La gluconeogenesi gluconeogenesi

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1 La gluconeogenesi La sintesi netta di glucosio, o la formazione di questo a partire da una grande varietà di molecole che non sono carboidrati è detta gluconeogenesi,, una via metabolica che utilizza come fonti di carbonio vari aminoacidi, lattato, piruvato, propionato e glicerolo. 1

2 La biosintesi del glucosio è una necessità assoluta nei mammiferi, in quanto il cervello, il sistema nervoso, la parte midollare del rene, i testicoli, gli eritrociti e i tessuti embrionali utilizzano il glucosio presente nel sangue come unica o principale sostanza nutriente. Il cervello umano consuma oltre 120 g di glucosio al giorno 2

3 La gluconeogenesi permette il mantenimento dei livelli di glicemia per molto tempo dopo la completa utilizzazione di tutto il glucosio 3

4 La formazione di glucosio da precursori non saccaridici è chiamata gluconeogenesi (produzione di nuovo zucchero). La gluconeogenesi è una via universale, identificata negli animali, nelle piante, nei funghi e nei microrganismi. In tutti i casi, le reazioni sono sempre le stesse. Anche se le reazioni della gluconeogenesi sono le stesse in tutti gli organismi, il contesto metabolico e la regolazione della via differiscono da organismo a organismo e da tessuto a tessuto. 4

5 I precursori del glucosio negli animali sono il lattato, il piruvato, il glicerolo e alcuni amminoacidi (Fig. 20.1) Negli animali superiori la gluconeogenesi avviene prevalentemente nel fegato e in piccola parte nella corteccia renale; il glucosio prodotto passa poi nel sangue per rifornire gli altri tessuti. 5

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7 Come la conversione glicolitica del glucosio in piruvato è la via fondamentale del catabolismo dei carboidrati, la conversione del piruvato in glucosio è una via biosintetica essenziale. Negli amimali, entrambe le vie avvengono fondamentalmente nel citosol e necessitano di una regolazione reciproca e coordinata. Le due vie non sono identiche, anche se condividono diverse tappe (Fig. 20.2). Sette delle reazioni enzimatiche della gluconeogenesi sono l'inverso di reazioni della glicolisi 7

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9 Tre tappe della glicolisi sono essenzialmente irreversibili in vivo e non possono essere utilizzate nella gluconeogenesi: la conversione del glucosio in glucosio 6-fosfato da parte dell'esochinasi, la fosforilazione del fruttosio 6-fosfato a fruttosio 1,6-bisfosfato da parte della fosfofruttochinasi-1, la conversione del fosfoenolpiruvato in piruvato da parte della piruvato chinasi (Fig. 20.2). Nelle cellule queste tre reazioni hanno una variazione di energia libera, G, fortemente negativa, mentre le altre sette reazioni hanno un valore di G vicino a 0 (Tabella 20.1). 9

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11 Queste tre tappe sono superate mediante un gruppo diverso di enzimi, che catalizzano reazioni diverse con, ovviamente, equilibri diversi. Questi enzimi operano nella gluconeogenesi, ma non nella glicolisi, e le loro reazioni sono praticamente irreversibili nella direzione della sintesi del glucosio. La glicolisi e la gluconeogenesi sono regolate indipendentemente mediante controlli esercitati su specifiche reazioni enzimatiche che non sono comuni alle due vie. 11

12 Il fatto che la via che porta dal piruvato al PEP attraversi anche i mitocondri non è certo casuale. Il rapporto [NADH]/[NAD + ) nel citosol è di 8 x 10-4, circa 105 volte più basso di quello nei mitocondri. Poiché il NADH viene consumato dalla gluconeogenesi (nella conversione dell'i,3-bisfosfoglicerato a gliceraldeide 3-fosfato; Fig. 20.2), la biosintesi del glucosio non può procedere se non è continuamente disponibile NADH. 12

13 La conversione del piruvato in fosfoenolpiruvato richiede due reazioni esoergoniche La prima «deviazione» nella gluconeogenesi è la conversione del piruvato in fosfoenolpiruvato. Questa reazione non può avvenire invertendo la reazione catalizzata dalla piruvato chinasi della glicolisi, che ha una variazione di energia libera molto negativa ed è irreversibile nelle condizioni intracellulari (Tabella 20.1). La fosforilazione del piruvato avviene mediante una sequenza di reazioni che nei mammiferi, e in qualche altro organismo, richiede la partecipazione di enzimi sia dei mitocondri sia del citosol. 13

14 Il piruvato viene prima trasportato dal citosol nei mitocondri oppure viene prodotto sempre nei mitocondri dall'alanina per transamminazione. La piruvato carbossilasi, un enzima mitocondriale che richiede biotina come cofattore, converte poi il piruvato in ossalacetato (Fig. 20.3): Piruvato + HCO ATP ossalacetato + ADP + Pi La piruvato carbossilasi è il primo enzima regolatore della via gluconeogenetica; l'acetil-coa è un modulatore positivo dell'enzima. Questa è anche una reazione anaplerotica in quanto rifornisce di intermedi il ciclo dell'acido citrico. Il meccanismo della reazione coinvolge la biotina come trasportatore di HCO 3- ;). 14

15 Piruvato carbossilasi: Biotina come gruppo prostetico PEPCK 15

16 Struttura a domini della piruvato carbossilasi. Il dominio di legame per l ATP attiva lo ione HCO3 - e trasferisce CO 2 al dominio di legame per la biotina. Da qui CO 2 viene trasferito al piruvato nel dominio centrale. La biotina è su un guinzaglio flessibile che le permette di muoversi tra il sito dell ATP e del bicarbonato e il sito del piruvato. 16

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18 L'ossalacetato formato dal piruvato direttamente nei mitocondri viene ridotto reversibilmente a malato dalla malato deidrogenasi mitocondriale a spese del NADH: Ossalacetato + NADH + H + L-malato + NAD + Questa reazione, a giudicare dalla sua G 'o, è altamente esoergonica. Ma, in condizioni fisiologiche, la reazione ha un G=0 ed è quindi reversibile. La malato deidrogenasi mitocondriale perciò funziona sia nella gluconeogenesi sia nel ciclo dell'acido citrico, anche se l'intero flusso di metaboliti, nei due processi, ha direzione opposta. 18

19 Il malato esce dai mitocondri attraverso il trasportatore malato-α-chetoglutarato presente nella membrana mitocondriale interna. Nel citosol, il malato viene riossidato a ossalacetato, con la contemporanea produzione di NADH citosolico: Malato + NAD + ossalacetato + NADH + H + 19

20 Trasporto dell ossalacetato dal mitocondrio al citosol 20

21 L ossalacetato viene poi convertito in fosfoenolpiruvato (PEP) dalla fosfoenolpiruvato carbossichinasi in una reazione in cui gli ioni Mg 2+ sono cofattori essenziali e il donatore del gruppo fosforico è il GTP (Fig. 20.3): Ossalacetato + GTP fosfoenolpiruvato + CO 2 + GDP Nelle condizioni intracellulari questa reazione è reversibile; la formazione di un composto fosforilato ad alta energia (PEP) è bilanciata dall'idrolisi di un altro composto ad alta energia (GTP). 21

22 Meccanismo di reazione della PEPCK L ossalacetato perde CO 2 e l ossigeno attacca il gruppo γ fosforico del GTP con la formazione di PEP e GDP. 22

23 La reazione complessiva di questa deviazione, è: Piruvato + ATP + GTP + HCO 3- fosfoenolpiruvato + ADP + GDP + Pi + CO 2 G 'o = 0,9 kj/mole 23

24 La CO 2 persa nella reazione della PEP carbossichinasi è la stessa molecola che era stata aggiunta al piruvato nella reazione della piruvato carbossilasi. Questa sequenza di reazioni di carbossilazione e di decarbossilazione rappresenta un sistema di «attivazione» del piruvato, in quanto la decarbossilazione dell'ossalacetato facilita la formazione del PEP. Un sistema di attivazione simile viene usato per attivare l'acetil-coa nella biosintesi degli acidi grassi 24

25 Il trasporto del malato dai mitocondri al citosol e la sua riconversione in ossalacetato ha come effetto anche lo spostamento di equivalenti riducenti sotto forma di NADH nel citosol, dove questo composto tende a scarseggiare. La via dal piruvato al PEP serve anche a bilanciare la produzione e il consumo di NADH nel citosol durante la gluconeogenesi. 25

26 Una seconda «reazione» piruvato PEP, più breve, diventa predominante quando il precursore della gluconeogenesi è il lattato (Fig. 20.4). In questa via viene utilizzato il lattato prodotto dalla glicolisi negli eritrociti o nel muscolo, in particolare nei vertebrati di grandi dimensioni dopo un esercizio fisico prolungato. La conversione del lattato in piruvato nel citosol degli epatociti genera NADH, e quindi non è più necessaria l'esportazione di malato dai mitocondri. 26

27 Il piruvato prodotto nella reazione della lattato deidrogenasi viene trasportato all'interno dei mitocondri, dove viene trasformato in ossalacetato dalla piruvato carbossilasi. L'ossalacetato viene convertito in PEP direttamente nei mitocondri ad opera di una forma mitocondriale di PEP carbossichinasi. Il prodotto di questa reazione esce dai mitocondri per entrare nella via gluconeogenetica. 27

28 Il promotore del gene per la PEPcarbossichinasi Gli ormoni influenzano l espressione genica variando la velocità di trascrizione. IRE = elemento di risposta all insulina GRE = elemento di risposta ai glucocorticoidi TRE = elemento di risposta all ormone tiroideo CRE I e CRE II = elementi di risposta all camp 28

29 Le forme citosolica e mitocondriale di PEP carbossichinasi sono codificate da geni nucleari diversi. Questo è un altro esempio di enzimi distinti che, pur catalizzando la stessa reazione, hanno localizzazioni cellulari e funzioni metaboliche diverse 29

30 Vie alternative da piruvato a fosfoenolpiruvato. La via che prevale dipende dalla natura chimica del precursore della gluconeogenesi (lattato o piruvato). La via indicata sulla destra (che è più breve di quella indicata a sinistra) prevale quando il suo precursore è il lattato, in quanto il NADH citosolico viene prodotto nella reazione catalizzata dalla lattato deidrogenasi e non è quindi necessario trasportarlo fuori dal mitocondrio. Fig L importanza relativa delle due vie dipende dalla disponibilità di lattato e dalla richiesta di NADH citosolico necessario per la 30 gluconeogenesi.

31 La conversione del fruttosio 1,6-bisfosfato in fruttosio 6-fosfato è la seconda deviazione. La seconda reazione della sequenza catabolica glicolitica che non partecipa al processo anabolico della gluconeogenesi è la fosforilazione del fruttosio 6-fosfato catalizzata dalla fosfofruttochinasi-1 (Tabella 20.1). 31

32 Nella cellula questa reazione è altamente esoergonica e quindi irreversibile, la formazione di fruttosio 6-fosfato da fruttosio 1,6-bisfosfato (Fig. 20.2) è catalizzata da un altro enzima, la fruttosio 1,6-bisfosfatasi Mg 2+ -dipendente, che produce l'idrolisi essenzialmente irreversibile del gruppo fosforico sul C-1 (non il trasferimento del gruppo fosforico all'adp): Fruttosio 1,6-bisfosfato + H 2 O fruttosio 6- fosfato + Pi G 'o = - 16,3 kj/mole 32

33 La conversione del glucosio 6-fosfato in glucosio libero è la terza deviazione La terza deviazione è la reazione finale della gluconeogenesi, la defosforilazione del glucosio 6-fosfato a glucosio libero (Fig. 20.2). Poiché la reazione dell'esochinasi nella glicolisi è essenzialmente irreversibile, la reazione idrolitica è catalizzata da un altro enzima, la glucosio 6-fosfatasi: Glucosio 6-fosfato + H 2 O glucosio + Pi G 'o =-13,8 kj/mole 33

34 TERZA DEVIAZIONE Glucosio 6-fosfato + H 2 O glucosio + Pi La glucosio 6-fosfatasi si trova soltanto nei tessuti che hanno il compito metabolico di mantenere l omeostasi del glucosio ematico: fegato e in minor misura rene. 34

35 Questo enzima, la cui attività dipende dalla presenza di ioni Mg 2+, si trova nel reticolo endoplasmatico degli epatociti e nelle cellule renali. La glucosio 6-fosfatasi non è presente nel muscolo o nel cervello, e quindi la gluconeogenesi non può avvenire in questi tessuti. Il glucosio prodotto dalla gluconeogenesi nel fegato o nei reni o ingerito con la dieta viene trasportato al muscolo e al cervello dal flusso sanguigno. 35

36 Sintesi di glucosio a partire dal glucosio 6-fosfato (reticolo endoplasmatico) 5 proteine per trasformare il glucosio 6-P citosolico in glucosio: Glucosio 6-fosfatasi associata al RE SP= proteina stabilizzante associata alla glucosio 6-fosfatasi T1= trasporta glucosio 6-fosfato nel lume del RE T2 e T3= trasportano a ritroso nel citosol rispettivamente Pi e glucosio 36

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38 La gluconeogenesi è energeticam ente costosa 2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 4 H2O glucosio + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD H + Glucosio + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+ glicolisi 2 piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H H 2 O 38

39 La gluconeogenesi è energeticamente costosa Per ogni molecola di glucosio che si forma dal piruvato vengono consumati sei legami fosforici ad alta energia, quattro ricavati dall'atp e due dal GTP. Sono inoltre necessarie due molecole di NADH per la riduzione di due molecole di 1,3-bisfosfoglicerato. Questa reazione complessiva non è semplicemente l'inverso della reazione della glicolisi, che converte glucosio in piruvato producendo due molecole di ATP: Glucosio + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD + 2 piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H H 2 O 39

40 Molta dell'energia libera necessaria per rendere possibile la gluconeogenesi rende la gluconeogenesi stessa un processo irreversibile. Nelle condizioni intracellulari, la variazione di energia libera complessiva della glicolisi è di circa -63 kj/mole. Nelle stesse condizioni intracellulari, la variazione di energia libera complessiva della gluconeogenesi è -16 kj/mole. In sostanza, sia la glicolisi sia la gluconeogenesi sono processi essenzialmente irreversibili nelle condizioni esistenti nella cellula. 40

41 La gluconeogenesi è favorita quando la cellula è ricca di precursori biosintetici e di ATP. 41

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43 Gli intermedi del ciclo dell'acido citrico e molti amminoacidi sono glucogenici La via biosintetica descritta in precedenza consente una sintesi netta di glucosio non solo dal piruvato, ma anche dagli intermedi del ciclo dell'acido citrico: 1. citrato, isocitrato, 2. -α-chetoglutarato, 3. succinil-coa, 4. succinato, 5. fumarato 6. malato Tutti questi composti vengono ossidati nel ciclo dell'acido citrico e sono trasformati in ossalacetato. 43

44 Alcuni degli atomi di carbonio di molti amminoacidi derivati dalle proteine sono convertiti nelle cellule dei mammiferi sia in piruvato sia in alcuni intermedi del ciclo dell'acido citrico. Dopo il distacco dei loro gruppi amminici nei mitocondri epatici, lo scheletro carbonioso di questi amminoacidi (rispettivamente i chetoacidi piruvato ed α-chetoglutarato) è incanalato nella gluconeogenesi. 44

45 Questi amminoacidi possono essere utilizzati per la produzione di glucosio e sono chiamati glucogenici (Tabella 20.3). L'alanina e la glutammina sono particolarmente importanti in quanto sono le molecole che trasportano i gruppi amminici dai tessuti extraepatici al fegato ** Questi amminoacidi sono anche chetogenici 45

46 La gluconeogenesi e la glicolisi sono regolate in modo reciproco Per assicurarsi che i cicli futili non avvengano nelle condizioni normali, la gluconeogenesi e la glicolisi devono essere regolate separatamente e con sistemi integrati e complementari. Il primo punto di controllo è rappresentato dalle reazioni catalizzate dal complesso della piruvato deidrogenasi e dalla piruvato carbossilasi della gluconeogenesi (Fig. 20.6) 46

47 1. L'acetil-CoA da una parte è il modulatore positivo allosterico della piruvato carbossilasi 2. E il modulatore negativo della piruvato deidrogenasi 3. Il controllo si verifica mediante la stimolazione di una proteina chinasi che inattiva la deidrogenasi. 47

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49 Quando le richieste energetiche della cellula sono soddisfatte, la fosforilazione ossidativa rallenta, il NADH non viene più consumato e il ciclo dell'acido citrico è inibito, provocando come conseguenza un accumulo di acetil-coa. L'aumento della concentrazione di acetil-coa inibisce il complesso della piruvato deidrogenasi, rallentando la sua formazione da piruvato, contemporaneamente stimola la gluconeogenesi attivando la piruvato carbossilasi. In questo modo l'eccesso di piruvato può essere convertito in glucosio 49

50 Fig

51 Il secondo punto di controllo della gluconeogenesi è a livello della reazione catalizzata dalla fruttosio 1,6-bisfosfatasi, che è inibita dall'amp. Il corrispondente enzima glicolitico, la fosfofruttochinasi-1, è invece stimolato dall'amp e dall'adp, mentre è inibito dall'atp e dal citrato. Le due reazioni delle due vie sono quindi regolate in modo coordinato e complementare. 51

52 Quando nella cellula sono presenti concentrazioni sufficienti di acetil-coa o del suo prodotto di condensazione con l'ossalacetato (il citrato), oppure quando i nucleotidi adenilici sono per la maggior parte nella forma di ATP, viene favorita la gluconeogenesi. 52

53 La funzione speciale del fegato nel mantenere costante il livello di glucosio nel sangue richiede un ulteriore meccanismo di regolazione che coordini la produzione al consumo. 53

54 Quando il livello di glucosio nel sangue diminuisce, l'ormone glucagone segnala al fegato di produrre e rilasciare più glucosio. Una delle fonti di questo glucosio è il glicogeno conservato nel fegato L'altra è la gluconeogenesi. 54

55 Il F2,6-bifosfato attiva la fosfofruttochinasi I e inibisce la fruttosio 1,6 bifosfatasi Formazione e degradazione del fruttosio 2,6 bisfosfato 55

56 Struttura dei domini dell enzima bifunzionale fosfofruttochinasi 2 PFK2 e FBPasi sono presenti in una singola catena polipeptidica Sequenza amminoacidica dell enzima 56

57 Fegato e cuore contengono differenti isoenzimi dell enzima bifunzionale PFK/FBPasi che danno differente risposta allo stesso ormone (adrenalina). adrenalina glucagone Cuore: (attivazione glicolisi) Fegato: (inibizione della glicolisi) 57

58 Il glucagone e l insulina hanno effetti a lungo termine sui livelli degli enzimi epatici coinvolti nella glicolisi e nella gluconeogenesi. 1. Nel fegato un elevato rapporto ematico glucagone/insulina aumenta l attività degli enzimi glucogenetici mentre dimunuisce quella degli enzimi glicolitici. 2. Un basso rapporto glucagone/insulina ha gli effetti opposti. Nel primo caso il glucagone segnala l induzione della sintesi di quantità maggiori di: PEP carbossichinasi fruttosio-1,6-difosfato glucosio-6-fosfatasi varie transaminasi 58

59 Il legame del glucagone col propro recettore determina un aumento dei livelli di camp 1. Attivazione della proteina kinasi A (PKA) che fosforila una proteina, CREB (camp response element binding protein) 2. Nella sua forma fosforilata CREB, può legarsi all elemento di risposta al camp : CRE (camp response element) 3. CRE a sua volta è un elemento che agisce nella regione di regolazione dei geni che rispondono al camp. 4. Tutto questo promuove la trascrizione dei geni che codificano enzimi chiave della gluconeogenesi quali la PEP carbossichinasi. 5. Con un meccanismo simile che però causa repressione della trascrizione genica il glucagone determina la diminuzione dei livelli di glucochinasi,fosofrutto-1-chinasi e piruvato chinasi. 59

60 Il promotore del gene per la PEPcarbossichinasi Gli ormoni influenzano l espressione genica variando la velocità di trascrizione. IRE = elemento di risposta all insulina GRE = elemento di risposta ai glucocorticoidi TRE = elemento di risposta all ormone tiroideo CRE I e CRE II = elementi di risposta all camp 60

61 L Insulina si oppone all azione del glucagone con un meccanismo a cascata 1. Attivazione di una proteina legante l elemento di risposta all nsulina IREB. 2. gluconeogenesi legandosi all elemento di risposta all insulina IRE nella regione IREB inibisce la trascrizione dei geni che codificano gli enzimi chiave della di regolazione di tali geni. 3. Quando la sintesi di glucosio non è necessaria, in conseguenza dell aumento del rapporto insulina/glucagone nel sangue viene interrotta la biosintesi degli enzimi chiave della gluconeogenesi mentre viene attivata quella degli enzimi chiave della glicolisi 61

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63 ciclo di Cori e ciclo dell alanina Nell ambito della gluconeogenesi sono stati descritti 2 importanti cicli cui partecipano differenti tessuti. Il ciclo di Cori e il ciclo dell alanina prevedono una prima fase di gluconeogenesi che si svolge nel fegato, cui seguono la distribuzione e l utilizzazione l del glucosio nei tessuti periferici. Lo scopo di entrambi i cicli è quello di rifornire continuamente di glucosio i tessuti che dipendono da esso come fonte energetica primaria. 63

64 I I cicli sono attivi soltanto tra il fegato e i tessuti che non ossidano completamente il glucosio a CO 2 e H 2 O. Per partecipare a questi processi, il tessuto periferico deve liberare alanina o acido lattico come prodotto finale del metabolismo del glucosio. 64

65 Ciclo di Cori 65

66 (a) Ciclo di Cori (a) Correlazione fra gluconeogenesi epatica e glicolisi nel resto dell organismo. (b) b) Ciclo dell alanina 66

67 La differenza sostanziale tra: il ciclo di Cori e il ciclo dell alanina consiste nel tipo di intermedio a tre atomi di carbonio che viene riciclato; infatti nel ciclo di Cori il carbonio torna al fegato come lattato e nel ciclo dell alanina come alanina. un altra differenza è che nel ciclo dell alanina il NADH ottenuto dalla glicolisi non può essere utilizzato per produrre piruvato dal lattato 67

68 Nei tessuti forniti di mitocondri, gli elettroni del NADH vengono trasferiti in questi organelli attraverso il sistema navetta malato-aspartato aspartato o quello del glicerofosfato per la sintesi di ATP attraverso la fosforilazione ossidativa NADH + H + + 1/2O 2 +3ADP + 3Pi NAD ATP + H 2 O oppure FADH 2 + 1/2O 2 + 2ADP + 2Pi FAD + 2ATP + H 2 O Di conseguenza per ogni molecola di glucosio che partecipa nel ciclo dell alanina si possono produrre più molecole di ATP, mentre nel ciclo di Cori vengono prodotti soltanto 2 ATP per ogni molecola di glucosio. 68

69 Nel fegato le molecole di ATP sono necessarie per la gluconeogenesi. Il ciclo dell alanina trasferisce anche energia nei tessuti periferici; poiché produce da 6-8 molecole di ATP per molecola di glucosio, il ciclo dell alanina è più efficiente dal punto di vista energetico. 69

70 La partecipazione dell alanina al ciclo porta al fegato azoto amminico, che deve essere eliminato come urea. La sintesi dell urea è energeticamente dispendiosa, richiedendo il consumo di 4 molecole di ATP per ogni molecola di urea prodotta. Le necessità energetiche per la sintesi dell urea determinano un aumento della quantità di ATP necessario per sintetizzare una singola molecola di glucosio nel fegato. 70

71 Cooperazione metabolica tra muscolo scheletrico e fegato. Durante un'attività muscolare molto intensa, il muscolo scheletrico utilizza glicogeno come fonte di energia, generando lattato attraverso la glicolisi. Durante il periodo di recupero, una parte del lattato formato nel muscolo viene trasportato al fegato e usato per produrre glucosio mediante la gluconeogenesi. Il glucosio prodotto viene rilasciato nel sangue e ritorna al muscolo per ripristinare le riserve di glicogeno. Questa via (glucosio lattato 71 glucosio) costituisce il ciclo di Cori.

72 1 L'uso dell'alanina come trasportatore di ammoniaca dal muscolo scheletrico che sta lavorando al fegato è un altro esempio dell'economia esistente negli organismi viventi. Il muscolo che si contrae violentemente opera in condizioni anaerobiche, producendo non solo ammoniaca dalla degradazione delle proteine, ma anche una grande quantità di piruvato e lattato dalla glicolisi. 72

73 2 Questi prodotti devono essere trasportati al fegato: l'ammoniaca per essere convertita in urea ed essere escreta, il piruvato e il lattato per essere riconvertiti in glucosio e ritornare al muscolo. Il ciclo del glucosio-alanina, insieme con il ciclo di Cori realizza questa operazione. Il dispendio energetico della gluconeogenesi è quindi a carico del fegato e tutto l'atp presente nel muscolo può essere utilizzato per la contrazione muscolare. 73

74 L aspartato fuoriesce dal mitocondrio e partecipa alciclo dell urea reagendo con la citrullina. Il carbonio dell aspartato abbandona il ciclo dell urea sotto forma di fumarato, successivamente trasformato in malato ad opra della fumarasi citosolica. Sia questo malato che quello mitocondriale sono trasformati in glucosio per azione degli enzimi citosolici della gluconeogenesi. 74

75 I triacilgliceroli sono formati da tre gruppi O-acilici combinati con una molecola di glicerolo. L idrolisi di un triacilglicerolo fornisce tre acidi grassi e glicerolo. Il glicerolo è un eccellente substrato per la gluconeogenesi. La fosforilazione del glicerolo ad opera della glicerolo chinasi produce glicerolo-3-fosfato che può essere trasformato in diidrossiacetonfosfato, un intermedio della gluconeogenesi per mezzo della glicerolofosfato deidrogenasi. 75

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77 Ossidazione degli acidi grassi a catena dispari: Il propionato si forma propionil CoA che viene convertito in succinil CoA Il succinil CoA non viene direttamente consumato dal ciclo dell acido citrico ma viene prima convertito in piruvato e poi in acetil CoA 77

78 Il propionil CoA che proviene dall ossidazione degli cidi grassi a numero DISPARI di atomi di carbonio nonché da alcuni amminoacidi, viene convertito a succinil CoA un intermedio del ciclo di Krebs La metil malonil CoA mutasi utilizza un gruppo prostetico 5 deossiadenosilcobalammina, un derivato della vitamina B12 78

79 L assunzione di etanolo inibisce la gluconeogenesi. O CH2-CH2-OH + NAD+ CH3-CH + NADH + H+ etanolo acetaldeide Piruvato + NADH + H+ Oppure Lattato + NAD+ Ossalacetato + NADH+H+ malato+ NAD+ L etanolo viena ossidato principalmente nel fegato con produzione di una grande quantità di equivalenti riducenti che devono essere trasportati nel mitocondrio attraverso il sistema navetta malato-aspartato. L eccesso di NADH nel citosol crea dei problemi per la gluconeogenesi epatica poiché spinge l equlibrio delle reazioni catalizzate dalla lattato deidrogenasi e della malato deidrogenasi rispettivamente nella direzione del lattato e del malato. In condizioni in cui tali reazioni vengono forzate a decorrere nella direzione in cui sono scritte si ha inbizione della sintesi di glucosio in quanto risultano limitanti le quantità di piruvato e ossalacetato disponibili per le reazioni catalizzate, rispettivamente dalla piruvato carbossilasi e dalla PEPcarbossichinasi. 79

80 Ipoglicemia e intossicazione da alcol Acidosi lattica Ipoglicemia nei neonati prematuri: I bambini sono più sensibili degli adulti all ipoglicemia perché il rapporto in peso fra cervello e corpo è maggiore nei bambini e il loro cervello impiega quantità di glucosio sproporzionatamente maggiori rispetto al resto del corpo. 1) Limitata capacità chetogenetica 2) Scarsa quantità di PEPCK: ridotta capacità di sintetizzare glucosio da lattato e alanina. 3) Ridotti depositi di glicogeno epatico Neonati più dipendenti dalla gluconeogenesi di quelli normali 80

81 FINE 81

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