poiché in questi casi è ridotta la sensibilità all imatinib. Le mutazioni dell esone 9 di KIT, la sostituzione D842V di PDGFRA e la presenza di un gene KIT nativo, costituiscono la causa più frequente di resistenza primaria, osservabile in circa il 15% dei casi e definita come progressione della malattia entro i primi 6 mesi di terapia con imatinib. Tale tipo di progressione è generalmente multifocale. Nel caso di resistenza secondaria, cioè di progressione della malattia dopo i primi 6 mesi di terapia con imatinib, può osservarsi una resistenza parziale (cioè, presenza di un modulo in progressione nell ambito di una o di un numero limitato di lesioni secondarie) o una resistenza multifocale. Si può ipotizzare di aumentare la dose anche col passar del tempo. Ciò perché la clearance dell imatinib aumenta col tempo (di circa il 33% nell arco di 12 mesi di trattamento) e, contemporaneamente, diminuiscono gli effetti collaterali (31). Non sono noti i meccanismi che stanno alla base di questo cambiamento della farmacocinetica, ma potrebbero essere correlati al recupero della funzione epatica in pazienti con GIST metastatici trattati con imatinib. Prevenzione e trattamento degli effetti collaterali dell imatinib Poiché la terapia con imatinib va somministrata, in genere, per lunghi periodi di tempo, particolare attenzione va posta alla valutazione degli effetti collaterali al fine di consentire al paziente di assumere la dose ottimale del farmaco.

11 11 La tossicità acuta è, in genere, lieve-moderata e transitoria e può essere trattata con terapia sintomatica senza sospendere la somministrazione del farmaco. Uno dei più comuni effetti collaterali precoci è l edema, soprattutto in pazienti con compromessa funzione cardiaca o renale. Altri sono: nausea, diminuzione dell appetito, diarrea, rash cutaneo, crampi muscolari. La nausea può essere prevenuta assumendo il farmaco ai pasti, evitando il riposo a letto per almeno 2 ore dall ingestione dell imatinib e suddividendo il dosaggio quotidiano in due somministrazioni. La diarrea può essere trattata con loperamide. La terapia delle eruzioni cutanee consiste in emollienti, corticosteroidi per uso topico, antistaminici. Nel caso di rash desquamativi gravi, può essere necessaria una breve sospensione del trattamento. I crampi muscolari possono essere attenuati con supplementi di calcio e magnesio e con solfato di chinino. Nel caso di tossicità epatica, che può essere anche tardiva, se la bilirubina è >3 x ULN (limite normale alto) o le transaminasi sono >5 x ULN, il trattamento con imatinib va interrotto fino al raggiungimento di valori <1,5 x ULN e <2,5 x ULN, rispettivamente. La terapia può poi essere ripristinata a dosi ridotte (da 400 mg a 300 mg oppure da 600 mg a 400 mg). Il farmaco va somministrato alla dose minima raccomandata (400 mg/die) nei pazienti con insufficienza epatica, mentre non ci sono dati nei pazienti con insufficienza renale anche se, considerato che la clearance renale dell imatinib è trascurabile, non dovrebbe osservarsi una riduzione significativa dell escrezione renale. I pazienti con GIST di notevoli dimensioni hanno un rischio di circa il 5% di andare incontro ad un emorragia del tumore dopo l inizio della terapia con imatinib. Questi pazienti vanno attentamente monitorizzati determinando i livelli di emoglobina e suggerendo di porre particolare attenzione ai segni ed ai sintomi di sanguinamento. Nel caso di una riduzione dell emoglobina 2 g/dl, l imatinib va temporaneamente sospeso fino a stabilizzazione dei livelli di emoglobina. In rari casi, è necessario ricorrere all intervento chirurgico per rimuovere o coagulare la massa sanguinante. La tossicità tardiva più comune è rappresentata da anemia, fatigue, neutropenia e, talora, piastrinopenia. L uso di fattori di crescita può essere utile per consentire ai pazienti di non interrompere il trattamento. La tossicità tardiva, comunque, non è ancora del tutto nota, considerato che il farmaco va assunto per periodi di tempo anche molto lunghi o fino all exitus. In ogni caso, se è prevista una riduzione della dose per consentire il recupero dagli effetti collaterali, è preferibile inizialmente una breve interruzione del trattamento piuttosto che la somministrazione di dosi subottimali. Per la prevenzione e la terapia di alcuni effetti collaterali comuni dell imatinib, utili sono i suggerimenti riportati nella Tabella 6. Terapia adiuvante Le scelte terapeutiche dopo un intervento chirurgico dipendono dalla condizione clinica iniziale (Fig. 9). Sono in corso vari studi che mirano a valutare l attività dell imatinib come terapia adiuvante in pazienti a rischio alto o intermedio secondo la classificazione delle categorie di rischio stabilita nel consensus del 2002 (15), cioè in pazienti con un rischio di ricaduta >50%. Uno studio statunitense di fase II (ACOSOG-Z9000) in pazienti con GIST ad alto rischio sottoposti a resezione macroscopicamente completa della neoplasia e quindi trattati con imatinib 400 mg/die per 1 anno, ha ormai completato l arruolamento e si è in attesa dell analisi finale dei risultati. Un altro studio statunitense (ACOSOG-Z9001) completerà l arruolamento dei 732 pazienti previsti nel Si tratta di uno studio che randomizza pazienti con tumori di diametro 3 cm, sottoposti a resezione completa, a ricevere imatinib 400 mg/die per 1 anno o placebo. In Europa sono attualmente attivi due studi adiuvanti. Nello studio EORTC 62024, 400 pazienti a rischio intermedio o alto saranno randomizzati a ricevere imatinib 400 mg/die per 2 anni o nessuna terapia dopo resezione completa del tumore. Il secondo studio (SSGXVIII/AIO) è uno studio di fase III che mette a confronto imatinib 400 mg/die per 12 mesi o per 36 mesi in pazienti con tumore ad alto rischio resecabile (sono, però, eleggibili anche pazienti a rischio molto alto per rottura del tumore, resezione completa di Tabella 6. Prevenzione e terapia degli effetti collaterali più comuni dell imatinib Edema Monitorare il peso corporeo quotidianamente durante le prime settimane Controllare l eventuale comparsa di edema periorbitale ed ipertensione arteriosa Considerare che versamenti ascitici o pleurici possono aumentare Se la ritenzione di liquidi è rilevante, ridurre la quantità di sale giornaliera e praticare terapia diuretica Sospendere l imatinib se la ritenzione idrica è severa e ripristinare poi il trattamento in associazione a diuretici Considerare attentamente la presenza di concomitanti problemi cardiaci e/o renali Anemia e fatigue Può essere indicato l uso di eritropoietina Neutropenia/Piastrinopenia Eseguire esame emocromocitometrico ogni 2 mesi inizialmente, quindi ogni mese Sospendere l imatinib se neutrofili < 1000/dL o piastrine < /dL e risomministrarlo allorché neutrofili > 1500/dL o piastrine > /dL Se la mielodepressione si prolunga per > 4 settimane, o si ripresenta, considerare una riduzione della dose a 300 mg/die (non ridurre al di sotto di questo livello) e provare a somministrare G-CSF con l obiettivo di ritornare ai livelli iniziali dopo 4 settimane di terapia

12 12 M. Lopez et al. Fig. 9. GIST: Terapia post-chirurgica. metastasi addominali o epatiche, resezione R1, per i quali il termine di terapia adiuvante non può essere correttamente applicato). Si prevede di arruolare i 240 pazienti previsti entro dicembre Lo studio RTOG-S0132 è uno studio di fase II neoadiuvante/adiuvante in pazienti con malattia primitiva (almeno di 5 cm) o recidiva (almeno di 2 cm) potenzialmente resecabile. La diagnosi è ottenuta con tre agobiopsie almeno 8 settimane prima della registrazione. I pazienti sono trattati con imatinib 600 mg/die per 8 settimane in assenza di progressione della malattia. Trascorso tale periodo, viene eseguita la resezione chirurgica e, dopo 2-4 settimane dall intervento, viene ripreso il trattamento con imatinib per 2 anni. Attualmente, la terapia adiuvante con imatinib deve essere considerata ancora sperimentale e non dovrebbe essere usata per il trattamento routinario di pazienti dopo resezione completa di un tumore ad alto rischio (accordo tra gli esperti SOR, categoria 2A NCCN). Negli studi adiuvanti in corso, l endpoint primario è la sopravvivenza globale in alcuni (ACOSOG-Z9000, ACO- SOG-Z9001, EORTC 62024) e la sopravvivenza libera da progressione in altri (SSGXVIII/AIO, RTOG-S0132). Poiché non è stato dimostrato che la terapia molecolare dei GIST è in grado di eradicare la neoplasia microscopica residua nei pazienti ad alto rischio sottoposti ad asportazione completa del tumore e, inoltre, non è possibile valutare la malattia in modo ottimale usando i criteri RECIST, l endpoint più appropriato negli studi adiuvanti sembra essere la sopravvivenza globale. Terapia neoadiuvante Non esistono dati in supporto dell uso di imatinib come terapia primaria dei GIST primitivi allorché una diminuzione delle dimensioni della neoplasia non influenzerà l intervento chirurgico. La terapia neoadiuvante con imatinib è, pertanto, riservata agli studi clinici. Tuttavia, nei pazienti con GIST non resecabili o resecabili marginalmente, l uso pre-operatorio di imatinib è giustificato con l obiettivo di ottenere una citoriduzione e la conservazione della funzione di un organo. Ciò si verifica soprattutto nei GIST del retto (per es., quando lo sfintere anale non può essere conservato) o nei GIST dell esofago. Il trattamento neoadiuvante con imatinib dovrebbe essere condotto in centri specializzati ad opera di un team multidisciplinare. È importante, comunque, poter valutare la risposta terapeutica precocemente con PET e TC ed eseguire la resezione chirurgica dopo sufficiente riduzione dimensionale del tumore, fatto che può richiedere anche 4-6 o più mesi di trattamento. L uso della radioterapia come terapia neoadiuvante o adiuvante dei GIST non è riportato in letteratura. Follow-up Sebbene non sia ancora possibile dare raccomandazioni specifiche, in considerazione del fatto che i GIST possono avere un decorso indolente ma difficilmente prevedibile nel singolo paziente, con un rischio significativo di ricadute tardive anche dopo molti anni dalla diagnosi iniziale, sembra appropriato consigliare che tutti i pazienti siano attentamente e regolarmente seguiti per un periodo di tempo indefinito. I controlli dovrebbero prevedere, oltre all esame obiettivo e ad esami ematologici ed ematochimici (soprattutto per valutare la funzione epatica e renale), il ricorso ad esami quali ecografie, TC, RM e PET, e dovrebbero essere effettuati ogni 3-6 mesi (intervallo tra i controlli può variare

13 13 in rapporto alla categoria di rischio del singolo GIST) per i primi 5 anni e, quindi, annualmente (Tab. 7). Nei pazienti con malattia non resecabile o metastatica in corso di trattamento, i controlli dovrebbero essere anche più frequenti, soprattutto se si ritiene di dover cambiare il piano di trattamento. Sembra appropriato ricordare che non esistono attualmente marcatori sierici per i GIST e, pertanto, il loro uso non trova giustificazione alcuna. Tabella 7. GIST: Follow-up Esami da eseguire ogni 3-6 mesi per 5 anni e, quindi, annualmente: Esame obiettivo TC addome-pelvi Considerare anche esami ematologici, ematochimici, ecografici, endoscopici, RM e PET Malattia recidiva o in progressione Allorché compaiono segni o sintomi compatibili con una progressione della malattia, è indispensabile confermare la progressione con appropriati esami di imaging (Fig. 10) e riesaminare l istologia del tumore soprattutto nel caso di resistenza primaria all imatinib (potrebbe trattarsi di una neoplasia gastrointestinale diversa dai GIST). La progressione della malattia può essere locale o sistemica. Nel primo caso, può osservarsi un focolaio attivo nell ambito di una massa tumorale in risposta (c.d. nodulo clonale resistente, espressione di una resistenza parziale) o in nuove sedi. In questi pazienti è indicata l asportazione del nodulo attivo mediante chirurgia o procedure ablative non chirurgiche (per es., radiofrequenza), ma è di fondamentale importanza continuare la terapia con imatinib, la cui dose può essere aumentata con l obiettivo di prevenire o ritardare l insorgenza di altri cloni resistenti. Se la progressione è costituita da una recidiva nella sede della resezione chirurgica, la terapia di scelta è l imatinib con successiva asportazione chirurgica della recidiva se potenzialmente resecabile con facilità. Anche in questo caso la terapia con imatinib va continuata dopo la chirurgia. Qualora si sia verificata una progressione sistemica della neoplasia in corso di trattamento con imatinib, il primo approccio dovrebbe essere quello di aumentare la dose del farmaco fino a 800 mg/die, se tollerata. Nel caso in cui né la terapia locale né l incremento di dose riescono a riportare la neoplasia sotto controllo, si può utilizzare il sunitinib (sutent). Il sunitinib (SU11248), approvato il 26 gennaio 2006 dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento dei GIST dopo progressione o intolleranza all imatinib, è un inibitore multichinasico con azione su KIT, PDGFR, VEGFR, RET e FLT3. Negli studi clinici iniziali, il sunitinib ha prodotto una percentuale di risposte parziali di circa il 10% in pazienti in progressione con imatinib ma, fatto più importante, la malattia è rimasta stazionaria in circa il 60% dei pazienti. È stato, allora, attivato uno studio randomizzato di fase III che ha messo a confronto sunitinib 50 mg/die per 4 settimane, seguite da 2 settimane di riposo, con placebo (randomizzazione 2:1) in pazienti con GIST metastatici resistenti o intolleranti all imatinib. I pazienti in progressione nel braccio con placebo sono stati trattati con sunitinib, continuando la terapia fino a quando c era evidenza di beneficio clinico. Lo studio è stato condotto in 56 centri in Europa, USA, Australia ed Asia (Singapore) e, dal dicembre 2003 al gen- Fig. 10. GIST: Terapia della malattia in progressione.

14 14 M. Lopez et al. naio 2005, ha arruolato 207 pazienti nel braccio con sunitinib e 105 in quello con placebo. I risultati di una prima analisi ad interim (gennaio 2005) evidenziano un tempo mediano alla progressione significativamente più lungo nei pazienti trattati con sunitinib (27.3 vs 6.4 settimane; p< ), mentre non è stata ancora raggiunta la sopravvivenza globale mediana nei due bracci. La sopravvivenza a 6 mesi, tuttavia, è risultata del 79% nel braccio con sunitinib contro il 56,9% in quello con placebo (p=0,007). Il beneficio è stato osservato indipendentemente dalla precedente dose di imatinib e si è tradotto in una percentuale di risposte parziali del 7% e di stazionarietà di malattia del 58%. Nei 9 pazienti trattati perché intolleranti all imatinib, sono state osservate 4 risposte parziali e 4 stazionarietà di malattia. Dei pazienti arruolati nel braccio con placebo, 59 sono stati successivamente trattati con sunitinib, ottenendo una risposta parziale nel 10% ed una stazionarietà di malattia nel 31% dei casi. Il profilo di tossicità del sunitinib è diverso da quello dell imatinib. Sebbene si tratti di un farmaco abbastanza ben tollerato, gli effetti collaterali sono complessivamente maggiori rispetto a quelli dell imatinib. Frequenti sono fatigue (34%), diarrea (29%), cambiamento di colore della cute (25%), nausea (24%), anoressia (19%), stomatite (16%), vomito (16%), rash cutaneo (13%), anemia (12%). Inoltre, nel 10-15% dei pazienti può osservarsi una eritrodisestesia palmo-plantare o ipertensione arteriosa, grave in meno della metà dei casi. Il fatto che il sunitinib sia risultato efficace in 8/9 pazienti intolleranti all imatinib, induce a ritenere che alcuni pazienti potrebbero ottenere il massimo beneficio fin dall inizio, invece che come terapia di seconda linea in caso di resistenza secondaria all imatinib. È da considerare, tuttavia, che esistono evidenze di una maggiore attività del sunitinib nei pazienti con mutazioni dell esone 9 di KIT in confronto a quelli con mutazioni dell esone 11 che sono quelle di più frequente riscontro (33-35). Un altro farmaco promettente è everolimus (RAD001), un inibitore di mtor, attualmente in corso di studio in associazione ad imatinib in pazienti con GIST resistenti (36). Numerosi altri farmaci sono in fase più iniziale di sperimentazione clinica nei GIST, tra cui: a) PKC412, inibisce isoenzimi di PKC, VEGFR, PDGFR, KIT; b) BMS (dasatinib), inibisce BCR-ABL, Src, KIT, PDGFR; c) AMG706, piccola molecola con attività inibitrice multichinasica (KIT, PDGFR, VEGF, RET) d) bevacizumab. Se le condizioni generali di un paziente in trattamento con imatinib con malattia in progressione sono molto scadute o la neoplasia è rapidamente progressiva, bisognerà considerare la sospensione dell imatinib iniziando un appropriata terapia di supporto. Bibliografia 1. PNLG Piano Nazionale Linee Guida. Manuale metodologico. Come produrre, diffondere e aggiornare raccomandazioni per la pratica clinica. Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali Shaneyfelt TM, Mayo-Smith MF, Rothwangl J: Are guidelines following guidelines? The methodological quality of clinical practice guidelines in the peer-reviewed medical literature. JAMA 1999; 281: Nilsson B, Bumming P, Meis-Kindblom JM, et al.: Gastrointestinal stromal tumors: The incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in the preimatinib mesylate era. Cancer 2005; 103: Lopez M: Tumori stromali gastrointestinali. In: Lopez M: Oncologia Medica Pratica (ed. 2). 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16 16 M. Lopez et al. (continua Appendice 1) Nome Specializzazione Istituzione Alessandro Comandone Oncologia Medica Ospedale Gradenigo, Torino Sonja Condorelli Oncologia Medica Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma Renato Covello Anatomia Patologica Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma Giuseppe Cucchiara Chirurgia Generale Ospedale Fatebenefratelli Isola Tiberina, Roma Franco Di Filippo Chirurgia Generale Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma Gian Battista Doglietto Oncologia Medica Policlinico Universitario A. Gemelli, Roma Corrado Ficorella Medicina Sperimentale Università degli Studi, L Aquila Alfredo Garofalo Chirurgia Oncologica Ospedale Forlanini, Roma Nicola Gebbia Oncologia Clinica Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Paolo Giaccone, Palermo Francesco Giuliani Oncologia Medica IRCCS Ospedale Oncologico, Bari Bruno Massidda Oncologia Medica Policlinico Universitario, Monserrato Luca Messerini Anatomia Patologica Università degli Studi, Firenze Raffaele Palmirotta Patologia Clinica San Raffaele Pisana IRCCS, Roma Francesco Tonelli Chirurgia Generale Azienda Ospedaliera Careggi, Firenze Antonello Vidiri Radiologia Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma Appendice 2 Elenco dei partecipanti all incontro di oncologia Alla ricerca del miglior trattamento dei pazienti con GIST tenutosi a Roma il 10 febbraio 2006 Nome Specializzazione Istituzione Antonella Amodio Oncologia Medica Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma Armando Antinori Chirurgia Policlinico Univesitario A. Gemelli, Roma Maria Grazia Arena Oncologia Medica Ospedale Ignazio Toraldo, Troppa Daniela Assisi Gastroenterologia Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma Maria Luisa Basile Oncologia Medica Policlinico Umberto I, Roma Franca Belli Oncologia Medica Ospedale San Giuseppe, Pavona Paola Bonginelli Oncologia Medica Ospedale San Filippo Neri, Roma Giovanni Bozza Oncologia Medica Policlinico Universitario A. Gemelli, Roma Carolina Cauchi Oncologia Medica Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma Francesco Cammareri Oncologia Medica Ospedale San Sebastiano Martire, Frascati Elisabetta Capomolla Oncologia Medica Presidio Ospedaliero Belcolle, Viterbo Vincenzo Capparella Oncologia Medica Ospedale Generale Provinciale S. Camillo De Lellis, Rieti Giuseppe Cardi Chirurgia Ospedale Dono Svizzero, Formia Francesco Cavaliere Chirurgia Oncologica Ospedale Forlanini, Roma Giuseppina Chichierchia Anatomia Patologica Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma Giovanni Cicero Oncologia Medica Ospedale Civile Ferrari, Castrovillari Giovanni Codacci Pisanelli Oncologia Medica Policlinico Umberto I, Roma Francesca Conti Oncologia Medica Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma (continua)

17 17 (continua Appendice 2) Nome Specializzazione Istituzione Anna Maria D Ottavio Oncologia Medica Ospedale Sant Eugenio, Roma Pietro Del Medico Oncologia Medica Ospedali Riuniti, Reggio Calabria Franca Del Nonno Anatomia Patologica Ospedale Spallanzani, Roma Luigi Di Lauro Oncologia Medica Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma Liberato Di Lullo Oncologia Medica Ospedale F. Veneziale, Isernia Carlo Di Martino Chirurgia Nuova ITOR, Roma Gabriele Faraone Medicina Interna ASL, Chieti Silvia Fattoruso Oncologia Medica Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma Luca Franceschini Radiologia Ospedale S. Giovanni Addolorata, Roma Fabio Fulfaro Oncologia Clinica Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Paolo Giaccone, Palermo Laura Giacinti Oncologia Medica Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma Fiorella Guadagni Patologia Clinica IRCCS San Raffaele Pisana, Roma Rosina Lanza Oncologia Medica Policlinico Umberto I, Roma Fabrizio Liberati Anatomia Patologica Ospedale Generale Provinciale S. Camillo De Lellis, Rieti Alfonso Lisi Chirurgia Ospedale San Sebastiano Martire, Frascati Maria Teresa Martino Clinica Oncologica Università G. D Annunzio, Chieti Antonella Marzullo Anatomia Patologica Policlinico Umberto I, Roma Antonella Mecozzi Oncologia Medica Ospedale Fatebenefratelli Isola Tiberina, Roma Efisio Mereu Oncologia Medica Policlinico Universitario, Monserrato Rosanna Mirabelli Oncologia Medica Ospedale Pugliese Ciaccio, Catanzaro Maria Grazia Morandi Oncologia Medica Ospedale di Rieti Antonio Mastracchio Anatomia Patologica Ospedale S. Giuseppe, Marino Beatrice Palmieri Anatomia Patologica Ospedale S. Eugenio, Roma Giancarlo Paoletti Oncologia Medica Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma Paola Parente Anatomia Patologica Policlinico Universitario A. Gemelli, Roma Giuliano Pavin Oncologia Medica Clinica Pio XI, Roma Luca Persemoli Oncologia Medica Ospedale Militare Celio, Roma Emanuela Pilozzi Anatomia Patologica Ospedale S. Andrea, Roma Giovanna Pippa Gastroenterologia Ospedale S. Eugenio, Roma Lino Purita Gastroenterologia Ospedale Ignazio Toraldo, Troppa Dario Rea Chirurgia Ospedale Del Prete, Pontecorvo Riccardo Ricci Anatomia Patologica Policlinico Universitario A. Gemelli, Roma Adriana Romiti Oncologia Medica Ospedale S. Andrea, Roma Mario Roselli Oncologia Medica Università degli Studi Tor Vergata, Roma Valentina Rossi Oncologia Medica Ospedale Militare Celio, Roma Nello Salesi Oncologia Medica Ospedale Civile, Terracina Nicola Silvestris Oncologia Medica Ospedale Santa Maria Goretti, Latina Teodoro Teodori Chirurgia Ospedale SS. Salvatore, Palombara Sabina Patrizia Terzaroli Patologia Clinica Ospedale Civile Coniugi Bernardini, Palestrina Norberto Venturi Chirurgia Generale Ospedale San Benedetto, Alatri Irene Venturo Oncologia Medica Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma Alfio Verzi Anatomia Patologica Campus Biomedico, Roma