Carcinoma polmonare. Dott. Mario Bavieri

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1 Carcinoma polmonare Dott. Mario Bavieri

2 Carcinoma del polmone : Definizione Categoria diagnostica che comprende l insieme delle neoplasie maligne che originano dai tessuti epiteliali ( carcinomi) che compongono i bronchi ed il parenchima polmonare Rappresenta >95% delle neoplasie polmonari maligne Linfomi e tumori connettivali : <0,5% Tumori benigni : < 5%

3 Carcinoma del polmone Epidemiologia Aspetti Eziopatogenetici Classificazione istopatologica Aspetti Clinici Diagnosi e Stadiazione Cenni di terapia

5 Carcinoma del polmone : Epidemiologia (nel mondo) - Neoplasia più diagnosticata : nuovi casi / anno - Principale causa di morte per neoplasia in entrambi i sessi: morti / anno - Maggiore incidenza nei paesi sviluppati (Nord America, Europa),con diversa distribuzione nelle diverse zone continentali A.J. Alberg et al, Chest 2007; 123:21S-49S

6 Carcinoma del polmone : Epidemiologia (nel mondo) - Il tasso di incidenza segue quello di mortalita, - Aumento di incidenza nelle donne ( negli ultimi 20 anni M/F da 5:1 -> 2:1 ), ma nelle femmine la mortalita cresce meno rispetto all incidenza - Aumento di incidenza negli anziani ( età media 70 anni ) - Sopravvivenza globale a 5 anni del 10-15% circa A.J. Alberg et al, Chest 2007; 123:21S-49S

7 Estimates of the male incidence rates of lung cancer in different world regions, adjusted to the world standard age distribution. Globocan Tumours of the lung WHO Classification 2004

8 Annual Age-Adjusted Cancer Incidence Rates for Selected Cancers by sex, USA 1975 to 2006 Jemal et al. Cancer Statistics 2010; American Cancer Society

9 Age-adjusted, gender-specific incidence rates of lung cancer, from 1975 to 1999 Fu, J. B. et al. Chest 2005;127:

10 Annual Age-Adjusted Cancer Death Rates for Selected Cancers USA, 1930 to Among Males Among Females Jemal et al. Cancer Statistics 2010; American Cancer Society

11 Ten Leading Cancer Types for the Estimated New Cancer Cases and Deaths by Sex, ( USA ) 2nd 1st Jemal et al. Cancer Statistics 2010; American Cancer Society

12 Europa Incidenza di carcinoma del polmone Femmine : 4 posto per neoplasia nuovi casi / abitanti Maschi: 2 posto per neoplasia nuovi casi / European Cancer Observatory ( ECO) 2006

13 Europa 2006 Mortalità per carcinoma del polmone Femmine : 3 causa di morte per neoplasia Maschi: 1 causa di morte per neoplasia European Cancer Observatory ( ECO) 2006

14 Carcinoma del polmone Epidemiologia : incidenza e mortalita in Italia MASCHI FEMMINE INCIDENZA 2 (15,4%)* 3 (5,6%)** MORTALITA * 1 ( 28,1%) 3 (10,4%)** - > al Nord rispetto al Centro/Sud - Riduzione di incidenza (- 3% ) - Incremento età media alla diagnosi ( > 70 anni ) - Incremento incidenza nelle femmine ( +1,3), soprattutto per ADK ( M/F 4:1) - nel 2010 stimabili nuovi casi tra i M. e 7000 tra le F. * * Dopo ca. prostata ** Dopo mammella e colon e & p I Tumori in Italia / Lung cancer data sheets : rapporto 2009

15 Incidenza e mortalità tumore del polmone in Italia Mortalità: 1 (maschi) 2 (femm.)

17 Carcinoma del polmone : Aspetti eziopatogenetici Fattori di rischio Esogeni esposizione ambientale & occupazionale Endogeni Suscettibilita individuale, pneumopatie associate

18 Fattori di rischio nel carcinoma polmonare Fattori esogeni : ambientali ed occupazionali - Fumo di sigaretta - Fumo passivo (1,5% dei casi, 20% nei NS) - Dieta e attivita fisica - Esposizioni occupazionali (Asbesto,Silicati,Arsenico,Cromo,Nickel) - Radiazioni (Radon) - Inquinamento atmosferico ( 10%) Fattori endogeni: a) Suscettibilita individuale - Etnia/storia famigliare - Sesso ( > sucettibilità ai carcinogeni nelle femmine) - Metabolismo ed attivazione dei carcinogeni(cyp1a1,gstm1) - Meccanismi di riparazione del DNA (XPA,XPD,XRCC1,XRCC3,ERCC1,RMM1) b) Pneumopatie acquisite - BPCO/ Asma bronchiale - Fibrosi polmonari ( IPF / Systemic Sclerosis ) - Infezioni Alberg AJ et al. CHEST 2007 : 132; 29S-55-S

19 Carcinoma del polmone : Aspetti eziopatogenetici : fumo di sigaretta - Maggiore responsabile : (80-90% nei Maschi, nelle Femmine) - Aumenta di circa 20 volte il rischio di cancro del polmone - Il rischio è correlato al n di sigarette fumate (packs/year), al n di anni di fumo (età d inizio), dalla presenza di filtro ( riduce di 40 % nei M e 28% nelle F ) - Il rischio di tumore diminuisce del 50% dopo 10 anni di sospensione del fumo The effects of stopping smoking at different ages on the cumulative risk (%) of death from lung cancer up to age 75

20 Carcinoma polmonare nel non fumatore (NS) Common Causes of cancer death in USA % di tutti carcinomi insorgono nei non fumatori (NS), facendo del KP nei NS una delle principali cause di mortalità per neoplasia Età di insorgenza più giovane > n di pazienti femmine > % di Adenocarcinomi e < di SQ. > Sopravvivenza postoperatoria Diverso profilo mutazionale di protooncogeni e oncogeni soppressori chiave ( TP53, Kras, EGFR, EML4- ALK ) > risposta al trattamento con inibitori dell EGFR TK Rudin C M et al Clinical Cancer Research 2009; 15( 18)

22 World Health Organization Classification of Tumours WHO OMS International Agency for Research on Cancer (IARC) Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart Edited by William D. Travis Elisabeth Brambilla H. Konrad Müller-Hermelink Curtis C. Harris IARCPress Lyon, 2004

23 WHO Classification of Lung Tumours 2004 Malignant epithelial tumors Squamous cell carcinoma Small cell carcinoma Adenocarcinoma Mixed subtype Acinar adenocarcinoma Papillary adenocarcinoma Bronchioloalveolar adenocarcinoma Solid adenocarcinoma Fetal adenocarcinoma Mucinous (colloid) adk Mucinous cystadenocarcinoma Signet ring adenocarcinoma Clear cell adenocarcinoma Large cell carcinoma Large cell neuroendocrine carcinoma Basaloid carcinoma Lymphoepithelioma-like carcin Clear cell carcinoma Rhabdoyd phenotype Adenosquamous carcinoma Carcinoid tumor Typical carcinoid Atypical carcinoid Sarcomatoid Carcinoma Pleomorphic carcinoma Spindle cell carcinoma Giant cell carcinoma Carcinosarcoma Pulmonary blastoma Salivary gland tumors Mucoepidermoid carcinoma Adenoid cystic carcinoma Ephitelial-myoephitelial carcinoma Benign epithelial lesions Papilloma Squamous cell papilloma Glandular papilloma Mixed papilloma Alveolar adenoma Papillary adenoma Adenomas of salivary and gland type Mucous gland adenoma Pleomorphic adenoma Mucinous cystoadenoma Lymphoid/histiocitic tumors MALT lymphoma Diffuse large B-cell lymphoma Lymphomatoid granulomatosis Pulmon Langherhans cell hystiocytosis Mesenchymal tumors Epitheloid Haemangioendothelioma Pleuropulmonary blastoma Chondroma Cong.peribronchial myofibroblastic tumor Diffuse pulmonary lymphangiomatosis Inflammatory myofibroblastic Lymphangioleiomyomatosis Pulmonary vein sarcoma Pulmonary artery sarcoma Synovial sarcoma Miscellaneous tumors Hamartoma Sclerosing haemangioma Clear cell tumor Teratoma Intrapulmonary thymoma Melanoma

24 WHO Hystopathologic Classification of Lung Tumours 2004 Small cell carcinoma (SCLC) Squamous cell carcinoma Non Small cell carcinoma (NSCLC) Adeno- carcinoma Non Squamous cell Carcinoma Large cell carcinoma Travis WD et al 2004 Tumors of the lung WHO Classification

25 Epidemiology of Lung cancer : Adenocarcinoma is the most frequent histology in both genders Alberg AJ Chest 2003 ; 123 : 21s 49s

26 Carcinoma del polmone: Classificazione istopatologica NSCLC : Carcinoma Squamocellulare Prevalente sviluppo centrale Sviluppo endoluminale con stenosi bronchiale: atelettasia Possibile necrosi centrale con formazione di cancro ascesso

27 Carcinoma del polmone: Classificazione istopatologica NSCLC : Adenocarcinoma Istotipo + fq in entrambi i sessi Piu frequentemente periferico Precoce interessamento dei linfonodi regionali ( >50%) Tendenza alla diffusione metastatica a distanza Maggiore responsabile di versamento pleurico metastatico

28 Carcinoma del polmone: Classificazione istopatologica NSCLC (Adenocarcinoma): Carcinoma bronchioloalveolare (BAC) 1) BAC puro = Carcinoma in situ ( lesione preinvasiva ) <5% - Variante dell ADK costituito da cellule maligne ben differenziate con crescita cosidddetta lepidica senza evidenza di invasione parenchimale, vascolare, stromale o pleurica - mucinoso e non mucinoso - Aspetto radiologico prevalente : nodulo vetro smerigliato (Ground glass) - Buona prognosi 2) BAC come componente di ADK invasivo = ADK a predominanza lepidica >20%

29 Diagnosis of BAC : Radiologic Patterns Solitary small peripheral lung nodule or mass (40%) Multiple / multicentric nodules ( 30% ) Kim AY et al Radiology 2007 Gandara DG et al JTO 2006 Air Space / Lobar & Multilobar Consolidation ( 30% )

30 Carcinoma del polmone: Classificazione istopatologica NSCLC : Carcinoma a grandi cellule Spesso diagnosi di esclusione Generalmente di grosse dimensioni e periferico Comportamento biologico simile all ADK ( mts encefaliche nel 50% dei casi) Variante (a cellule neuroendocrine ), simile al SCLC.

31 Carcinoma del polmone: Classificazione istopatologica SCLC : Carcinoma a piccole cellule - Componente neuroendocrina - Sviluppo centrale in sede ilare - Precoce interessamento mediastinico (masse linfonodali) - Precoce diffusione metastatica e decorso clinico aggressivo - Sensibilità (temporanea) a trattamento chemio e radioterapico

32 Carcinoma del polmone Epidemiologia Fattori di rischio Patogenesi Classificazione istopatologica Aspetti Clinici Diagnosi e Stadiazione Cenni di terapia

33 Rx standard e istotipo Centrale Carcinoma a piccole cellule Carcinoma Squamocellulare Periferico Adenocarcinoma Carcinoma grandi cellule

34 Sintomi e segni iniziali e relativa frequenza del carcinoma polmonare Sintomi Frequenza (%) Sintomi Frequenza (%) Tosse 75 Clubbing 20 Calo ponderale 68 Febbre Dispnea Astenia 10 Dolore toracico S. della VCS 4 Emottisi Disfagia 2 Dolore osseo 25 Sibili e stridore 2

35 Aspetti Clinici del Carcinoma Polmonare Il 90% dei pazienti è sintomatico alla diagnosi Spiro SG et al. Chest 2007; 132 : 149S-160S160S

36 Segni e Sintomi del Tumore polmonare Da crescita (centrale o periferica) del tumore Da diffusione intratoracica Da diffusione extratoracica Sindromi paraneoplastiche

37 Segni e Sintomi da crescita del Tumore polmonare : Tosse Sintomo + comune, ma aspecifico Sintomo nuovo o con diverse caratteristiche Espettorazione con diversa qualita e quantita Piu accentuata nei tumori centrali e piu grandi Piccoli tumori nei bronchi centrali (ulcerazione della mucosa)

38 Segni e Sintomi da crescita del Tumore polmonare : Emottisi Presente in > 30% dei casi. In assenza di evidenza radiologica può essere l unico indizio (5%) Il 20% dei casi di Emottisi e dovuto a neoplasia polmonare Emottisi massiva letale nel 3% dei casi Meccanismi possibili Neovascolarizzazione Ulcerazione della mucosa Necrosi tumorale Trauma da tosse

39 Segni e Sintomi da crescita del Tumore polmonare : Dispnea Cause principali: Ostruzione di bronco principale o trachea Tumore periferico di grosse dimensioni Versamento pleurico massivo Linfangite carcinomatosa Embolia neoplastica

40 Segni e Sintomi da crescita del Tumore polmonare : Wheezing / Stridore Ostruzione di un bronco principale Ostruzione della parte inferiore della trachea

41 Segni e Sintomi da crescita del Tumore polmonare : Febbre Polmonite Ostruttiva Ascessualizzazione ( + espettorato mucopurulento e maleodorante + emottisi )

43 Segni e Sintomi da Diffusione intratoracica Sindrome di Pancoast S. Di Claude Bernard Horner Infiltrazione della parete toracica Interessamento pleurico S. Della vena Cava Sup. Paralisi del nervo ricorrente Paralisi/interessamento nervo frenico Infiltrazione cuore/pericardio Infiltrazione dell esofago

44 Sindrome di Pancoast Circa 4% come sintomo iniziale Spesso la diagnosi e ritardata Istotipo prevalente : Squamocellulare Tumore che interessa le strutture anatomiche dell apice polmonare : - 1 a 2 a costa - plesso brachiale - n. simpatico cervico toracico - vasi succlavi

45 Sindrome di Pancoast Sintomi da interessamento del plesso brachiale (C8-T1 T1) Dolore spalla e braccio omolaterale (abduzione) Atrofia muscolare Modificazione temperatura cute

46 Sindrome di Claude Bernard Horner Sintomi da infiltrazione del ganglio stellato e della catena simpatica Enoftalmo Miosi Anidrosi del viso Ptosi palpebrale

48 Infiltrazione della parete toracica Dolore toracico Dispnea >50% dei casi durante la malattia Solitamente gravativo, intermittente non in rapporto con la tosse o il respiro Quando e localizzato, persistente e severo : interessamento pleura parietale / parete toracica / coste.

50 Segni e sintomi da diffusione intratoracica Interessamento pleurico 8-15% dei casi all esordio Dispnea ( >50% ) Dolore toracico Tosse Asintomatico nel 25% dei casi

51 Segni e Sintomi da Diffusione intratoracica Sindrome di Pancoast S. Di Claude Bernard Horner Infiltrazione della parete toracica Interessamento pleurico S. Della vena Cava Sup Paralisi del nervo ricorrente Paralisi/interessamento nervo frenico Infiltrazione cuore/pericardio Infiltrazione dell esofago

52 Segni e sintomi da diffusione intratoracica Sindrome da compressione della Vena Cava Superiore 1) Compressione della vena cava superiore da parte di: - Tumore primitivo dx. - Linfonodi mediastinici 2) Trombo endoluminale secondario alla stasi venosa Carcinoma piccole cellule istotipo più frequente (10%). Piu Frequenti metastasi cerebrali A. Michael et al, Chest 2003; 123:97S-104S104S

53 Segni e sintomi da diffusione intratoracica Sindrome da compressione della Vena Cava Superiore Edema di volto, collo e palpebre Circoli venosi collaterali al dorso, alle spalle e agli arti superiori Cefalea ( ipertensione venosa cerebrale ), vertigini, sonnolenza, calo del visus, tosse, disfagia,disfonia, cianosi A. Michael et al, Chest 2003; 123:97S-104S104S

55 Segni e sintomi da diffusione intratoracica Paralisi del nervo ricorrente Disfonia / Stridore Disfagia Tumore lobo superiore sinistro. Linfonodi finestra aortopolmonare

57 Segni e sintomi da diffusione intratoracica Paralisi / irritazione del nervo frenico Dispnea Singhiozzo Nevralgia della spalla e del collo Innalzamento di un emidaframma

59 Segni e sintomi da diffusione intratoracica Infiltrazione diretta cuore / pericardio Aritmie Cardiomegalia +/- scompenso cardiaco Metastasi a cuore e pericardio : 15% ( dati autoptici ) : - Da migrazione linfatica retrograda - Da disseminazione ematogena - Da penetrazione nella pleura mediastinica e nel pericardio Tamponamento cardiaco : raro sintomo d esordio ( pericardite carcinomatosa )

61 Segni e sintomi da diffusione intratoracica Infiltrazione dell esofago Disfagia

62 Segni e sintomi da diffusione intratoracica Infiltrazione dell esofago Circa 2% all esordio Neoplasia bronco principale/lobo inf. sx.: Compressione linfonodale mediastinica ( subcarenali / paraesofagei ) Invasione diretta - Possibile Fistola bronco esofagea Polmonite da aspirazione

64 Sintomi da diffusione metastatica Tipo istologico Grading SCLC > ADK > GC > SQ

65 Segni e Sintomi riferibili alla presenza di metastasi Sintomi riferiti all anamnesi Silvestri et al. AJRCCM Segni all esame fisico Esami di laboratorio Generali : perdita di peso > 5 kg Muscoloscheletrici : dolore scheletrico focale Neurologici: cefalea, sincope, convulsioni, debolezza Linfoadenopatia (>1 cm) Raucedine, sindrome della VCS Dolore osseo alla pressione Epatomegalia (>13 cm) Masse palpabili Ematocrito < 40%(uomo) o < 35% (donne) Fosfatasi alcalina, SGOT e SGPT aumentate

66 Metastasi Ossee 30-40% Soprattutto nelle sedi ricche di midollo rosso > 80% nello scheletro assiale ( rachide, bacino,coste,femori ) Prevalentemente litiche ( occasionalmente osteoblastiche nel SCLC e ADK ) Possono essere il sintomo d esordio (2%) Asintomatiche nel 20-25% dei casi Sintomi Dolore localizzato Fratture patologiche (10% dei casi) Ipercalcemia Metastasi al midollo osseo : 4-6%

67 Metastasi linfonodali periferiche Sede laterocervicale : M1b ( Stadio IV ) Sede sovraclaveare / scalenica (15-20%) : N3 ( Stadio IIIB ) indicatori di inoperabilita

68 Metastasi Epatiche >Tipiche delle fasi avanzate delle malattia (1-35%) Anoressia, dolore epigastrico, epatomegalia dura con superficie irregolare Elevazione di LDH, GOT,GPT, Fosfatasi Alcalina,GGT

69 Metastasi Sistema Nervoso Centrale 10% all esordio ( il % si presenta durante la malattia ) > 50% all autopsia 80-85% 85% sopratentoriali ( lobi frontali ) 10-20% cerebellari SCLC ( >50% entro 2 anni) > GC > ADK > SQ ( Soprattutto tumori apicali )

70 Metastasi SNC ( intracraniche ) Il polmone e nel 70% dei casi la sede primaria delle metastasi encefaliche sintomatiche Sono considerate indicative di stadio avanzato di malattia Cefalea (>50%) remittente, soprattutto al mattino, ingravescente e gradualmente associata a sintomi di ipertensione endocranica ( letargia, confusione, vomito) Segni focali ( emiparesi, epilessia ) Atassia ( cerebellari ) Turbe del contegno e della memoria ( >30%)

71 Metastasi SNC ( compressione midollare ) 3-5% all esordio ( > SCLC ) L espansione tumorale causa progressiva sintomatologia neurologica (turbe della sensibilita, ipostenia, disturbi sfinteriali, paraplegia) Il dolore puo essere l unico sintomo per molto tempo

72 Metastasi Surrenaliche 9-21 % da studi retrospettivi Clinicamente silenti Il riscontro strumentale (TAC/RMN/PET ) e solitamente associato a segni clinico laboratoristici di malattia diffusa

73 Sedi Metastatiche meno comuni LN. INTERAORTOCAVALI Linfonodi Addominali (SCLC)

74 Sedi Metastatiche meno comuni Metastasi Pancreatiche (SCLC)

75 Sedi Metastatiche meno comuni Metastasi al rene ( ADK )

76 Rapporti tra Sintomi di presentazione clinica, presenza di metastasi e la Prognosi Prognosi migliore : pazienti asintomatici o con sintomi correlati al tumore primitivo Prognosi peggiore : pazienti con sintomi sistemici quali anoressia, perdita di peso, astenia o con sintomi correlabili a metastasi. I pazienti privi di alterazioni cliniche hanno scarse possibilita di presentare metastasi cerebrali, ossee e addominali La storia clinica, l esame obbiettivo e tests di laboratorio standard sono validi strumenti per identificare i pazienti con elevata probabilita di avere metastasi

77 Fattori prognostici e predittivi Prognostico : La sua presenza influenza l evoluzione della malattia indipendentemente dalla terapia che riceve Predittivo : La sua presenza influenza l evoluzione della malattia in relazione ad uno specifico trattamento

78 Sindromi paraneoplastiche Alterazioni cliniche associate al tumore, ma non direttamente causate dalla massa tumorale o dalle metastasi Dovute alla presenza di fattori sistemici (ormoni, anticorpi, ) prodotti dalle cellule tumorali o in risposta ad esse Più frequenti nel microcitoma A. Michael et al, Chest 2003; 123:97S-104S 104S

79 Sindromi paraneoplastiche Endocrine Sindrome di Cushing Ipercalcemia Inappropriata secrezione di ADH Ginecomastia Ipoglicemia Sindrome da carcinoide Neurologiche Neuropatia sensoriale Mononeurite Sindrome di Lambert-Eaton Encefalomielite Metaboliche Acidosi lattica Ipouricemia Scheletriche Ippocratismo digitale Osteoartropatia ipertrofica Renali Sindrome nefrosica Glomerulonefrite Cutanee Ipertricosi lanuginosa Eritema girato Acrocheratosi Eritrodermia Acantosi nigricans Prurito, orticaria Ematologiche Anemia Leucocitosi Trombocitosi Porpora trombocitopenica Coagulopatie Tromboflebite CID Sistemiche Febbre Anoressia, cachessia Ipotensione ortostatica Collageno-vascolari Polimiosite Vasculite

80 Paraneoplastic Syndromes associated with Lung Cancer P. Syndrome Istotype % SIADH SCLC 1-5 (30-70) S.Cushing SCLC 1-5 Hypercalcemia Squamous 2-6 Clubbing/HOA SQ>ADK>SCLC 35 (NSCLC) > women 4 (SCLC) Neurologic SCLC 4-5 Syndromes