CARCINOMA DEL POLMONE

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1 Mario Caputi Ordinario di Malattie Respiratorie Riccardo Cioffi Dipartimento di Scienze Cardiotoraciche e Respiratorie: Sezione di Malattie, Fisiopatologia e Riabilitazione Respiratoria

2 1.Epidemiologia 2.Fattori di rischio 3.Morfologia 4.Algoritmo diagnostico: Cl Clinica - Laboratorio Imaging 5.Stadiazione Stadiazione- Prognosi 6.Terapia

3 Epidemiologia Nel Mondo: neoplasia più frequente - maschi 1 posto per frequenza - femmine 5 posto per frequenza Incidenza: aumenta con l età - Italia 1990 maschi più di 86.3 / femmine 12.6 / Mortalità ~ 85% - difficoltà diagnosi precoce - relativa inefficacia terapia - decima causa di morte nel mondo sarà la quinta causa di morte Possibilità di prevenzione - 85% fumo di tabacco - 3-5% fumo passivo - ~4% radon - dieta Suscettibilità individuale

4 Epidemiologia - Incidenza

5 Epidemiologia - Mortalità N dei deceduti Maschi Femmine

6 Epidemiologia Tasso Mortalità nell UE: anno 1995 UK Svezia Spagna Portogallo Italia Grecia Germania Francia Belgio Austria 17,5 92, Maschi Femmine

7 Epidemiologia Percentuale di Mortalità per tipo di neoplasia in Italia: anno 1995 MASCHI Urinario 15% 1% Altro Osso, Connettivo, Cute, Emopoietico 5% 7% 3% 36% 33% Cavità Orale Respiratorio 1 Polm / Gastr.7284/86489 Digestivo FEMMINE Urinario 13% Altro Emopoietico 7% 9% 0% Digestivo 40% 21% Osso, Connettivo, Cute, 1 Mammella 11328/61507 Cavità Orale 9% Respiratorio 4 Polm /61507

8 CARCINOMA DEL POLMONE Epidemiologia Variazione morti di tumore polmonare nelle diverse face d età nel maschi Istituto Centrale di Statistica >90 Variazione morti di tumore polmonare nelle diverse face d età nel femmine >

9 PIANO SANITARIO REGIONALE: Campania Tumori Maligni Mortalità standardizzata per età più bassa della media italiana con vantaggio in rapido calo nel tempo

10 Carcinoma del polmone Italia Maschi Femmine ISTAT 2001 Andamento temporale dei tassi di mortalità standardizzati per (popolazione( di riferimento Censimento 1991) in Italia, in Campania e nel capoluogo Napoli MASCHI FEMMINE Italia Campania Napoli 8 4 Italia Campania Napoli Maschi Italia Campania Napoli Morti Morti Femmine Italia Campania Napoli Morti Morti Cascioli R., Capocaccia R., Simonetti A., Rapporti ISTISAN 98/14

11 Cause aumento percentuale di mortalità Notevole riduzione mortalità per malattie infettive Aumento della durata media della vita Incremento fattori di rischio

12 Sopravvivenza A A cinque anni sopravvive circa il % dei pazienti. Tale dato è invariato da 30 anni Non si conoscono presidi terapeutici non chirurgici in grado di incidere in maniera significativa sulla sopravvivenza Williams M.D., Sandler A.B. Cancer Treat.. Res., 2001.

13 CARCINOMA DEL POLMONE 1.Epidemiologia 2.Fattori di rischio 3.Morfologia 4.Algoritmo diagnostico: Cl Clinica - Laboratorio Imaging 5.Stadiazione - Prognosi 6.Terapia

14 FATTORI DI RISCHIO Fattori genetici Fumo di tabacco Fattori ambientali non occupazionali Carcinoma del Polmone Radiazioni (Radon) Dieta Fattori ambientali occupazionali

15 Fattori di rischio Familiarità per malattie resp. Samet J et al. Am Rev Respir Dis, 1992

16 Fattori di rischio Polimorfismi genetici Polimorfismo Rischio relativo CYP1A1 MspI 1.3 ( ) CYP1A1 Ile462Val 1.6 ( ) CYP2D6 rapidi metabolizzatori 1.3 ( ) NAT2 lenti acetilatori 1.0 ( ) GSTM1 nulli 1.3 ( )

17 Fattori genetici Abitudini di vita Fattori ambientali Sequenze di alterazioni geniche Alterata regolazione ciclo cellulare Alterata apoptosi Fenotipo trasformato

18 Ciclo Cellulare

19 Apoptosi: morte cellulare programmata Geni pro apoptosici bax p53 Geni anti - apoptosici - bcl 2 - oncogeni

20 Cancerogenesi processo multistep multistep Cromosoma 3 p p p p q 12.2 Gene FHIT p 16 p 53 K-ras Rb2/p130 Alterazioni Biomolecolari Iperplasia Displasia Ca in situ Ca invasivo Fumo di tabacco - altri cancerogeni ambientali

21 Fattori di rischio FATTORI ESOGENI fumo di tabacco esposizioni lavorative inquinamento ambientale in-out door: : fumo passivo, etc. Dieta: Vit.. D, etc FATTORI ENDOGENI familiarità per neoplasie polmonari polimorfismi genici (enzimi) patologie polmonari pregresse o in atto (ostruzione piccole vie aeree) Pregresso carcinoma delle vie aeree e/o dell apparato digerente stress ossidativo instabilità genomica

22 RELAZIONE CON IL FUMO DI TABACCO Elevato rischio relativo fumatori/non fumatori Rischio proporzionale al numero di sigarette fumate Accertata relazione tra durata del fumo di tabacco e tempi di insorgenza del cancro del polmone Per uno stesso livello di consumo di sigarette il rischio cresce con l età La relazione fumo di tabacco/carcinoma del polmone soddisfa i criteri di causalità U.S. Surgeon General s Report 1982; Doll R., Peto R. 1994; American Cancer Society; De Carli A., La Vecchia C Shottenfeld 1996.

23 RELAZIONE CON IL FUMO DI TABACCO Relazione dose risposta Tipologia di confezione del tabacco Contenuto nicotina e catrame Periodo di tempo trascorso dalla cessazione del fumo Induttore e promotore della carcinogenesi % dei carcinomi polmonari è correlabile con il fumo di sigaretta U.S. Surgeon General s Report 1982; Doll R., Peto R. 1994; American Cancer Society; De Carli A., La Vecchia C Shottenfeld 1996.

24 Fumo di tabacco Pochissime correlazioni epidemiologiche sono significative come quella tra fumo di sigarette e carcinoma broncogeno 1 Relazione pressoché lineare tra riduzione del numero di sigarette pro capite ed incidenza del carcinoma del polmone Carcinoma squamoso ed a piccole cellule maggiormente associati al fumo di sigarette Sesso femminile a maggior rischio di quello maschile Popolazione afro-americana americana più suscettibile della caucasica 1) C.D.C. 2) Smith R.A., Glynn TJ. Radiol. Clin. North Am., 2000.

25 FUMO PASSIVO: Enviromental Tobacco Smoke (ETS) Nel fumo laterale (sidestream( smoke) ) sostanze tossiche (inclusi cancerogeni) a concentrazioni molto più elevate che nel fumo principale (mainstream( smoke) Un gran numero di non fumatori inalano fumo laterale, frequentemente ed intensamente, per lunghi anni a casa e/o nel luogo di lavoro Componenti del fumo laterale nel sangue e nelle urine di non fumatori esposti a fumo passivo (es. nicotina, CO-Hb nel sangue; cotinina, idroxiprolina e mutageni nelle urine) Incremento medio rischio relativo dal 20 al 50% nei coniugi di fumatori rispetto a quelli dei non fumatori Hirayama T., 1984 Stockwell H.G. et al Browson R.C et al CARCINOMA DEL POLMONE Vineis P, Airoldi L, et al. BMJ 2005 Feb. 5; 330: 277

26 FUMO PASSIVO: Enviromental Tobacco Smoke (ETS) Anormalità funzionali in particolare respiratorie e cardiocircolatorie nei non fumatori esposti fortemente a fumo passivo Danno ed ostruzione del tessuto polmonare nei fumatori cronici passivi Più alta incidenza di selezionate patologie nei non fumatori esposti, pesantemente, al fumo passivo (polmonite, bronchite, asma, cardiopatia ischemica,, carcinoma del polmone e dei seni paranasali) Evidenza sperimentale Hirayama T., 1984 Vineis P, Airoldi L, et al. BMJ 2005 Feb. 5; 330: 277

27 Fattori di rischio: Relazione fra consumo annuo di sigarette e incidenza di cancro nei maschi in USA

28 Fattori di rischio SOSTANZE CANCEROGENE DEL FUMO DI TABACCO Idrocarburi Policiclici Aromatici benzo(a)antracene benzo(b)fluorantene benzo(j)fluorantene benzo(k)fluorantene benzo(a)pirene crisene dibenzo(a,h)antracene 5-metilcrisene Aza-areni dibenzo(a,h)acridina dibenzo(a,j)acridina N-Nitrosamine N-nitrosodimetilamina N-nitrosoetilmetilamina N-nitrosodietilamina N-nitrosopirrolidina N'-nitrosonornicotina 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1- butanone (NNK) N-nitrosomorfolina Amine Aromatiche 4-aminobifenile 2-naftilamina 2-toluidina Aldeidi acetaldeide crotonaldeide formaldeide Altri composti organici acrilonitrile benzene etilcarbamato cloruro di vinile Composti inorganici arsenico cadmio cromo nickel polonio-210

29 Fattori di rischio Cancerogeni Noti asbesto arsenico inorganico clorometileteri cromo fumo di tabacco idrocarburi policiclici aromatici nickel radon Sospetti acrilonitrile aria inquinata berillio cadmio cloruro di vinile oli industriali ossido ferrico piombo

30 Fattori di rischio Inquinamento ambientale (Pope CA III et Al. JAMA 2002; 287: )

31 CARCINOMA DEL POLMONE 1.Epidemiologia 2.Fattori di rischio 3.Morfologia 4.Algoritmo diagnostico: Cl Clinica - Laboratorio Imaging 5.Stadiazione - Prognosi 6.Terapia

32 3. Morfologia: Topografia Lesioni centrali (70-80%) Lesioni periferiche (20-30%) Squamocellulare 30% Microcitoma 18% Adenocarcinoma 31% Adenosquamoso 2% Lesioni multifocali (1,5-2,5%) Bronchioloalveolare 2-10%

33 3. Morfologia: Topografia

34 3. Morfologia: Topografia

35 WORLD HEALTH ORGANIZATION HISTOLOGIC CLASSIFICATION Epithelial tumors - Squamous dysplasia/ / carcinoma in situ - Adenosquamous carcinoma (1,5%) - Atipical adenomatous hyperplasia - Diffuse idiopathic pulmonary - Carcinomas with pleomorphic, sarcomatoid or neuroendocrine cell hyperplasia sarcomatous elements - Carcinomas with spindle and/or giants cell - Squamous cell carcinoma (30%) - Carcinoid tumor (1%) - SCLC (18,2%) - Typical carcinoid - Combined small cell carcinoma - Atypical carcinoid - Adenocarcinoma (30,7%) - Acinar - Papillary - Bronchioloalveolar carcinoma - Solid adenocarcinoma with mucin formation - Mixed - Varints - Large cell carcinoma (9,4%) - Large cell neuroendocrine carcinoma - Basloid carcinoma - Lymphoepitelioma-like like carcinoma - Clear cell carcinoma - Large cell carcinoma with rhabdoid phenotype - Carcinomas of salivary gland type - Mucoepidermoid carcinoma - Adenoid cystic carcinoma - Others - Unclassified carcinoma Soft tissue tumors Mesothelial tumors Miscellaneous tumors Lympho proliferative disease Chest 2000; 117:80S

36 3. Morfologia Istotipi Istotipo fumatori non fumatori Ca squamoso 98.0% 2.0% Adenocarcinoma 81.6% 18.4% Ca bronchiolo-alveolare 70.6% 29.4% Ca a piccole cellule 98.9% 1.1% Ca a grandi cellule 93.3% 6.7%

37 Istopatologia e comportamento biologico: A PICCOLE CELLULE: SCLC A PICCOLE CELLULE: SCLC Microcitoma Elevata chemio-sensibilità Elevata radio-sensibilità Tendenza alla diffusione metastatica (70% all esordio malattia estesa) NON A PICCOLE CELLULE: NSCLC Ca a grandi cellule Adenocarcinoma Scarsa chemio-sensibilità Scarsa radio-sensibilità Squamocellulare Chest 2000; 117:80S

38 1.Epidemiologia 2.Fattori di rischio 3.Morfologia 4.Algoritmo diagnostico: Cl Clinica - Laboratorio Imaging 5.Stadiazione - Prognosi 6.Terapia

39 4. ALGORITMO DIAGNOSTICO: CLINICA LABORATORIO - IMAGING Diagnosi - Rx Torace - Citologia espettorato - Broncoscopia con biopsia e/o citologia TBNA - Agoaspirato TC guidato - Mediastinoscopia - Biopsia linfonodi superficiali - Biopsia lesioni a distanza - Toracentesi e citologia del versamento pleurico - VATS: Videotoracoscopia - Toracotomia Stadiazione - TC torace e addome superiore - Ecografia addome (epatica) - TC cranio e encefalo - Scintigrafia ossea - PET - RM Giudizio Resecabilità Valutazione funzionale cardio-polmonare Giudizio Operabilità

40 Clinica: Sintomi e segni di esordio ANAMNESI ESAME OBIETTIVO Dolore osseo 25% Espettorazione Raucedine Disfagia 2% Tosse 75% Emottisi 29-35% Dolore alla spalla Dolore al torace Dispnea 58-60% Anoressia 45-49% Astenia 10% Calo ponderale 68% Stadio pre-clinico Sindromi paraneoplastiche S. di Horner Febbre 15-20% S. della vena cava superiore 4% Ronchi Sibili e stridore 2% Consolidamento lobare Versamento pleurico Paralisi diaframmatica Versamento pericardico Ippocratismo digitale 20% Stadio clinico

41 LABORATORIO Esami di chimica clinica routinari: VES, emocromo, etc. Markers circolanti di proliferazione cellulare Markers tessutali di prognosi

42 Marcatori Tumorali Circolanti (M. T. C.) Non specificità Rilievo incostante CEA: Antigene Carcinoembrionario +++ TPA: Antigene Polipeptidico Tissutale +++ NSE: Enolasi neurone specifica SCLC +++ SCLC LDH +++ a 1 fetoproteina CYFRA 21.1: Frammento citocheratina Ca 125: Cancer Antigen f. polm.. sec.

43 Marcatori Tumorali Molecolari (M. T. M.) Sono la conseguenza dell espressione clonale di cellule trasformate, che presentano alterazioni di uno o più geni, per lo più di tipo acquisito per interazione cellula ambiente esterno

44 Cancerogenesi processo multistep Cromosoma 3 p p p p q 12.2 Gene FHIT p 16 p 53 K-ras Rb2/p130 Iperplasia Displasia Ca in situ Ca invasivo Fumo di tabacco - altri cancerogeni ambientali

45 ALGORITMO DIAGNOSTICO: CLINICA LABORATORIO - IMAGING Diagnosi - Rx Torace - Citologia espettorato - Broncoscopia con biopsia e/o citologia - Agoaspirato TC guidato - Mediastinoscopia - Biopsia linfonodi superficiali - Biopsia lesioni a distanza - Toracentesi e citologia del versamento pleurico - VATS: Videotoracoscopia - Toracotomia Stadiazione - TC torace e addome superiore - Ecografia addome (epatica) - TC cranio e encefalo - Scintigrafia ossea - PET - RM Giudizio Resecabilità Valutazione funzionale cardiopolmonare Giudizio Operabilità

46 Imaging a) Regione controlaterale ingrandimento ilare radiografia del torace TC del torace

47 Imaging b1) lesione periferica: nodulo isolato TC del torace radiografia del torace TC spirale multistrato, ricostruzione volumetrica

48 CARCINOMA DEL POLMONE Imaging b2) lesione periferica: massa isolata (cancro a palla) radiografia del torace

49 CARCINOMA DEL POLMONE Imaging b3) lesione periferica: tipo Pancoast radiografia del torace TC del torace RM del torace

50 CARCINOMA DEL POLMONE Imaging c) lesione periferica ed ingrandimento ilo-omolat. d) atelettasia e) atelettasia e versamento pleurico associato f) lesione periferica con versamento pleurico

51 A PICCOLE CELLULE: SCLC Imaging: Microcitoma Prevalente sviluppo centrale in sede ilare Precoce interessamento mediastinico con formazione di masse linfonodali Precoce diffusione metastatica

52 NON A PICCOLE CELLULE: NSCLC Imaging : Carcinoma squamocellulare Prevalente sviluppo centrale Sviluppo endoluminale con stenosi bronchiale: atelettasia Possibile necrosi centrale con formazione di cancro ascesso Velocità di accrescimento relativamente bassa rispetto gli altri istotipi: evidenza clinica quando è di notevoli dimensioni Tendenza a rimanere intratoracico

53 NON A PICCOLE CELLULE: NSCLC Imaging: Adenocarcinoma Prevalente sviluppo periferico Precoce metastatizzazione (solo il 20% è limitato al torace) Possibili micrometastasi nei linfonodi

54 NON A PICCOLE CELLULE: NSCLC Imaging Adenocarcinoma Bronchiolo-alveolare alveolare: : Radiologia Forma multicentrica con interessamento bilaterale diffuso (36%) Nodulo polmonare solitario (41%) Consolidamento parenchimale localizzato (22%)

55 ALGORITMO DIAGNOSTICO: CLINICA LABORATORIO - IMAGING Diagnosi - Rx Torace - Citologia espettorato - Broncoscopia con biopsia e/o citologia - Agoaspirato TC guidato: Citologia - Mediastinoscopia - Biopsia linfonodi superficiali - Biopsia lesioni a distanza - Toracentesi e citologia del versamento pleurico - VATS: Videotoracoscopia - Toracotomia Stadiazione - TC torace e addome superiore - Ecografia addome (epatica) - TC cranio e encefalo - Scintigrafia ossea - PET - RM Giudizio Resecabilità Valutazione funzionale cardiopolmonare Giudizio Operabilità

56 Diagnosi citologica Citologia espettorato: 3 giorni consecutivi Basso costo Elevata % falsi negativi, influenzati da tipo istologico (squamocellulare( squamocellulare) ) e dalla sede della lesione (centrale: 80%, periferica e <3 cm:20%) Citologia broncoaspirato-brushing brushing Citologia ago-aspirato aspirato Tc-guidato Citologia del versamento pleurico

57 ALGORITMO DIAGNOSTICO: CLINICA LABORATORIO - IMAGING Diagnosi - Rx Torace - Citologia espettorato - Broncoscopia con biopsia e/o citologia - Agoaspirato TC guidato: Citologia - Mediastinoscopia - Biopsia linfonodi superficiali - Biopsia lesioni a distanza - Toracentesi e citologia del versamento pleurico - VATS: Videotoracoscopia - Toracotomia Stadiazione - TC torace e addome superiore - Ecografia addome (epatica) - TC cranio e encefalo - Scintigrafia ossea - PET - RM Giudizio Resecabilità Valutazione funzionale cardiopolmonare Giudizio Operabilità

58 Diagnosi istologica - Lesioni centrali (70-80%) Citologia Espettorato - Broncoscopia con biopsia bronchiale - Lesioni periferiche (20-30%) Broncoscopia con biopsia transbronchiale VATS Ago-aspirato percutaneo transtoracico - Lesioni polmonari diffuse (1,5-2,5%) (Ca bronchiolo-alveolare, lesioni ripetitive) Broncoscopia con biopsia transbronchiale VATS BAL Ago-aspirato TC guidato.

59 ALGORITMO DIAGNOSTICO: CLINICA LABORATORIO - IMAGING Diagnosi - Rx Torace - Citologia espettorato - Broncoscopia con biopsia e/o citologia - Agoaspirato TC guidato: Citologia - Mediastinoscopia - Biopsia linfonodi superficiali - Biopsia lesioni a distanza - Toracentesi e citologia del versamento pleurico - VATS: Videotoracoscopia - Toracotomia Stadiazione - TC torace e addome superiore - Ecografia addome (epatica) - TC cranio e encefalo - Scintigrafia ossea - PET - RM Giudizio Resecabilità Valutazione funzionale cardiopolmonare Giudizio Operabilità

60 Broncoscopia Ispettiva Biopsia endobronchiale Agoaspirato transbronchiale di linfonodi Agoaspirato transbronchiale sotto fluoroscopia Spazzolamento Biopsia transbronchiale Lavaggio bronchiale

61 BRONCOSCOPIA BRONCOSCOPIA : INDICAZIONI Diagnosi: Localizzazione della neoplasia ( segni diretti ed indiretti) Estensione locale Diagnosi di certezza e tipizzazione cito-istologica istologica Stadiazione clinica: T: Coimvolgimento carena Distanza dalla carena ( >/< 2 cm) Lesioni controlaterali N: approccio trans-tracheobronchiale tracheobronchiale (TBNB-TBNA) TBNA) - linfonodo adiacente alla via aerea - il campionamento di N deve precedere quello bronchiale - punti di repere

62 ALGORITMO DIAGNOSTICO: CLINICA LABORATORIO - IMAGING Diagnosi - Rx Torace - Citologia espettorato - Broncoscopia con biopsia e/o citologia - Agoaspirato TC guidato: Citologia - Mediastinoscopia - Biopsia linfonodi superficiali - Biopsia lesioni a distanza - Toracentesi e citologia del versamento pleurico - VATS: Videotoracoscopia - Toracotomia Stadiazione - TC torace addome superiore - Ecografia addome (epatica) - TC cranio e encefalo - Scintigrafia ossea - PET - RM Giudizio Resecabilità Valutazione funzionale cardiopolmonare Giudizio Operabilità

63 AGOASPIRATO PERCUTANEO TC-GUIDATO GUIDATO: : INDICAZIONI Nodulo ( periferico e > 2 cm) o massa polmonare isolata Massa ilare o mediastinica o adenopatia - Prima diagnosi - Stadiazione del carcinoma polmonare o di lesione maligna extratoracica Massa pleurica o della parete toracica Ispessimento pleurico diffuso Opacità focali o multifocali in pazienti immunocompromessi

64 AGOASPIRATO PERCUTANEO TC-GUIDATO: COMPLICANZE PNX ( 30 %) Emorragia ( 5% ) Reazione vaso-vagale vagale Metastatizzazione sul tragitto della biopsia (rara) Infezioni Embolia gassosa (rara) - Stroke - Infarto miocardico/aritmie Pericardite (rara) Mortalità (rara)

65 ALGORITMO DIAGNOSTICO: CLINICA LABORATORIO - IMAGING Diagnosi - Rx Torace - Citologia espettorato - Broncoscopia con biopsia e/o citologia - Agoaspirato TC guidato: Citologia - Mediastinoscopia - Biopsia linfonodi superficiali - Biopsia lesioni a distanza - Toracentesi e citologia del versamento pleurico - VATS: Videotoracoscopia - Toracotomia Stadiazione - TC torace addome superiore - Ecografia addome (epatica) - TC cranio e encefalo - Scintigrafia ossea - PET - RM Giudizio Resecabilità Valutazione funzionale cardiopolmonare Giudizio Operabilità

66 Mediastinoscopia MEDIASTINOSCOPIA Anestesia generale Inserimento del mediastinoscopio attraverso una incisione della cute subito sopra il linfonodo soprasternale Indicazione assoluta: presenza di linfonodi mediastininici ingranditi alla TC > 1 cm.

67 ALGORITMO DIAGNOSTICO: CLINICA LABORATORIO - IMAGING Diagnosi - Rx Torace - Citologia espettorato - Broncoscopia con biopsia e/o citologia - Agoaspirato TC guidato: Citologia - Mediastinoscopia - Biopsia linfonodi superficiali - Biopsia lesioni a distanza - Toracentesi e citologia del versamento pleurico - VATS: Videotoracoscopia - Toracotomia Stadiazione - TC torace addome superiore - Ecografia addome (epatica) - TC cranio e encefalo - Scintigrafia ossea - PET - RM Giudizio Resecabilità Valutazione funzionale cardiopolmonare Giudizio Operabilità

68 VATS (VIDEO ASSISTED THORACIC SURGERY) Aorta Linfonodi subaortici Esplorazione visiva Valutazione con sonde della consistenza della massa Ago-aspirato (Citologia, Batteriologia) Biopsia (Istologia, Batteriologia)

69 VATS: INDICAZIONI Versamenti pleurici idiopatici o maligni Valutazione di adenopatie mediastiniche Nodulo polmonare indeterminato non calcificato, diametro < 3 cm eziologia indeterminata dopo appropiato work-up localizzato nel 3 esterno del polmone esclusa qualsiasi compromissione endobronchiale Wedge resection in pz stadio I con funzioni cardiopolmonari compromesse VATS lobectomia

70 ALGORITMO DIAGNOSTICO: CLINICA LABORATORIO - IMAGING Diagnosi - Rx Torace - Citologia espettorato - Broncoscopia con biopsia e/o citologia - Agoaspirato TC guidato: Citologia - Mediastinoscopia - Biopsia linfonodi superficiali - Biopsia lesioni a distanza - Toracentesi e citologia del versamento pleurico - VATS: Videotoracoscopia - Toracotomia Stadiazione - TC torace addome superiore - Ecografia addome (epatica) - TC cranio e encefalo - Scintigrafia ossea - PET - RM Giudizio Resecabilità Valutazione funzionale cardiopolmonare Giudizio Operabilità

71 TORACOTOMIA DIAGNOSTICA Indicata nei pazienti con massa polmonare sospetta, in assenza di altre lesioni che controindicano l intervento, quando hanno fallito le altre procedure, meno invasive, di diagnosi istologica

72 Momento decisionale Conclusione del percorso diagnostico Valutazione delle indagini diagnostiche STADIAZIONE Indicazione al trattamento elettivo

73 1.Epidemiologia 2.Fattori di rischio 3.Morfologia 4.Algoritmo diagnostico: Cl Clinica - Laboratorio Imaging 5.Stadiazione - Prognosi 6.Terapia

74 STADIAZIONE: Sistema TNM T TUMORE N LINFONODI M METASTASI Database per la revisione del TNM: 5319 pazienti Ca. polmonare istologicamente dimostrato da almeno 5 anni Dati disponibili fino al decesso o sopravvivenza di almeno 5 anni Stima dello stadio : clinica ed istologica Dati dal 1975 al 1988 Sopravvivenza correlata con l estensione anatomica del tumore C.F. Mountain, Chest 1997; 111:

75 Stadio (1986) TNM Sopravvivenza a 5 anni % TNM: Nuova Stadiazione* I II IIIA IIIB IV T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0 T3N0M0 T3N1M0 T1-3N2M0 T4N0-2M0 T1-4N3M0 Ogni T,N, M IA IB IIA IIB IIB IIIA IIIA IIIB IIIB IV *C.F. Mountain, Chest 1997; 111:

76 Stadiazione: fattore T (tumore primitivo) Tx T0 Tis T1 T2 T3 T4 Il tumore può non essere localizzabile; la sua presenza è provata dal riscontro di cellule maligne nello sputo o nel lavaggio bronchiale ma non è visualizzabile né da tecniche radiologiche né endoscopiche Nessuna evidenza del tumore Carcinoma in situ Tumore < 3 cm, circondato da parenchima o dalla pleura viscerale, il cui interessamento bronchiale non si estende prossimalmente oltre un bronco lobare Tumore con una delle seguenti caratteristiche di dimensioni o estensione: > 3cm nel suo diametro massimo coinvolgente il bronco principale ad una distanza > 2 cm dalla carena infiltrante la pleura viscerale associato ad atelettasia o polmonite ostruttiva che non coinvolge l intero polmone Tumore di ogni diametro che invade direttamente una delle seguenti strutture: parete toracica, diaframma, pleura mediastinica, n. frenico, pericardio parietale, o tumore coinvolgente un bronco principale ad una distanza < 2 cm dalla carena ma senza il suo interessamento Tumore di ogni dimensione che invada una delle seguenti strutture: mediastino, n. ricorrente, cuore, grandi vasi, carena e trachea, esofago, corpi vertebrali; o tumore che si associ a versamento pleurico o pericardico maligno; o tumore con nodulo (i) satellite all interno del lobo di origine

77 T1 1 Dimensione massima fino a 3 cm, circondato da polmone o pleura viscerale (1) 2 Tumore endobronchiale senza segni endoscopici di invasione prossimale di un bronco lobare (2)

78 T2 3 1 CARCINOMA DEL POLMONE 2 4 Dimensione massima superiore a 3 cm (1) Estensione prossimale in un bronco lobare o in un bronco principale a più di 2 cm di distanza dalla carena (2) Tumore di ogni dimensione che invade la pleura viscerale (3) Tumore che provoca atelettasia o polmonite ostruttiva, che non interessa tutto il polmone (4)

79 T3 3 Tumore con atelettasia o polmonite ostrutiva dell intero polmone (3) 2 Caratterizza con N 1-2 lo stadio IIIA; con N 0 lo stadio IIB 4 1 Tumore di ogni dimensione che invade direttamente alcune delle strutture adiacenti: - parete toracica (tumore del solco superiore) (1) -pleura mediastinica -diaframma -pericardio laterale, senza coinvolgimento del cuore -rami più distali dei vasi polmonari -nervo frenico (2) Tumore del bronco principale a meno di 2 cm dalla carena, senza interessamento della stessa (4)

80 T4 3 CARCINOMA DEL POLMONE 1 Caratterizza lo stadio IIIB Ostruzione della vena cava superiore con sindrome mediastinica (1) 2 Invasione diretta di: (1) Mediastino Cuore Grossi vasi Trachea Corpi verteb. Esofago Nervo vago Carena N. laringeo ricorrente Tumore con versamento pericardico, con citologia positiva (2) Tumore con versamento pleurico maligno,con citologia positiva (3)

81 T4 1 2 T Caratterizza lo stadio IIIB 3 Localizzazioni tumorali presenti sulla superficie della pleura parietale o viscerale senza una diretta invasione pleurica(1) Tumore primitivo (T) con altro/i nodulo/i nello stesso lobo(2) Interessamento del corpo vertebrale nel tumore di Pancoast Tumore del solco superiore con sindrome di Pancoast o di Horner per interessamento del plesso brachiale e del nervo simpatico (3)

82 Stadiazione: fattore N (linfonodi) NX I linfonodi regionali non possono essere definiti N0 Non presenza di metastasi nei linfonodi regionali

83 N1 T Metastasi ai linfonodi ilari (N) omolaterali al tumore (T) N Caratterizza con T 1-2 lo stadio II Metastasi ai linfonodi peribronchiali omolaterali al tumore polmonare compresa la estensione diretta -Interlobari -Lobari -Segmentali -Subsegmentali

84 N T Metastasi ai linfonodi mediastinici omolaterali al tumore polmonare (T) Mediastinici superiori (1) Paratracheali superiori (2) Pre e retrotracheali (3) Paratracheali inferiori (4), compresi quelli della vena azygos Caratterizza lo stadio IIIA

85 N T Metastasi a: -linfonodi mediastinici (5) controlaterali al tumore polmonare (T) -linfonodi ilari controlaterali (6) -linfonodi scalenici o sovraclaveari omolaterali, e/o controlaterali (7) Caratterizza lo stadio IIIB

86 Stadiazione: fattore N (coinvolgimento linfonodale) Nx N0 N1 N2 N3 Il coinvolgimento dei linfonodi regionali non può essere stabilito Nessuna metastasi nei linfonodi regionali Metastasi nei linfonodi peribronchiali e/o ilari ipsilaterali, e linfonodi intrapolmonari coinvolti direttamente dall estensione del tumore primitivo Metastasi ai linfonodi mediastinici ipsilaterali e/o subcarenali Metastasi ai linfonodi mediastinici e/o ilari controlaterali, ai linfonodi prescalenici ipsi e/o controlaterali, o ai linfonodi sopraclaveari

87 Stadiazione: fattore M (metastasi ) MX Assenza di requisiti per definire la presenza di metastasi a distanza M0 Non evidenziabili metastasi a distanza M1 Presenza di metastasi in organi a distanza inclusi altri lobi o il polmone controlaterale Nodulo in altro lobo dello stesso polmone

88 Metastasi a distanza SNC 20-30% Linfonodi Cervicali 15-60% Coroide 0-5% Cute e tessuti molli 1-3% Pericardio e Cuore 20% Pleura 8-15% Ossa 25% Fegato 1-35% Surrene 2-22% Rene 10-15% Tratto gastrointestinale 12%

89 Metastasi a distanza TC spirale MPR: lesione eteroplastica lobo superiore destro e metastasi surrenalica

90 T1 Stadio IA: T1N0M0 1 2

91 T2 Stadio IB: T2N0M

92 N1 T Stadio IIA: T1N1 N1M0 N Caratterizza con T 1-2 lo stadio II

93 N1 N T CARCINOMA DEL POLMONE Stadio IIB: T2N1 N1M0 - T3N0M0 T

94 N T Stadio IIIA: T1-3N2 N2M0 - T3N1M0 Caratterizza lo stadio IIIA

95 N3 6 7 CARCINOMA DEL POLMONE T Stadio IIIB: T1-4N3 N3M0 - T4N0 N0-3M0 T T

96 Stadiazione Small Cell Lung Cancer: : Malattia Limitata Malattia localizzata ad un solo emitorace compreso il coinvolgimento dei linfonodi ilari, mediastinici e sovraclaveari omolaterali, con o senza la presenza di versamento pleurico omolaterale

97 Stadiazione Small Cell Lung Cancer: : Malattia Estesa Metastasi a distanza La prognosi è correlata con il numero e la sede di metastasi (fegato e midollo osseo) Se l encefalo è l unica sede sopravvivenza simile a ML Linfonodi cervicali Cute Ossa Fegato SNC Linfonodi sopraclaveari controlaterali Surrene Polmone controlaterale

98 1.Epidemiologia 2.Fattori di rischio 3.Morfologia 4.Algoritmo diagnostico: Cl Clinica - Laboratorio Imaging 5.Stadiazione - Prognosi 6.Terapia

99 FATTORI PROGNOSTICI Estensione della malattia Performance status Perdita di peso

100 CORRELAZIONE TRA STADIO E PROGNOSI STADIO TNM Sopravvivenza % a 5 anni IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV T1N0M T2N0M T1N1M T2N1M T3N0M T3N1M T1N2M0 T2N2M T3N2M0 ognitn3m0 5 ognit ogninm1 1 C.F. Mountain, Chest 1997; 111:

101 Small Cell Lung Cancer (S.C.L.C) Incidenza 18.2 % Indicazione chirurgica 5 % 1 (85 % stadio III TNM) 1 Stadiazione Malattia estesa Malattia limitata Chemio + Radio-Terapia 55 % R % 45 % R % S. 3 mediana a 2 a 5 anni 8/9 mesi 14/18 18 mesi 10 % 4 % 1) All atto della diagnosi 2) Responders 85 % 3) Sopravvivenza 4) % di essi non libero da malattia N.C.I. - SEER Simon G.R., Wagner H.; Chest 123:259S 271S 2003

102 1.Epidemiologia 2.Fattori di rischio 3.Morfologia 4.Algoritmo diagnostico: Cl Clinica - Laboratorio Imaging 5.Stadiazione - Prognosi 6.Terapia

103 6. Terapia Chirurgia Chemioterapia Radioterapia Farmaci biologici Best Supportive Care

104 NSCLC - Linee generali di terapia Nello stadio I A e B la chirurgia è il trattamento di elezione Nello stadio II A e B la chirurgia rimane il trattamento di elezione,sebbene possa essere presa in considerazione una terapia adiuvante Nello stadio III A l approccio è fondamentalmente multimodale e prevede una chirurgia con associata eventualmente una terapia neoadiuvante e/o adiuvante ( CT o RT ) Nello stadio III B la terapia consiste in una chemio-radio in sequenza o in combinazione Nel IV stadio la chemioterapia costituisce il trattamento adeguato per pazienti selezionati Linee Guida ASCO 2003 Linee Guida NICE 2005

105 Ruolo della chemioterapia nel NSCLC Neoadiuvante Adiuvante preoperatoria postoperatoria Fase avanzata

106 CHEMIOTERAPIA NEO ADIUVANTE: Razionale Può aumentare la percentuale di resezioni complete ottenendo un down-staging del tumore. Può consentire una chirurgia meno aggressiva Può indurre una diminuzione della diffusione ematogena di cellule tumorali durante la manipolazione chirurgica In definitiva può determinare una riduzione delle recidive locali ed a distanza

107 CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE: Razionale Eradicazione residui locali microscopici Evitare recidive locali post-chirurgia Distruzione delle micrometastasi a distanza Evitare ricadute sistemiche post-chirurgia Aumentare la percentuale di sopravvivenza

108 Schemi di polichemioterapia SCLC cisplatino + etoposide carboplatino + etoposide ciclofosfamide + epirubicina + vincristina cisplatino + inirotecan

109 Schemi di polichemioterapia SCLC cisplatino etoposide 80 mg/mq ev 100 mg/mq ev 1 gg 1-2-3gg ogni 21 gg carboplatino etoposide 300 mg/mq ev 100 mg/mq ev 1 gg 1-2-3gg ogni 21 gg ciclofosfamide epirubicina vincristina 1000 mg/mq ev 70 mg/mq ev 1.2 mg/mq ev 1 gg 1 gg 1 gg ogni 21 gg cisplatino irinotecan 80 mg/mq ev 60 mg/mq ev 1 gg 1,8 e 15gg ogni 28 gg

110 Schemi di polichemioterapia NSCLC: Malattia estesa cisplatino gemcitabina 100 mg/mq ev 1000 mg/mq ev 1 gg 1 e 8gg ogni 21 gg carboplatino gemcitabina AUC 6 ev mg/mq ev 1 gg 1 e8gg ogni 21 gg carboplatino paclitaxel AUC 6 ev 225 mg/mq ev 1 gg 1 gg ogni 21 gg cisplatino paclitaxel 75 mg/mq ev 175 mg/mq ev 1 gg 1 gg ogni 21 gg cisplatino gemcitabina vinorelbina 50 mg/mq ev 1000 mg/mq ev 30 mg/mq ev 1 e 8gg 1 e 8gg 1 e 8 gg ogni 21 gg gemcitabina vinorelbina 1000 mg/mq ev 30 mg/mq ev 1 e 8 gg 1 e 8 gg ogni 21 gg paclitaxel gemocitabina 80 mg/mq ev 1000 mg/mq ev 1 e 8 gg 1 e 8 gg ogni 21 gg

111 Schemi di polichemioterapia NSCLC 2 linea taxotere 30 mg/mq ev 1 gg ogni settimana taxotere 75 mg/mq ev 1 gg ogni 21 gg pemetrexed 500 mg/mq ev 1 gg ogni 21 gg anziano e PS2 gemcitabina 1000 mg/mq ev 1 e 8 gg ogni 21 gg vinorelbina 30 mg /mq ev 1 e 8 gg ogni 21 gg

112 Polichemioterapia: : Studi in corso 1 linea nella malattia avanzata pemetrexed + gemcitabina PS con NSCLC III B e IV erlotinib vs vinorelbina orale

113 Ruolo della radioterapia nel NSCLC Neoadiuvante Adiuvante Radicale Palliativa pre-operatoria post-operatoria operatoria sintomatica

114 Rapporto tra Stadio clinico, Strategia terapeutica e Sopravvivenza nel NSCLC Stadio Strategia Sopravvivenza a cinque anni I A-I A I B CH % II A-II A B CH +/- TA % III A CH +/- TA 20-40% III A N2 III B IV CH +/- TNA CH + TNA % CT-RT 5-15 % CT + BSC < 5 %

115 NSCLC Avanzato: Linee guida ASCO 2003 La CT dovrebbe essere costituita da una combinazione a due farmaci contenente Cisplatino + un farmaco nuovo Queste combinazioni a due farmaci sono risultate superiori alla monochemioterapia ed equivalenti alle combinazioni a tre farmaci,, ma con un più favorevole profilo di tossicità. Una doppietta senza platino o addirittura una monochemioterapia può essere presa in considerazione in pazienti selezionati. La durata ottimale del trattamento è stata definita fra i 4 ed i 6 cicli

116 Microcitoma polmonare Malattia in Stadio Limitato La chemioterapia rappresenta la scelta terapeutica fondamentale, in associazione alla radioterapia toracica. In pazienti in remissione completa dopo la chemioterapia è indicato un trattamento radioterapico encefalico profilattico Malattia in Stadio Esteso La polichemioterapia rappresenta la principale arma disponibile Le combinazioni chemioterapiche più frequentemente utilizzate prevedono l impiego di cisplatino + etoposide (PE), oppure ciclofosfamide+adriamicina+vincristina (CAV) Linee Guida AIOM 2003 Linee Guida NICE 2005

117 Farmaci biologici in sperimentazione Anticorpi monoclonali anti-erb B: anti-egfr/cetuximab e anti-her2/ HER2/trastuzumab Inibitori dell attività tirosino/chinasi: gefitinib, erlotinib Anticorpi anti-angiogenetici angiogenetici: anti-vegf / bevacizumab Inibitori delle metalloproteasi: batimastat,marimastat marimastat Molecole coinvolte nell apoptosi

118 TERAPIE DI SUPPORTO: Best Supportive Care Le terapie di supporto o supportive care o terapie complementari riguardano l insieme dei provvedimenti farmacologici,, dietetici, socio- ambientali, psicologici e riabilitativi. Tali terapie hanno l obiettivo principale di salvaguardare la Qualità di Vita dell ammalato e di proteggerlo nella sua globalità di persona. Il 20-25% 25% dei pazienti affetti da cancro del polmone, in relazione alle e fasi avanzate della neoplasia e soprattutto in rapporto all età, riceve solo terapie di supporto. Spesso le terapie di supporto si integrano con le terapie tradizionali: ionali: chemio o/e radio o/e chirurgia. In definitiva le terapie di supporto trattano le emergenze e le complicanze del cancro polmonare, sintomi e sindromi correlate alle terapie tradizionali e specificamente al tumore.

119 TERAPIE DI SUPPORTO: caratteristiche Globalità dell intervento terapeutico che, avendo per obiettivo la qualità di vita dell ammalato, non deve limitarsi al solo controllo dei sintomi fisici, ma deve estendersi al sostegno psicologico, relazionale e sociale Valorizzazione delle risorse del malato e della sua famiglia, in rapporto al tessuto sociale di appartenenza Molteplicità delle figure professionali coinvolte nel piano di cura: requisito fondamentale per una migliore terapia di supporto è un ottima collaborazione multidisciplinare che assicuri la migliore umanizzazione, accoglienza, tutela e assistenza Integrazione con le varie espressioni e associazioni del mondo del volontariato Continuità di cure anche a domicilio: Assistenza Domiciliare Integrata Qualità delle prestazioni erogate

120 TERAPIE DI SUPPORTO: Trattamento dei sintomi specifici DISPNEA: trattamento causale, riabilitativo, supporto psicologico TOSSE: Paracodeina gocce 3-4 volte al dì, in presenza di secrezioni bronchiali eventuale drenaggio posturale. DISFONIA: Cortisonici, chemio e radioterapia palliativa DISFAGIA: Chemio, radioterapia palliativa TIRAGE (stridore tracheale): Chemio, radio, brachiterapia, endoprotesi. FATIGUE:trattamento farmacologico causale con trasfusioni o eritropoietina, asiolitici e/o antidepressivi, farmaci stimolanti l appetito, integrazioni nutrizionali(vit. e sali minerali); trattamento non farmacologico attività fisica, psicoterapia, assistenza psicologica con supporto delle associazioni di volontariato. CACHESSIA-ANORESSIA NEOPLASTICA: Metoclopramide, corticosteroidi a basso dosaggio; farmaci progestinici: megestrolo acetato; farmaci emergenti: talidomide, melatonina; terapie additive nutrizionali: orali, enterali, parenterali DOLORE: FANS, oppiodi minori e oppioidi maggiori; riabilitazione e psicoterapia.

121 TERAPIE DI SUPPORTO: Trattamento delle complicanze EMOTTISI: coagulanti e.v; borsa di ghiaccio; emotrasfusioni DISPNEA CON INSUFFICIENZA CARDIO-RESPIRATORIA: monitoraggio clinico-strumentale; ossigeno-terapia; ventilazione meccanica non invasiva; terapia medica intensiva; laser terapia e posizionamento di endoprotesi TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP) e EMBOLIA POLMONARE (EP): - trattamento con eparine a basso peso molecolare, es enoxaparina sodica 100 U.I./Kg ogni 12 ore -profilassi con eparine a basso peso molecolare, es enoxaparina sodica 4000 unità ogni 24 ore INFEZIONI: Solo nel 40% dei casi viene riconosciuto l agente eziologico specifico, prevalentemente batterico, talora virale o fungino; spesso la febbre e la neutropenia sono gli unici segni DELIRIO: trattamento sintomatico

122 TERAPIA DI SUPPORTO:TRATTAMENTO TOSSICITA DA CHEMIO E/O RADIOTERAPIA TOSSICITA POLMONARE: Terapia cortisonica e/o terapia antibiotica per prevenire sovrapposizioni infettive TOSSICITA NEUROLOGICA: Non esiste un trattamento specifico, ma solo la riduzione o la sospensione della chemioterapia. Sono in corso terapie sperimentali con carnetina e gabapentin nella neurotossicità da taxani TOSSICITA RENALE e VESCICALE: prevenzione con corretta idratazione ev, mannitolo 250cc al 18% ev, diuretici (furosemide ev), amifostine (Ethyol) ev, mesna; trattamento mediante riduzione o sospensione del chemioterapico TOSSICITA CARDIACA: prevenzione cardioxane ev; trattamento causale NEUTROPENIA: appropriatezza nell uso dei fattori di crescita GCSF -GMCSF (s.c o e.v) PIASTRINOPENIA: somministrazione di pappe piastriniche ANEMIA: epoetina alfa e epoetina beta

123 TERAPIA DI SUPPORTO:TRATTAMENTO TOSSICITA DA CHEMIO E/O RADIOTERAPIA TOSSICITA DELL APPARATO GASTROENTERICO: NAUSEA VOMITO: metoclopramide, antagonisti 5HT3 (Ondansetron, Granisetron o Tropisetron) TOSSICITA DELLA CUTE E DELLE MUCOSE MUCOSITI DEL CAVO ORALE E DELL ESOFAGO: accurata igiene orale,evitare cibi piccanti, bere almeno 2 l di liquidi nelle 24 ore, antimicotici (fluconazolo, nistatina, voriconazolo) ALOPECIA: trattamento estetico NECROSI E ULCERE CUTANEE DA STRAVASO: trattamento con antibiotici e fattori di crescita per uso topico FLEBITE, ORTICARIA: trattamento sintomatico

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